桂枝茯苓丸加味聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥臨床研究

朱麗萍，金方，張琳，陳盼，鄭順杰

1. 金華市婦幼保健院，浙江 金華 321000；2. 金華市中心醫(yī)院，浙江 金華 321000

多囊卵巢綜合征是一種發(fā)病率較高的內(nèi)分泌代謝性疾病，其病因復(fù)雜，可能與遺傳、環(huán)境、凝血、脂代謝等因素有關(guān)[1-2]。多囊卵巢綜合征以卵巢多囊樣改變、性激素紊亂、持續(xù)無排卵為主要特征，可引起月經(jīng)異常、不孕等，對(duì)患者的身心健康與正常生活均有較大影響[3]。來曲唑?yàn)樾乱淮枷慊敢种苿哂薪档痛萍に厮?、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、促進(jìn)排卵等作用，可治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥，且不良反應(yīng)較小[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，多囊卵巢綜合征所致不孕癥的發(fā)生多與腎虛血瘀相關(guān)，稟賦不足、房勞多產(chǎn)、情志不遂、飲食失節(jié)等致腎陽虧虛、瘀血阻滯，累及胞宮、沖任而發(fā)病，治以補(bǔ)腎活血之法[5]。本研究根據(jù)多囊卵巢綜合征腎虛血瘀之證候特點(diǎn)，在桂枝茯苓丸原方基礎(chǔ)上加肉蓯蓉等補(bǔ)腎壯陽類藥物，將其與來曲唑合用，形成治療腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征所致不孕癥的中西醫(yī)聯(lián)合用藥方案，觀察臨床療效，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)①參照《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[6]制定。不規(guī)則子宮出血或月經(jīng)異常（包括閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)）。滿足下列至少1 項(xiàng)：超聲檢查顯示多囊卵巢；高雄激素血癥或高雄激素表現(xiàn)（如多毛、痤瘡）；排除其他造成排卵異常、高雄激素的疾病。②不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《不孕癥診斷指南》[7]制定。夫妻同居至少1 年，正常性生活，男方無任何生殖系統(tǒng)疾病，在未采取避孕措施情況下未受孕。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]中不孕癥的辨證標(biāo)準(zhǔn)辨為腎虛血瘀證。癥見婚久不孕，月經(jīng)后期或月經(jīng)稀發(fā)，經(jīng)色暗淡且有血塊，少腹疼痛、拒按，頭暈耳鳴，腰酸腿軟，肢冷畏寒，性欲減退，舌紫暗或有瘀點(diǎn)、苔薄，脈弦澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡21～35 歲，已婚，有生育需求；可接受隨訪；參與研究前3 個(gè)月內(nèi)無激素類藥物及調(diào)脂藥物治療史；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本研究所用藥物過敏；伴有惡性腫瘤；伴有傳染性疾??；合并生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變；合并精神、免疫、血液系統(tǒng)疾??；其他原因所致不孕；合并其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；嚴(yán)重肝、腎、心功能不全；參與研究同期接受其他治療。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)依從性較差；中途要求退出研究；臨床資料不全。

1.6 一般資料選取2020 年3 月—2021 年5 月在金華市婦幼保健院治療的96 例腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征所致不孕癥患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各48 例。對(duì)照組年齡23～35 歲，平均（27.81±3.44）歲；多囊卵巢綜合征病程12～59 個(gè)月，平均（36.53±6.42）個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)22.5～30，平均25.83±2.14；不孕癥病程15～54 個(gè)月，平均（38.97±6.34）個(gè)月。觀察組年齡21～36 歲，平均（28.05±3.37）歲；多囊卵巢綜合征病程14～62 個(gè)月，平均（37.28±6.54）個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)21～29，平均25.46±2.17；不孕癥病程17～52 個(gè)月，平均（39.51±6.29）個(gè)月。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲金華市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：2019 年倫審QT 第022 號(hào)）。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組從月經(jīng)第3 天開始給予來曲唑片（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133109，規(guī)格：2.5 mg/片）口服治療。每次2.5 mg，每天1 次，連續(xù)治療5 d。1 個(gè)月經(jīng)周期為1 個(gè)療程，治療3 個(gè)療程。

2.2 觀察組從月經(jīng)第3 天開始在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予桂枝茯苓丸加味治療。處方：桂枝、肉蓯蓉各20 g，桃仁、牡丹皮、茯苓、白芍各15 g，菟絲子、淫羊藿各12 g。上述藥物打成細(xì)粉，過100 目篩，加白蜜制成藥丸，每丸6 g。每次1 丸，飯后30 min 溫水沖服，每天3 次，治療20 d。1 個(gè)月經(jīng)周期為1 個(gè)療程，月經(jīng)期間停止治療，治療3 個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②性激素指標(biāo)。治療前后1 個(gè)月經(jīng)期第3 天采集患者空腹肘靜脈血3 mL，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、睪酮（T）水平，計(jì)算LH/FSH 值。③凝血指標(biāo)。治療前后1 個(gè)月經(jīng)期第3 天采用ACL-TOP型全自動(dòng)凝血分析儀（美國IL 公司）檢測(cè)血清凝血酶時(shí)間（PT）、凝血酶原時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）水平。④脂代謝指標(biāo)。治療前后1 個(gè)月經(jīng)期第3 天采用TBA-120FR 型全自動(dòng)生化分析儀（日本TOSHIBA公司）檢測(cè)血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。記錄治療后惡心嘔吐、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療后隨訪1 年，參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]制定。痊愈：月經(jīng)、性激素水平恢復(fù)正常，隨訪1 年內(nèi)排卵正常或成功受孕；好轉(zhuǎn)：隨訪1 年內(nèi)雖未排卵或受孕，但本病相關(guān)癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有所改善；無效：本病相關(guān)癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無改善?？傆行?（痊愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后隨訪1 年，觀察組總有效率95.83%，高于對(duì)照組81.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例

4.3 2 組治療前后性激素指標(biāo)比較見表2。治療前，2 組LH/FSH 值及血清LH、T 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組LH/FSH 值及血清LH、T 水平均較治療前降低，觀察組LH/FSH值及血清LH、T 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后性激素指標(biāo)比較（）

表2 2 組治療前后性激素指標(biāo)比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

?

4.4 2 組治療前后凝血指標(biāo)比較見表3。治療前，2 組血清PT、TT 及FIB 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清PT、TT 均較治療前增加，血清FIB 水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組血清PT、TT 均長(zhǎng)于對(duì)照組，血清FIB 水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后凝血指標(biāo)比較（）

表3 2 組治療前后凝血指標(biāo)比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后脂代謝指標(biāo)比較見表4。治療前，2 組血清TC、LDL-C、TG、HDL-C 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清TC、LDL-C、TG 水平均較治療前降低，血清HDL-C水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組血清TC、LDL-C、TG 水平均低于對(duì)照組，血清HDL-C 水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后脂代謝指標(biāo)比較（）mmol/L

表4 2 組治療前后脂代謝指標(biāo)比較（）mmol/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表5。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率8.33%，與對(duì)照組12.50%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例

5 討論

多囊卵巢綜合征可導(dǎo)致性激素表達(dá)紊亂，引起月經(jīng)異?；虿辉衃10]。目前臨床治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥以藥物為主，來曲唑是由人工合成的芐三唑類衍生物，可通過與雄激素競(jìng)爭(zhēng)芳香化酶的活性位點(diǎn)，選擇性抑制芳香化酶，阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化路徑，降低雌激素水平，解除雌激素高表達(dá)引起的下丘腦-垂體負(fù)反饋抑制，有效調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)，達(dá)到促排卵目的[11]。但該藥具有半衰期短、代謝快等特點(diǎn)，且藥理作用機(jī)制相對(duì)單一。研究表明，采用中西醫(yī)結(jié)合療法治療多囊卵巢綜合征導(dǎo)致排卵障礙性不孕癥可起到增效作用[12]。

多囊卵巢綜合征所致不孕癥歸屬于中醫(yī)學(xué)不孕癥、月經(jīng)病、癥瘕等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，稟賦不足、房勞多產(chǎn)，致腎陽虧虛，腎為先天之本，腎虛則精虧血少，胞脈失于濡養(yǎng)，腎陽不足則溫煦失司，無以推動(dòng)血行，瘀血內(nèi)停，不通則痛，瘀久成癥，阻滯胞宮，損傷沖任，兩精不能相合，發(fā)為不孕。腎虛血瘀是本病的常見證型，治療當(dāng)以補(bǔ)腎壯陽、活血化瘀為主。桂枝茯苓丸出自《金匱要略》，方中桂枝辛甘而溫，有溫經(jīng)通脈、行血散瘀之功，白芍滋陰養(yǎng)血和營；牡丹皮、桃仁活血化瘀消癥；茯苓益脾氣、安心神，與牡丹皮共用，可增強(qiáng)調(diào)和氣血之功效；丸以白蜜，可緩和藥力。諸藥合用，共奏化瘀結(jié)、通血脈之效，以緩消癥積。因本研究納入多囊卵巢綜合征所致不孕癥患者存在腎陽虛表現(xiàn)，故筆者在原方基礎(chǔ)上加肉蓯蓉、菟絲子、淫羊藿以溫補(bǔ)腎陽。其中肉蓯蓉甘溫補(bǔ)陽，能補(bǔ)腎陽、益精血，助桂枝溫補(bǔ)腎陽、活血化瘀。藥理學(xué)研究表明：桂枝中所含桂皮酸鈉、桂皮醛、桂皮醇等成分具有擴(kuò)張血管、抗凝血作用[13]；肉蓯蓉中所含的多糖成分可促進(jìn)雌二醇、FSH 等性激素分泌，對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸功能予以調(diào)節(jié)，具有促排卵功效[14]；牡丹皮中所含丹皮酚成分可改善機(jī)體脂質(zhì)代謝異常，起到調(diào)脂作用[15]；赤芍總苷能抑制血小板聚集，發(fā)揮抗凝血活性，赤芍乙醇提取物具有降血脂作用[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后隨訪1 年，觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后，觀察組LH/FSH 值及LH、T 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。表明桂枝茯苓丸加味聯(lián)合來曲唑治療能有效改善腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征所致不孕癥患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)性激素水平。分析原因可能為，桂枝茯苓丸加味可改善腎虛血瘀癥狀，并可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，促進(jìn)排卵，起到增效作用。有研究顯示，多囊卵巢綜合征患者存在凝血機(jī)制紊亂，相較于正常人群，其血液呈高凝及低纖溶狀態(tài)[18-19]。對(duì)凝血指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，能為病情及療效評(píng)估提供依據(jù)，并可客觀反映血瘀證候的變化。另有研究顯示，多囊卵巢綜合征與脂代謝異常具有相關(guān)性，且隨著疾病進(jìn)展，脂代謝異?？沙霈F(xiàn)加重[20]。治療后，觀察組血清PT、TT均長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05），血清FIB、HDL-C 水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），血清TC、LDL-C、TG 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。表明桂枝茯苓丸加味聯(lián)合來曲唑能改善腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征所致不孕癥患者的凝血功能，有效調(diào)節(jié)脂代謝指標(biāo)。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明本研究所用中西醫(yī)結(jié)合療法安全可行。

綜上所述，桂枝茯苓丸加味聯(lián)合來曲唑治療腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征所致不孕癥臨床療效較好，可有效調(diào)節(jié)性激素水平，改善凝血與脂代謝指標(biāo)，安全性好，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。