富血小板血漿治療凍結(jié)肩的臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與 Meta 分析

張文彬 馬鈺林 馮杰 盧飛龍 胡一梅

凍結(jié)肩 ( frozen shoulder，F(xiàn)S )，又稱(chēng)肩周炎，常見(jiàn)于 50 歲以上中老年女性，故又稱(chēng)“五十肩”[1]，是骨科最常見(jiàn)的疾病之一。FS 的疾病發(fā)展過(guò)程中伴隨著患肩的長(zhǎng)期劇烈疼痛及關(guān)節(jié)活動(dòng)度極度減小，從而導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。然而該病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確[2]，故現(xiàn)在尚未形成規(guī)范有效的診治指南?，F(xiàn)有的治療大多是通過(guò)短暫地減輕疼痛、手法松解粘連以恢復(fù)關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)達(dá)到治療目的，多為對(duì)癥姑息療法，沒(méi)有針對(duì) FS 發(fā)病機(jī)制的有效治療方法，治療時(shí)間長(zhǎng)，效果多有限，易復(fù)發(fā)。有研究指出 FS 的發(fā)生發(fā)展與關(guān)節(jié)內(nèi)微生化環(huán)境改變有關(guān)[3]，而大量研究表明，富血小板血漿 ( platelet-rich plasma，PRP ) 可以抑制炎癥因子以及基質(zhì)酶的水平，增加抗炎細(xì)胞因子 ( 血管活性腸肽、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等 )水平[4]，并能改善肌腱、滑膜攣縮的程度，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)[5]。而現(xiàn)熟知的 FS 治療方式中，少有通過(guò)改善關(guān)節(jié)內(nèi)生化微環(huán)境來(lái)發(fā)揮療效的。因此，有必要針對(duì) FS 的生物學(xué)病程進(jìn)展制訂一個(gè)行之有效的通過(guò)改善關(guān)節(jié)內(nèi)微生化環(huán)境達(dá)到治療目的治療新策略。

PRP 是將自體血離心而獲得的血小板高度濃縮的富含多種生長(zhǎng)因子及分泌蛋白的血漿產(chǎn)品[6]，而這些成分能夠參與細(xì)胞的增殖、分化、修復(fù)以及膠原的合成，對(duì)于骨骼、軟骨和軟組織損傷后的愈合及細(xì)胞再生存在促進(jìn)作用，并且在炎性反應(yīng)的吸收等方面具有良好的臨床應(yīng)用前景[7]，且大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究皆未報(bào)道其可能存在的毒副作用[5,8]，安全性較高，近年來(lái)這種自體療法非常流行。目前國(guó)內(nèi)外已有多篇 PRP 治療肩袖損傷的療效及安全性的 Meta 分析發(fā)表[9-10]，盡管結(jié)論上存在差異，但大多數(shù)是支持PRP 能緩解肩關(guān)節(jié)疼痛并改善肩關(guān)節(jié)功能的。而 FS與肩袖損傷同屬于肩部疾病，具有相似的癥狀，且有不少 PRP 治療 FS 的研究發(fā)表，但研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，尚缺少一個(gè)全面綜合的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，所以本篇研究針對(duì) PRP 治療 FS 的臨床療效與安全性進(jìn)行了全面系統(tǒng)的分析。

本研究旨在對(duì) PRP 治療 FS 的臨床效果以及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床開(kāi)展 PRP 治療 FS 提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

材料與方法

本研究方案預(yù)先已在 PROSPERO 上注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)：CRD42022359444。具體流程操作嚴(yán)格執(zhí)行PRISMA 聲明。

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 隨機(jī)對(duì)照研究 ( randomized controlled trial，RCT )；( 2 ) 研究對(duì)象為未行手術(shù)治療的 FS ( 肩周炎 / 粘連性關(guān)節(jié)囊炎 ) 患者；( 3 ) 以關(guān)節(jié)腔注射 PRP 作為干預(yù)方式；( 4 ) 以下結(jié)局指標(biāo)至少包括一項(xiàng)及以上 [ 疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分 ( visual analogue scale，VAS )、肩關(guān)節(jié)活動(dòng)度 ( ROM )、美國(guó)加州大學(xué)肩關(guān)節(jié)評(píng)分 ( UCLA )、肩關(guān)節(jié)疼痛殘疾指數(shù) ( SPADI )、前臂肩手殘疾問(wèn)卷 ( DASH ) 等 ]。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法進(jìn)行分析的文獻(xiàn)；( 2 ) 無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)；( 3 ) 重復(fù)文獻(xiàn)；( 4 ) 非隨機(jī)對(duì)照研究 ( non randomized controlled trial，nRCT ) 文獻(xiàn)。

二、檢索策略

在 PubMed、WOS、Embase、CNKI、Wanfang、VIP 等數(shù)據(jù)庫(kù)上進(jìn)行檢索。檢索文獻(xiàn)時(shí)間范圍為建庫(kù)起至 2022年 9月，英文檢索關(guān)鍵詞：Frozen Shoulder、Periarthritis of shoulder、Adhesive Capsulitis of the Shoulder、Pes Anserine Bursitides；Platelet-Rich Plasma；中文檢索關(guān)鍵詞：凍結(jié)肩、肩周炎、五十肩、漏肩風(fēng)、凝肩、肩凝證；富血小板血漿。檢索對(duì)象為使用 PRP 治療 FS ( 粘連性關(guān)節(jié)囊炎 / 肩周炎 /五十肩 ) 的研究。沒(méi)有語(yǔ)言限制。

三、文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)由 2 位研究人員獨(dú)立篩選，并提取納入研究的數(shù)據(jù)信息，出現(xiàn)分歧的由第 3 位研究者進(jìn)行評(píng)估，協(xié)商一致后最終確定。提取完畢無(wú)異議后，錄入到 RevMan5.4 軟件進(jìn)行分析。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù) Cochrane Collaboration 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)工具進(jìn)行[11]文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 RevMan5.4 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。二分類(lèi)變量選擇相對(duì)危險(xiǎn)度 ( relative risk，RR) 及 95% 可信區(qū)間 ( confidence interval，CI)。連續(xù)型變量選擇Mean±SD 及 95%CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)方面選擇χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，由于納入的各研究在對(duì)照方式上不盡相同，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行相對(duì)保守的分析。當(dāng)P＜ 0.05 時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢出 974 篇文獻(xiàn)。下載閱讀全文初步篩選出18 篇，仔細(xì)閱讀全文后，再次排除 8 篇文獻(xiàn) ( 3 篇數(shù)據(jù)不完整[12-14]，2 篇無(wú)法獲得全文[15-16]，3 篇隊(duì)列研究[4,17-18])，最終納入 10 篇 RCT[1,19-27]。文獻(xiàn)篩選的流程見(jiàn)圖 1。

本研究共納入 10 篇 RCT 文獻(xiàn)[1,19-27]，717 例，其中 PRP 組 362 例，生理鹽水對(duì)照 15 例，關(guān)節(jié)腔注射皮質(zhì)類(lèi)固醇 ( articular injection corticosteroids，AICS ) 對(duì)照 295 例，空白對(duì)照 20 例，關(guān)節(jié)松解術(shù)對(duì)照 25 例?；举Y料如下 ( 表 1 )。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included literature

二、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

5 篇文獻(xiàn)[1,20,25-27]僅描述了隨機(jī)，未具體描述隨機(jī)方式，定義為“不確定風(fēng)險(xiǎn)”；8 篇文獻(xiàn)[1,19-20,22,24-27]未描述分配隱藏方法，定義為“高風(fēng)險(xiǎn)”；盲法方面，僅有 5 篇文獻(xiàn)[21-25]明確指出盲法措施，其余文獻(xiàn)均定義為“高風(fēng)險(xiǎn)”；其它偏倚方面，3 篇文獻(xiàn)[19,25,27]未描述，定義為“不確定風(fēng)險(xiǎn)”，1 篇文獻(xiàn)[20]作者系該期刊編委，定義為 “高風(fēng)險(xiǎn)”；所有文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)均報(bào)道完整，無(wú)選擇報(bào)道 ( 圖 2，3 )。

圖2 RCT 研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Fig.2 Quality assessment results of the RCTs

圖3 RCT 研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Fig.3 Quality assessment results of the RCTs

三、VAS 評(píng)分

9 篇文獻(xiàn)[1,19,21-27]采用 VAS 評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)，1 篇[21]的 VAS 評(píng)分評(píng)價(jià)方式與其余研究有差異，無(wú)法統(tǒng)一納入分析，對(duì)剩余研究的 VAS 評(píng)分進(jìn)行分析。結(jié)果提示，整體上 PRP 組的 VAS 評(píng)分改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組 [MD= -0.51，95%CI( -0.88，-0.14 )，P= 0.007 ] ( 圖 4 )。

圖4 VAS 評(píng)分森林圖Fig.4 Forest plot of VAS

四、關(guān)節(jié) ROM

6 篇文獻(xiàn)[21-25,27]采用治療后肩關(guān)節(jié) ROM 作為結(jié)局指標(biāo)，以評(píng)估治療后患者肩關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)情況，共包括主動(dòng)與被動(dòng)地前屈、后伸、外展、內(nèi)旋、外旋 10 個(gè)方面的指標(biāo)。

分析顯示，除被動(dòng)后伸外 [MD= 2.25，95%CI( -0.77，5.28 )，P= 0.14 ]，PRP 組治療后的肩關(guān)節(jié)其余各方向的主被動(dòng) ROM 改善情況較對(duì)照組均存在顯著優(yōu)勢(shì) [ 主動(dòng)屈曲：MD= 12.70，95%CI( 7.44，17.95 )，P＜ 0.000 01；被動(dòng)屈曲：MD=9.47，95%CI( 3.80，15.14 )，P= 0.001；主動(dòng)后伸：MD= 3.45，95%CI( 2.39，4.50 )，P＜ 0.000 01；主動(dòng)外展：MD= 13.54，95%CI( 8.42，18.66 )，P＜0.000 01；被動(dòng)外展：MD= 14.26，95%CI( 5.97，22.56 )，P= 0.0008；主動(dòng)內(nèi)旋：MD= 5.16，95%CI( 1.84，8.48 )，P= 0.002；被動(dòng)內(nèi)旋：MD= 3.65，95%CI( 1.15，6.15 )，P= 0.004；主動(dòng)外旋：MD=10.50，95%CI( 5.47，15.53 )，P＜ 0.0001；被動(dòng)外旋：MD= 6.00，95%CI( 1.82，10.19 )，P= 0.005 ]( 圖 5 ) ( 以主動(dòng)前屈為例 )。

圖5 主動(dòng)前屈活動(dòng)度森林圖Fig.5 Forest plot of active flexion

五、UCLA 評(píng)分

3 篇文獻(xiàn)[1,19,23]采用 UCLA 評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)。分析結(jié)果顯示，整體上，治療后 PRP 組的 UCLA 評(píng)分具有顯著優(yōu)勢(shì) [MD= 3.31，95%CI( 1.02，5.60 )，P= 0.005 ] ( 圖 6 )。

圖6 UCLA 評(píng)分森林圖Fig.6 Forest plot of UCLA

六、SPADI

共有 3 篇文獻(xiàn)[20-21,25]報(bào)道了治療后的 SPADI，其中有 1 篇[20]僅報(bào)道了疼痛和殘疾指數(shù) ( SPADI Pain、SPADI Disability ) 而未報(bào)道 SPADI Total，另外 2 篇?jiǎng)t報(bào)道了三項(xiàng)指標(biāo)。

分析結(jié)果表明治療后 PRP 組 SPADI 值的改善顯著優(yōu)于對(duì)照組。SPADI Total [MD= -17.33，95%CI( -29.80，-4.85 )，P= 0.006 ]；SPADI Pain[MD= -5.09，95%CI( -10.17，-0.01 )，P= 0.05 ]；SPADI Disability [MD= -9.59，95%CI( -15.39，-3.79 )，P= 0.001 ] ( 圖 7，以 SPADI Total 為例 )。

圖7 SPADI Total 森林圖Fig.7 Forest plot of SPADI Total

七、DASH

共 2 篇文獻(xiàn)[22,24]采用 DASH 評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)。分析結(jié)果表明，兩組的 DASH 評(píng)分改變無(wú)顯著差異 [MD= -3.86，95%CI( -7.79，0.07 )，P= 0.05 ]( 圖 8 )。

圖8 DASH 評(píng)分森林圖Fig.8 Forest plot of DASH

八、治療有效率

僅 1 篇文獻(xiàn)[26]采用治療效果分級(jí)作為結(jié)局指標(biāo)，進(jìn)而可以換算出治療后的有效率，PRP 組有效率為 68%，對(duì)照組有效率為 52%。另有 1 篇隊(duì)列研究[17]以及因數(shù)據(jù)不全被剔除的研究[14]同樣將治療效果分級(jí)作為結(jié)局指標(biāo)，兩項(xiàng)研究 PRP 組有效率分別為 97.3% 和 92.0%，對(duì)照組有效率分別為 81.1%和 81.0%。所以此三項(xiàng)研究結(jié)果均表現(xiàn)出 PRP 相較于對(duì)照治療更加有效。

九、異質(zhì)性分析

所有結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果均顯示：P＜0.05，I2＞ 50%。通過(guò)逐一法，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來(lái)源，究其原因，PRP 使用及制作方式國(guó)際無(wú)通用標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組治療方式也不盡相同，這些可能是異質(zhì)性的來(lái)源。治療方式上，共有一項(xiàng)研究為關(guān)節(jié)松解術(shù)，一項(xiàng)為空白對(duì)照，一項(xiàng)為生理鹽水對(duì)照，其余皆為皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)照 ( 類(lèi)固醇種類(lèi)也不盡相同 )，以對(duì)照組的不同治療方式進(jìn)行亞組分析顯示 ( 以 VAS評(píng)分為例 )，( 圖 9 ) 異質(zhì)性均較大 (I2＞ 70% )。為保守分析，本研究均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，方法部分已有論述。

圖9 VAS 評(píng)分不同對(duì)照方式亞組分析森林圖Fig.9 Forest plot of subgroup analysis of VAS with different control methods

十、偏倚分析

對(duì)納入研究數(shù)目最多的 VAS 評(píng)分進(jìn)行偏倚分析。觀察可見(jiàn)漏斗圖對(duì)稱(chēng)分布，多數(shù)研究位于漏斗圖頂部，未發(fā)現(xiàn)明顯的偏倚風(fēng)險(xiǎn) ( 圖 10 )。

圖10 VAS 評(píng)分漏斗圖Fig.10 Funnel plot of VAS

討 論

分析結(jié)果表明，PRP 相比于對(duì)照組，能顯著改善臨床結(jié)果、降低復(fù)發(fā)率，且更為穩(wěn)定，不僅在早期 ( 1 個(gè)月內(nèi) ) 能較明顯改善肩關(guān)節(jié)功能并緩解疼痛，中遠(yuǎn)期 ( ＞ 12 周 ) 療效也較可觀，安全性也有一定的保障，支持了本研究的假設(shè)。

隨訪結(jié)果提示，術(shù)后早期隨訪 ( 1～4 周 ) 兩組均有療效，但療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后中期隨訪優(yōu)勢(shì)漸顯，尤以第 3 個(gè)月 ( 12 周 ) 時(shí) PRP 組療效優(yōu)勢(shì)最為顯著，長(zhǎng)期隨訪 ( 24～48 周 ) 兩組療效皆有所下降，差異逐漸變小。這種結(jié)果可能與 FS 的自然病程發(fā)展有關(guān)，F(xiàn)S 作為一種自限性疾病，病情發(fā)展分為 3 個(gè)階段[20]，納入的研究中，患者病程多處于第 4～5 個(gè)月，治療 3 個(gè)月時(shí)，病程正處于凍結(jié)期 ( 4～12 個(gè)月 )，PRP 組療效優(yōu)于對(duì)照組，而治療后半年甚至 1年，患者病程發(fā)展多已進(jìn)入解凍期( 12～42 個(gè)月 )，自然病程也可能會(huì)出現(xiàn)疼痛減輕、關(guān)節(jié) ROM 逐漸恢復(fù)，所以 PRP 的優(yōu)勢(shì)逐漸減小。

現(xiàn)在大多數(shù)臨床醫(yī)師常規(guī)會(huì)選擇口服或關(guān)節(jié)腔注射激素、理療來(lái)治療 FS[28-30]，其中又以 AICS 療法最為常見(jiàn)，且療效可觀。本研究結(jié)果顯示，與以 AICS 為代表的治療方式相比較，PRP 療法更能改善患者臨床癥狀，療效也更為持久。這一結(jié)論與國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者進(jìn)行的臨床觀察研究結(jié)果基本相同[18,22]。而安全性方面，有大量臨床以及動(dòng)物研究顯示 CS 的使用可能造成軟骨傷害[31-32]甚至骨壞死[33-34]，且藥量越多損害作用越明顯。故而在關(guān)節(jié)疼痛的臨床治療工作中，宜避免使用 CS。而本研究納入文獻(xiàn)中除 Shahzad 等[23]以及 Karabas 等[21]未對(duì)不良反應(yīng)予以報(bào)道外，其余均顯示治療過(guò)程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)，這可能與 PRP 本身是自體血液成分有關(guān)，沒(méi)有排異反應(yīng)的擔(dān)憂。過(guò)去關(guān)于 PRP 的相關(guān)研究也支持其是一種安全有效的生物療法，止痛有效率在 70%～80% 左右[35]，影像學(xué)評(píng)估治療后有效率為 70% 左右，明顯高于對(duì)照組的 40% 左右[36]，王恒等[37]的 Meta 分析指出 PRP 使用后的并發(fā)癥發(fā)生率為 11.6%，而對(duì)照組的并發(fā)癥發(fā)生率為 27.6%，陳娟等[38]指出 PRP 組及對(duì)照組不良反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均主要為膝關(guān)節(jié)腫脹疼痛，為術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，且多數(shù)在處理后的 6 h 內(nèi)癥狀消失。這些不良反應(yīng)及并發(fā)癥多與 PRP 本身無(wú)關(guān)[39]，故 PRP 的治療是具有安全性的。

目前，關(guān)于 PRP 治療 FS 療效方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 Meta 分析很少，與本研究相比，Yu 等[40]的 Meta分析納入的原始研究不全，存在 nRCT 與 RCT 混合分析的情況，且參與分析的結(jié)局指標(biāo)很少。而本研究包含的原始 RCT 研究更多，結(jié)局指標(biāo)分析也更全面和詳細(xì)。本研究對(duì)各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了全面系統(tǒng)的分析，評(píng)價(jià)了 PRP 治療 FS 的療效及安全性，為臨床治療提供了循證依據(jù)。

本研究尚存在以下局限性：( 1 ) 當(dāng)前關(guān)于 PRP 的臨床研究，在制備和使用方式上尚無(wú)共識(shí) ( 表 1 )，這可能造成一定的偏倚，過(guò)去關(guān)于 PRP 的眾多 Meta分析中也存在這一局限性[41-42]，故本研究均采用較保守的隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析以降低此種偏倚；( 2 ) 原始研究樣本量普遍較少，還需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本、長(zhǎng)隨訪的 RCT 來(lái)證實(shí)本研究的結(jié)論；( 3 ) 各個(gè)研究的隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不一，同一種結(jié)局指標(biāo)的記錄形式也不盡相同，這可能會(huì)影響評(píng)估結(jié)果，產(chǎn)生一定的偏倚性，本研究已盡可能降低該因素的影響。而上述這些因素可能會(huì)對(duì)結(jié)果的證據(jù)等級(jí)產(chǎn)生一定程度的影響。

綜上所述，與常用的其它治療方法相比，PRP療法不僅在短期內(nèi)能改善 FS 患者的疼痛和功能，并且還有一定的中長(zhǎng)期效應(yīng)，且安全性可靠。然而，限于研究樣本較少，上述結(jié)論尚需大樣本、長(zhǎng)隨訪的多中心 RCT 來(lái)驗(yàn)證。