增強型體外反搏聯(lián)合舍曲林對卒中后抑郁患者抑郁狀態(tài)和血清TNF-α、BDNF、VEGF水平的影響

王姣姣,王瓊芬,江園

缺血性腦卒中后抑郁(post-ischemic stroke depression,IPSD)是腦卒中患者常見的心理并發(fā)癥,以情緒低落、興趣缺失為主要特征。IPSD會導致患者出現(xiàn)康復訓練積極性低,甚至可能出現(xiàn)自傷、自殘及自殺行為,嚴重影響患者康復療效,是不可忽視的心理問題[1]。早期使用抗抑郁藥物是治療IPSD的常見策略,然而患者常因為對藥物的耐受性差而停止用藥,影響臨床療效。有學者認為在使用抗抑郁藥物的同時,聯(lián)合非藥物治療手段可能可以實現(xiàn)抗抑郁藥物快速起效、減少藥物不良反應、提高療效的目的。增強型體外反搏(enhanced external counterpulsation, EECP)是一種輔助循環(huán)治療的物理治療手段,能顯著提高缺血器官的血流灌注,改善缺血癥狀,同時還能夠緩解患者的抑郁情緒[2-4]。因此,本研究以IPSD患者為研究對象,在舍曲林治療的基礎上聯(lián)合EECP治療,在評價抗抑郁效果的同時初步探討其潛在的作用機制,以期為IPSD患者提供一種安全、有效的聯(lián)合治療策略,優(yōu)化臨床治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年03月～2022年10月在成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院康復醫(yī)學科首發(fā)IPSD患者80例。納入標準:符合缺血性腦卒中采用《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標準[5]:急性起病;局灶/全面性神經功能缺損;影像學出現(xiàn)責任病灶或癥狀/體征持續(xù)24h以上;排除非血管性病因;頭顱CT或者MRI排除腦出血;符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3 版抑郁的診斷標準[6]:以心境低落為主,與其處境不相稱。抑郁癥狀至少包含以下 4項,病程至少持續(xù)2周:興趣喪失、無愉快感;精力減退或疲乏感;精神運動性遲滯或激越;自我評價過低、自責,或有內疚感;聯(lián)想困難或自覺思考能力下降;反復出現(xiàn)想死的念頭或有自殺、自傷行為;睡眠障礙;食欲降低或體重明顯減輕;性欲減退;缺血性腦卒中發(fā)病3個月內并發(fā)抑郁,漢密頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)評分為8～24分,且腦卒中是導致抑郁的直接原因;年齡40～80歲;意識清楚,簡易精神狀態(tài)檢測量表(mini-mental state examination,MMSE)評分>20分,無嚴重失語,能配合問答;生命體征平穩(wěn),病情穩(wěn)定;腦卒中前無抑郁或其他精神疾病者;患者及家屬自愿加入本研究,并簽署知情同意書。排除標準: 有家族性精神疾病遺傳史者,或者發(fā)病前后接受抗抑郁治療者;全身情況差,嚴重心肺、肝腎功能不全;伴血管性癡呆患者,嚴重失語患者;重度抑郁(HAMD>25分)或有自殺傾向;感染性疾病;妊娠或哺乳期婦女;既往有腦卒中病史; EECP禁忌情況:中至重度的主動脈瓣關閉不全;夾層動脈瘤;顯著的肺動脈高壓;各種出血性疾病或出血傾向,或用抗凝劑,國際標準化比值(international normalized ratio,INR)>2.0;瓣膜病、先天性心臟病、心肌病;活動性靜脈炎、靜脈血栓形成;反搏肢體有感染灶;未控制的過高血壓(>170/110mmHg);未控制的心律失常,包括頻發(fā)早搏,但房顫患者仍可獲益;嚴重的左心衰竭(尚在采用經靜脈血管活性藥物或正性肌力藥物,美國紐約心臟病學會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級在Ⅲ～Ⅳ級者;不愿簽署知情同意書,或患者依從性差。剔除和中止標準: 在研究期間患者病情加重或發(fā)生其他嚴重疾病,不宜繼續(xù)接受試驗;患者依從性差,參與康復治療達不到規(guī)定量的80%或超過規(guī)定量的20%;患者中途要求退出。本研究經成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準(批件號:2020CYFYHEC-126-01)。IPSD患者按住院的先后順序分為對照組與觀察組,各40例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 2組患者均予以缺血性腦卒中的常規(guī)治療,包括基礎疾病的藥物治療和綜合康復訓練等。對照組在常規(guī)治療上予以口服鹽酸舍曲林50mg/d抗抑郁治療,療程7周。觀察組在對照組的基礎上進行一個標準療程的EECP治療:每天上午、下午各1次,每次30min,每周5d,共7周。采用GP2000型電腦體外反搏器進行治療,具體治療步驟如下:治療前告知患者戒煙,研究期間禁酒、茶水、咖啡等容易使人產生興奮的食物,在進行EECP治療前,應囑患者先行排尿排便,避免治療中斷影響治療效果。對合并高血壓病的患者,治療前應常規(guī)監(jiān)測患者血壓情況,血壓在160/90mmHg以上禁止行EECP治療。根據(jù)患者的具體情況,一般將壓力控制在110～120mmHg,盡量使反搏波與收縮波的比值(DP/SP)>1.2。在治療過程中實施監(jiān)測血氧飽和度、心率,及時記錄治療后血壓、心電圖等。治療過程中注意記錄 EECP不良事件。

1.3 評價標準 2組患者分別于治療前后進行以下評定:①HAMD:本研究采用HAMD-17項版本,總分超過24分,提示可能為嚴重的抑郁;總分>17分,提示可能為輕度或者中度的抑郁;總分<7分,提示無抑郁。分數(shù)越高,抑郁癥狀越嚴重[7]。②美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National institute of health stroke scale,NIHSS):評定內容共11項,總分42分,分值越高,神經功能缺損越重[8]。③改良Barthel指數(shù)(Modified Barthel index,MBI):評定內容包括10個項目,總分100分,總分越高,日生活活動能力越強[9]。④實驗室檢測:2組患者分別治療前及治療后在抽晨起空腹靜脈血5 ml,常溫下靜置30 min后放入4 ℃恒溫冰箱保存,進行血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平檢測。按照人TNF-α、BDNF和VEGF酶聯(lián)免疫試劑盒的說明書進行操作,并計算出血清TNF-α、BDNF和VEGF濃度。

2 結果

2.1 研究完成情況 本研究中納入抑郁組患者80名,共脫落7例。對照組2名患者在研究期間轉回當?shù)蒯t(yī)院治療,1名患者因舍曲林導致惡心、嘔吐的胃腸道反應不能耐受而退出本研究,最后完成37例,完成率92.5%;觀察組2名患者中途退出本研究,2名患者因中途出院而失訪,最后完成36例,完成率為90%。

2.2 HAMD、NIHSS、MBI評分 治療前,2組HAMD、NIHSS、MBI評分中位數(shù)差異無統(tǒng)計學意義;治療7周后,2組HAMD評分均較治療前下降(均P<0.01),四分位間距也逐漸縮小,且觀察組評分顯著低于對照組(P<0.01)。治療7周后,2組的NIHSS評分均較治療前下降(均P<0.01),四分位間距也逐漸縮小,觀察組評分顯著低于對照組(P<0.05)。治療7周后,2組MBI評分均較治療前提高(均P<0.01),四分位間距也逐漸縮小,觀察組MBI評分顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組HAMD、NIHSS及MBI評分治療前后比較 分

2.3 血清TNF-a、BDNF及VEGF水平 治療前,2組血清TNF-a、BDNF及VEGF含量差異無統(tǒng)計學意義。治療7周后,2組血清TNF-a含量均較治療前降低(均P<0.01),且觀察組含量低于對照組(P<0.01),2組血清BDNF及VEGF含量均較治療前增加(均P<0.01),且觀察組含量高于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組血清TNF-a、BDNF及VEGF含量治療前后比較

3 討論

腦卒中已成為我國成人致死、致殘的首位病因,也是我國慢性疾病經濟負擔的首要因素[10-11]。缺血性腦卒中是最主要的腦卒中類型,約占腦卒中總人數(shù)的75%～80%。除了導致患者感覺、運動、吞咽、平衡、言語及認知等功能障礙,缺血性腦卒中還會引起一系列心理問題[12]。IPSD是常見的心理并發(fā)癥,可在腦卒中后的不同階段出現(xiàn)。2018年中國腦卒中后抑郁臨床實踐指南明確指出:PSD一旦被診斷為就應該及時開始抗抑郁治療[1]。采取干預措施緩解患者的抑郁情緒, 不僅可以增加患者康復信心, 反過來促進其積極參與康復訓練,改善神經功能障礙,提高康復效果[13]。舍曲林屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)類藥物,因其藥物安全性較高、患者的接受度較好,常被應用于IPSD的治療[14]。本研究對照組患者口服鹽酸舍曲林后HAMD-17項評分較治療前明顯下降,IPSD患者的抑郁狀態(tài)得到改善,也證實了舍曲林治療IPSD的效果。但是長期使用舍曲林會引起患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛等不適癥狀,甚至可能增加老年患者跌倒、骨質疏松的風險[15-16]。相比之下,觀察組患者在口服鹽酸舍曲林的基礎上聯(lián)合EECP治療后,HAMD-17項評分也較治療前均有明顯下降,而且評分結果顯著低于對照組,提示EECP聯(lián)合舍曲林可以相較于單獨使用舍曲林可以更進一步緩解患者的抑郁狀態(tài)。同時,治療后,觀察組患者的NIHSS評分顯著低于對照組,而MBI評分則顯著高于對照組,提示EECP聯(lián)合舍曲林后患者的神經功能和日常生活活動能力均得到了顯著的改善,而且改善程度好于單獨使用舍曲林。上述結果表明:相比單獨舍曲林治療,EECP聯(lián)合舍曲林治療IPSD具有更好的抗抑郁效果,也意味著可以縮短舍曲林使用時間,從而降低藥物不良反應的風險。

IPSD發(fā)病機制主要涉及神經生物學和心理反應兩大方面[17],而前者占主導作用。該機制主要包括:炎性細胞因子學說,神經營養(yǎng)因子學說,神經遞質學說和下丘腦-垂體-腎上腺軸[18-19]。炎性細胞因子參與抑郁癥的發(fā)病機制得到廣泛認可。在腦卒中的應激下,中樞神經系統(tǒng)中激活的星形膠質細胞和小膠質細胞釋放出大量促炎性細胞因子誘導神經元的變性、凋亡,產生抑郁癥狀[20-21]。IPSD患者抑郁程度加重伴隨著血清TNF-α升高,而血清TNF-α水平也與IPSD患者的HAMD評分、抑郁自評量表 (Self-rating depression scale,SDS) 評分密切關系,在一定程度上也反映了病情的嚴重性。BDNF是體內含量最多的神經營養(yǎng)因子,參與調控神經元的增殖、分化和存活。IPSD患者體內BDNF水平的降低會阻礙神經元的生長、成熟和再生,更易導致抑郁的發(fā)生,也與HAMD評分呈負相關。然而,IPSD患者在接受抗抑郁藥物治療后,體內BDNF水平會隨著抑郁情緒的好轉而增高。因此,有學者認為BDNF可作為評估IPSD患者抗抑郁療效的生物標志物。另外,VEGF也是一種重要的神經營養(yǎng)因子,是血管生成的主要調節(jié)因子,除了具有促血管生成,還對缺血性腦損傷有神經營養(yǎng)、保護作用,還參與神經再生過程。VEGF也參與了IPSD的發(fā)病過程,而且腦卒中急性期低水平VEGF的患者更易發(fā)生抑郁。通過調節(jié)血清神經營養(yǎng)因子水平和糾正細胞因子失衡,將有助于緩解IPSD患者的抑郁狀態(tài)[22-23]。

本研究中檢測IPSD患者血清TNF-α、BDNF和VEGF的結果表明:IPSD患者接受舍曲林后其血清TNF-α水平均明顯低于治療前,而BDNF和VEGF水平明顯升高。既往研究也已經證實舍曲林治療可以提高抑郁癥患者體內BDNF水平,并降低TNF-α水平[24-25],其作用機制可能源于舍曲林阻斷NMDA受體功能,降低γ-氨基丁酸能中間神經元功能,使錐體神經元去抑制釋放大量谷氨酸,進而代償性地激活AMPA受體,促進BDNF生成和釋放[26]。此外,舍曲林也可以抑制體內炎性反應,可能與TNF-α基因多態(tài)性相關[27]。相比單獨使用舍曲林,EECP聯(lián)合舍曲林治療后IPSD患者血清TNF-α、BDNF和VEGF的水平變化更為顯著,表明EECP也可以調控血清TNF-α、BDNF和VEGF水平。根據(jù)文獻報道及本研究結果,EECP可能是具有以下不同于舍曲林的作用機制:①EECP可以改善微循環(huán),降低體內炎性細胞因子水平,具有抗炎作用[28-29];②EECP通過加快血液流動速度,顯著增加內皮細胞的剪切應力,使內皮細胞的功能得以改善。高水平剪切應力會下調內皮素-1的釋放并上調內皮型一氧化氮合酶,從而促進BDNF的表達[30]。③EECP通過血管壁剪切應力誘導內皮細胞分泌VEGF,從而增加體內VEGF的含量。EECP聯(lián)合舍曲林可以通過相互協(xié)同作用,從而更好地抑制炎癥反應和提高BDNF、VEGF水平,從而有效改善IPSD患者的抑郁狀態(tài)。

本研究尚有局限性,包括納入例數(shù)相對較少,評價結果易受患者心理狀態(tài)和個人主觀意識的影響,缺乏對患者后期隨訪。研究中2組患者均接受了針刺、運動療法等腦卒中綜合康復訓練,在一定程度上也會對患者的抑郁狀態(tài)造成影響。未來需要優(yōu)化實驗設計,增加研究樣本量以及后期隨訪,從分子層面進一步探索EECP聯(lián)合舍曲林治療IPSD的相關機制。

總之,EECP聯(lián)合舍曲林治療能顯著緩解IPSD患者的抑郁情緒,有助于促進神經功能恢復和提高日常生活能力,其作用機制可能與調節(jié)IPSD患者血清TNF-a、BDNF和VEGF水平有關。