有機(jī)催化3-氨基氧化吲哚與偶氮二羧酸酯的不對(duì)稱加成反應(yīng)

張 健, 田 芳, 王立新

(1.中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所,四川 成都 610000; 2.中國科學(xué)院大學(xué),北京 100000)

3-取代-3-氨基氧化吲哚作為一種重要的雜環(huán)化合物,廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性藥物中[1-8],例如NITD609[9]對(duì)瘧疾具有顯著的抗病毒活性;P53/Hdm2 antagonist[10]是一種預(yù)測和產(chǎn)生癌癥相關(guān)拮抗劑的新工具;MI-63/219[11]是一種潛在的抗乳腺癌藥物;AG-041R[12]對(duì)胃潰瘍具有特效;SSR149415[13-14]對(duì)焦慮和抑郁具有明顯的抗性?？紤]3-取代-3-氨基氧化吲哚在藥物中的廣泛應(yīng)用,因此發(fā)展新的有效方法來構(gòu)建含手性中心的3-氨基氧化吲哚非常重要。

目前合成手性3-氨基氧化吲哚結(jié)構(gòu)單元的方法主要為:(a)顛紅亞胺的加成反應(yīng);(b) 3-取代氧化吲哚的氨化反應(yīng);(c) 3-偶氮取代氧化吲哚的氨化反應(yīng);(d) 3-氨基氧化吲哚的烷基化反應(yīng);(e) Pd催化的酰胺烯醇化物的不對(duì)稱分子內(nèi)α-芳基化反應(yīng);(f) 3-取代的3-溴氧吲哚的胺化。此外,Manich反應(yīng)是構(gòu)建不對(duì)稱3-氨基氧化吲哚結(jié)構(gòu)單元的最有力手段。由于3-取代3-氨基氧化吲哚衍生物作為AChE候選藥物,C3-位的取代基和絕對(duì)構(gòu)型對(duì)其生物活性具有重要影響。

3,3′-縮醛(酮)的結(jié)構(gòu)單元具有潛在不穩(wěn)定性,因此在1個(gè)碳上合成具有2個(gè)不同氮基團(tuán)的手性N,N′-縮醛氧化吲哚較為困難[15-17]。最近,化學(xué)家已成功合成了一系列手性N,N-縮醛(酮)[18]。 結(jié)果表明,該種潛在不穩(wěn)定性可以通過將其引入相應(yīng)環(huán)中來降低[19-22]。然而,SMITH[19]等發(fā)現(xiàn)金雞納堿衍生物催化的吲哚環(huán)化合成手性N,N-縮醛(酮)的效果較差。因此,無環(huán)N,N-縮醛(酮)的合成成為一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。然而,通過靛紅亞胺與不同的雜原子親核試劑來構(gòu)建縮醛(酮)是一種強(qiáng)有力的手段。2019年,段海峰課題組[23]首次報(bào)道了奎寧衍生的脲催化顛紅亞胺和苯胺的不對(duì)稱加成反應(yīng)。該反應(yīng)在溫和條件下能以78%～99%的產(chǎn)率和76%～96%的非對(duì)映選擇性合成一系列穩(wěn)定性較差的N,N′-縮靛紅。遺憾地是,仲胺底物在反應(yīng)中并不能進(jìn)行,而脂肪胺和雜環(huán)-2胺在反應(yīng)中只能得到消旋體產(chǎn)物。

近年來,本課題組發(fā)展了光學(xué)活性的3-取代3-氨基氧化吲哚衍生物的合成方法[24-32]。此外,基于早期工作基礎(chǔ),設(shè)計(jì)并合成了新的合成子3-氨基氧化吲哚席夫堿[32],其在金雞納堿衍生物催化劑催化下,與α,β-不飽和酮經(jīng)加成環(huán)化過程合成高對(duì)映選擇性的螺環(huán)氧化吲哚產(chǎn)物。由于3-氨基氧化吲哚席夫堿具有特有的位阻效應(yīng),同時(shí)具有反應(yīng)活性高和底物易合成等優(yōu)點(diǎn),因此,本文以廉價(jià)易得的3-氨基氧化吲哚席夫堿作底物,反應(yīng)活性高的親電試劑偶氮二羧酸酯作合成子,在室溫條件下,以及有機(jī)小分子催化下,通過簡單的實(shí)驗(yàn)操作,獲得一系列具有光學(xué)活性且穩(wěn)定性較差的3,3′-縮靛紅骨架化合物(3a～3h),合成路線如圖1所示。

圖1 3-氨基氧化吲哚與偶氮二羧酸酯的不對(duì)稱合成Figure 1 Asymmetric synthesis of 3-aminoxindole and azodicarboxylates

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Brucker-300型核磁共振儀(CDCl3及DMSO-d6為氘代溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo)); Bruker Q TOF型質(zhì)譜儀; Büchi B-545型熔點(diǎn)測定儀; Perkin-Elmer-341型自動(dòng)旋光儀。

一般試劑采用國產(chǎn)分析純規(guī)格,從成都科隆購買簡單處理后使用;石油醚和乙酸乙酯使用前重蒸;甲苯、四氫呋喃和1,4-二氧六環(huán)使用前經(jīng)二苯甲酮/鈉回流重蒸除水;二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷經(jīng)氯化鈣預(yù)干燥后由五氧化二磷回流除水;偶氮二羧酸酯從安耐吉,上海阿拉丁和上海TCI等試劑公司購買后直接使用。柱層析硅膠為硅膠H,由青島海洋化工有限公司生產(chǎn)。

1.2 3-氨基氧化吲哚西弗堿的制備

3-氨基氧化吲哚席夫堿參考文獻(xiàn)[8]制備。將3-氨基氧化哚鹽酸(1.06 g, 5.00 mmol)加入含20 mL二氯甲烷(DCM)的100 mL單頸燒瓶中。然后分批加入二苯甲酮亞胺(1.00 g, 5.50 mmol),反應(yīng)溶液逐漸變成粉紅色,然后變成深紅色。反應(yīng)完成后,通過TLC檢測,經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯=4 ∶1,V∶V),過濾除去形成的氯化銨固體,用20～30 mL DCM洗滌。將反應(yīng)過濾后所得有機(jī)相進(jìn)行濃縮,獲得暗紅色固體,然后將固體加入含20 mL混合溶劑[乙酸乙酯(EA) ∶石油醚(PE)=1 ∶4,V∶V]的反應(yīng)瓶中,攪拌30 min,除去其中未反應(yīng)的二苯甲酮亞胺,過濾得到目標(biāo)產(chǎn)物。

1.3 化合物3的合成

在25 mL 反應(yīng)管中加入3-氨基氧化吲哚席夫堿(0.10 mmol)、偶氮二羧酸酯(0.12 mmol)、Cat(6.4 mg, 0.02 mmol)和1 mL丙酮,室溫條件下反應(yīng)15 h。反應(yīng)完成后(TLC檢測,EA ∶PE=1∶3～1∶4,V∶V),加入飽和氯化銨水溶液淬滅,DCM(3×10 mL)萃取反應(yīng)液,無水硫酸鈉干燥,真空濃縮,通過快速硅膠柱純化,用200 mL混合溶劑(EA ∶PE=1 ∶10～1 ∶5,V∶V)洗脫,獲得目標(biāo)產(chǎn)物3。

2 結(jié)果與討論

2.1 條件優(yōu)化

(1) 催化劑的選擇

反應(yīng)將3-氨基氧化吲哚(1a)和偶氮二羧酸二叔丁酯(2a)作為模板底物,在不添加任何催化劑的條件下,反應(yīng)15 h后,能以56%的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物(表1, Entry 1)。接下來,本文對(duì)不同的金雞納堿衍生的催化劑進(jìn)行了考察(圖2,表1)。使用金雞納堿衍生的辛克寧丁作催化劑(Cat1)時(shí),反應(yīng)以78%的收率和10%的對(duì)映選擇性獲得產(chǎn)物3a;使用芐基和萘基取代的催化劑(Cat2,Cat3),得到了對(duì)映選擇性略有提高的產(chǎn)物?？紤]到其它類型催化劑對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性可能有改善作用,因此本文嘗試了方酰胺和硫脲類催化劑(Cat4,Cat5),可以看出,以Cat4作催化劑時(shí),對(duì)映選擇性提高到54%(表1, Entries 5～6)。針對(duì)此類結(jié)果,對(duì)不同的乙二胺類型的硫脲催化劑進(jìn)行了考察(表1, Entries 7～10),反應(yīng)對(duì)映選擇性并沒有得到提高。對(duì)于市售的催化劑(Cat10,Cat11),反應(yīng)同樣可以順利進(jìn)行,但反應(yīng)對(duì)映選擇性較低。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化aTable 1 Optimization of reaction conditions

(2) 催化劑的用量

對(duì)催化劑(Cat4)的用量進(jìn)行了考察,使用0.02 mol催化劑時(shí),反應(yīng)對(duì)映選擇性提高到88%(Entry 17),但是當(dāng)催化劑用量提高到0.03 mol時(shí),反應(yīng)對(duì)應(yīng)選擇性降低至85%(Entry 18)。

(3) 溶劑的選擇

對(duì)不同的溶劑進(jìn)行了考察,使用乙腈替代二氯甲烷時(shí),反應(yīng)對(duì)映選擇性提高到72%(Entry 14)。使用丙酮作溶劑時(shí),反應(yīng)對(duì)映選擇性提高到78%(Entry 15)。

因此本文確定反應(yīng)的最優(yōu)條件為:Cat40.02 mol,丙酮作溶劑,室溫下反應(yīng)15 h。

2.2 底物拓展

在確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件后,對(duì)底物3-氨基氧化吲哚(1)的苯環(huán)取代基進(jìn)行了考察。當(dāng)吲哚苯環(huán)上連有甲基或甲氧基時(shí),反應(yīng)可以順利進(jìn)行,分別以83%、 70%的產(chǎn)率以及72%、 69%的對(duì)映選擇性獲得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。對(duì)于N-烷基羧酸酯(1d)和氯代烷烴(1e)作底物時(shí),反應(yīng)能夠順利進(jìn)行,分別以71%、 66%的收率以及58%、 62%的對(duì)映選擇性獲得預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)物3d和3e。對(duì)于并環(huán)底物反應(yīng)也可以進(jìn)行,并以70%的產(chǎn)率和69%的對(duì)映選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物。同時(shí),本文對(duì)不同的偶氮二羧酸酯進(jìn)行了探究,當(dāng)使用偶氮二甲酸二異丙酯做底物時(shí),反應(yīng)對(duì)映選擇性有明顯降低;而當(dāng)使用偶氮二甲酸二乙酯作底物時(shí),得到了較差的對(duì)映選擇性,如圖1所示。

2.3 反應(yīng)機(jī)理

通過上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果,本文認(rèn)為可能的反應(yīng)機(jī)理為:雙功能催化劑辛克寧丁方酰胺,叔胺作為堿與底物1作用獲得烯醇中間體,而方酰胺中2個(gè)N—H與3-氨基氧化吲哚席夫堿的氮原子和氧原子間形成分子間氫鍵用于活化氧化吲哚。其中雙三氟甲基由于其特有的空間位阻,用于調(diào)節(jié)反應(yīng)的對(duì)映選擇性。最后烯醇中間體進(jìn)攻偶氮化物同時(shí)釋放催化劑獲得最終的目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)對(duì)映選擇性較低的原因可能是產(chǎn)物的穩(wěn)定性較差,反應(yīng)過渡態(tài)處于不穩(wěn)定狀態(tài),反應(yīng)難以獲得優(yōu)異的對(duì)映選擇性,其中,可能的反應(yīng)過渡態(tài)中間體如圖3所示。

圖3 可能的反應(yīng)過渡態(tài)中間體Figure 3 Possible reaction transition state intermediate

本文發(fā)展了辛克寧丁方酰胺催化3-氨基氧化吲哚席夫堿與偶氮二羧酸酯的不對(duì)稱加成反應(yīng),獲得了穩(wěn)定性較差的產(chǎn)物N,N′-縮靛紅骨架產(chǎn)物。該反應(yīng)條件溫和,底物普適性良好,原子經(jīng)濟(jì)性高,能以中等至良好的收率(66%～85%)和差至良好的對(duì)映選擇性(45%～88%)獲得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。3-氨基氧化吲哚具有特有的位阻效應(yīng)和高的反應(yīng)活性,且廉價(jià)易得。此外,產(chǎn)物N,N′-縮靛紅骨架作為潛在的藥物,可應(yīng)用于生物醫(yī)藥方面。