Morris-Lecar神經(jīng)元模型下殺蟲劑對昆蟲毒性作用的動力學研究

摘 要：以三維Morris-Lecar神經(jīng)元為基礎，通過引入殺蟲劑濃度狀態(tài)變量，建立四維的神經(jīng)元模型，分析生物神經(jīng)元在殺蟲劑作用下神經(jīng)元鈉離子通道的電活動機理，研究在殺蟲劑相關(guān)參數(shù)影響下神經(jīng)元內(nèi)的動力學行為。結(jié)果表明：殺蟲劑在神經(jīng)元作用前后動作電位隨時間轉(zhuǎn)遷電活動發(fā)生顯著變化；農(nóng)藥相關(guān)參數(shù)的改變使得鈉離子通道參數(shù)的峰峰間期序列結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，殺蟲劑可以影響神經(jīng)元信息傳遞，使神經(jīng)元電活動極度豐富化量化，說明其影響神經(jīng)元功能發(fā)生改變。

關(guān)鍵詞：殺蟲劑；昆蟲；毒性作用；Morris-Lecar神經(jīng)元；鈉離子通道

中圖分類號：S433 文獻標志碼：B 文章編號：2095–3305（2024）12–00-03

擬除蟲菊酯類殺蟲劑是一類神經(jīng)興奮毒素，主要作用于昆蟲的神經(jīng)系統(tǒng)，作用位點是神經(jīng)細胞（神經(jīng)元）內(nèi)的各種離子通道，神經(jīng)毒素主要作用于鈉離子通道，可以有效抑制害蟲神經(jīng)細胞中軸突膜上的鈉離子通道閉合，使軸突膜上動作電位時間延緩甚至永久的去極化[1-2]。其作用靶標是電壓敏感的鈉離子通道，電壓敏感的鈉離子通道是神經(jīng)細胞興奮傳導的基礎，也是神經(jīng)毒性殺蟲劑最主要的作用靶標。擬除蟲菊酯類殺蟲劑主要用于防治農(nóng)林業(yè)中的鱗翅目、鞘翅目、雙翅目等害蟲，在農(nóng)林業(yè)上得到了廣泛應用[3]。

以往對殺蟲劑的毒理性研究主要依賴生理實驗結(jié)果的直觀描述。近年來，隨著新型電生理技術(shù)和新型農(nóng)藥科技的發(fā)展，在生理實驗方面已取得一定的成果，人們對殺蟲劑作用機理有了深刻和全面的認識。但是，對殺蟲劑在細胞離子通道內(nèi)電流發(fā)生變化的動態(tài)過程和最本質(zhì)的動力學行為的認識不足，因此通過理論研究說明殺蟲劑作用機理具有重大意義。生物神經(jīng)元模型的建立為研究神經(jīng)元內(nèi)動力學過程提供了強有力的工具，通過構(gòu)建準確的神經(jīng)元模型，有助于推動神經(jīng)科學的發(fā)展，為神經(jīng)疾病的治療和神經(jīng)工程的開發(fā)提供新的思路和方法[4-6]。

引入Morris-Lecar神經(jīng)元數(shù)學模型，量化研究神經(jīng)元鈉通道及動作電位的時間歷程變化，研究施用農(nóng)藥前后對神經(jīng)元電活動的影響，深入探索神經(jīng)元的工作原理、內(nèi)部動力學過程，以及這些過程對神經(jīng)元整體功能的影響，為對農(nóng)藥的作用機制提供理論參考。

1 模型建立

1.1 選擇合適的生物神經(jīng)元模型

擬除蟲菊酯類殺蟲劑是一種神經(jīng)毒素，主要通過影響害蟲神經(jīng)系統(tǒng)的功能使其中毒而亡。為了研究該殺蟲劑對害蟲的中毒原理，選擇合理地反映神經(jīng)元基本功能的模型至關(guān)重要。Morris-Lecar（M-L）模型是基于離子通道建立的具有代表性的神經(jīng)元模型，該模型通常包括描述膜電位變化、離子通道活動及神經(jīng)元之間相互作用的數(shù)學方程，能夠在一定程度上反映神經(jīng)元的基本功能，因此選取此模型深入研究殺蟲劑的具體作用機制。

三維Morris-Lecar模型的動力學方程如下：

" "（1）

式（1）中，V表示神經(jīng)元細胞膜膜電位（單位為mV）；

w表示鉀離子通道電流的激活門控變量，用于描述鈣離子通道對膜電位變化的響應；u為一個狀態(tài)變量，表示慢變電流，慢電流的變化會影響狀態(tài)變量的值，而狀態(tài)變量的變化又會反過來影響慢電流的大小和方向。gNam∞（V ）（V-VNa）表示跨膜鈉離子電流；gKw（V-VK）

表示跨膜鉀離子電流；gl（V-Vl）表示漏電離子電流；gNa、gK、gl分別表示鈉離子電流、鉀離子電流、漏離子電流的最大電導；VNa、VK、Vl分別表示其反轉(zhuǎn)電壓；m∞（V ）、w∞（V ）、λ（V ）分別表示鈣離子通道、鉀離子通道打開概率的穩(wěn)態(tài)值和時間常數(shù)，其表達式如下：

（2）

式（2）中，v1、v2、v3、v4為模型參數(shù)，表示穩(wěn)態(tài)值和時間常數(shù)電壓依賴性。

上述模型反映了神經(jīng)元的鈉、鉀和漏離子通道，基于此模型，方便研究神經(jīng)元的動態(tài)行為和放電特性。

1.2 改進神經(jīng)元模型

擬除蟲菊酯類殺蟲劑是以鈉離子通道為靶標的一類神經(jīng)毒素農(nóng)藥，考慮殺蟲劑對神經(jīng)元的影響，研究在使用殺蟲劑后，昆蟲神經(jīng)元離子通道性質(zhì)發(fā)生的改變，借此進一步對殺蟲劑的毒理機制通過動力學模型進行量化研究。故對三維的Morris-Lecar模型進行改進，考慮加入殺蟲劑對神經(jīng)元的影響，構(gòu)造新的狀態(tài)變量為殺蟲劑濃度變化。一般情況下，殺蟲劑濃度隨著時間變化而變化。構(gòu)造一個微分方程描述殺蟲劑濃度變化，表達式如下：

（3）

式（3）中，C表示農(nóng)藥濃度；k表示殺蟲劑輸入率，可能與給藥方式、藥物的特性及治療方案有關(guān)；表示對農(nóng)藥的降解率，C0表示初始濃度，Ct表示t時刻的農(nóng)藥濃度。

上述方程與Morris-Lecar模型組合得到修正后的四維模型，其表達式如下：

（4）

研究涉及的基準參數(shù)取值如下：gNa=1.2、gK=2.0、gl=0.5、VNa=-0.5、VK=-1.0、Vl=-0.5、μ=0.005、v1=-0.01、v2=0.15、v3=0.1、v4=0.05、k=0.5。

2 模型仿真

已知擬除蟲菊酯類殺蟲劑是通過改變位于神經(jīng)膜上的電壓敏感的鈉通道而發(fā)揮其殺蟲作用，毒素引起昆蟲幼蟲快速興奮性麻痹并誘發(fā)軸突重復地放電。為了探究昆蟲神經(jīng)元在受到殺蟲劑刺激后的放電過程，通過C語言、MATLAB等工具數(shù)值仿真得到改進的四維模型隨時間變化的動態(tài)放電過程，如圖1所示。

圖1a表示膜電位、離子通道電流激活變量和殺蟲劑濃度隨著時間變化過程，可以看出農(nóng)藥濃度從最初時刻在極短的時間內(nèi)快速達到固定的濃度值且持續(xù)穩(wěn)定，而其余的兩個狀態(tài)變量處于持續(xù)波動中，需進一步探究。圖1b表示在不同的分解率下農(nóng)藥隨時間演變的趨勢，分解率越高的殺蟲劑，狀態(tài)變量濃度越低，即分解率與濃度呈反比例關(guān)系，由此可見，分解率可以作為代表農(nóng)藥濃度的參數(shù)。

在不受殺蟲劑的影響下，鈉離子通道參數(shù)取gNa

=1.2、VNa=0.5時，此時神經(jīng)系統(tǒng)總體放電處于周期簇放電狀態(tài)，具體表現(xiàn)為膜電位處于周期5放電，放電模式為簇放電，鉀離子電流激活變量同樣是周期5簇放電。對神經(jīng)元系統(tǒng)加入新的狀態(tài)變量得到四維神經(jīng)元模型，同樣在參數(shù)取gNa=1.2，VNa=0.5時，系統(tǒng)放電情況發(fā)生明顯變化。在殺蟲劑的影響下，神經(jīng)元放電狀態(tài)改變，隨著時間的變化，狀態(tài)變量電活動由周期性變?yōu)榇卣袷?，即靜息和振蕩共存。

綜上可知，殺蟲劑可以使神經(jīng)元系統(tǒng)的電活動發(fā)生改變，由規(guī)律的周期放電轉(zhuǎn)為振蕩狀態(tài)，此處合理猜想農(nóng)藥影響神經(jīng)元離子通道電流電活動。

進一步探究殺蟲劑對神經(jīng)元電活動的影響，改

變殺蟲劑參數(shù)（農(nóng)藥分解率）的取值，令k2=×

100%，當k2分別取值0.30、0.50、0.70、0.75、0.80、1.00時，

研究神經(jīng)元電活動的動態(tài)過程。

圖2為不同的分解率下神經(jīng)元系統(tǒng)的峰峰間期序列結(jié)構(gòu)的變化過程。當分解率為0.30時，此時分解率較低，農(nóng)藥濃度較大，當分岔參數(shù)鈉離子通道反轉(zhuǎn)電位在[0.4，2.0]之間變化，隨著反轉(zhuǎn)電位逐漸減小，系統(tǒng)放電模式從周期1放電倍化加周期分岔為周期2放電，且在短時間內(nèi)逐漸倍化加周期至高周期直至進入混沌放電；增加分解率至0.50時，分岔參數(shù)發(fā)生倍化分岔的節(jié)點提前，且快速由周期峰放電轉(zhuǎn)為混沌峰放電，經(jīng)歷短暫的混沌峰放電模式后，發(fā)生逆倍化分岔進入簇放電模式，放電模式發(fā)生改變；當分解率達到0.70時，農(nóng)藥濃度較先前變小，此時分岔參數(shù)VNa的放電模式由之前的周期1峰放電轉(zhuǎn)變?yōu)榛煦缰芷陉嚢l(fā)放電模式，電活動發(fā)生顯著變化，說明農(nóng)藥分解率變化影響神經(jīng)元峰峰間期序列結(jié)構(gòu)，也意味著殺蟲劑濃度會影響神經(jīng)元放電模式；當分解率為0.75時，混沌周期陣發(fā)狀態(tài)變?yōu)橥耆煦绶宸烹姡环纸饴蔬_到0.80時，混沌電模式消失，此時整個分岔區(qū)間表現(xiàn)為周期簇放電；當分解率達到1.00時，神經(jīng)元不受殺蟲劑的影響，此時神經(jīng)元系統(tǒng)放電模式表現(xiàn)為周期峰放電。

3 結(jié)論

根據(jù)不同農(nóng)藥分解率下峰峰間期序列的變化過程，可以看出神經(jīng)元不受農(nóng)藥影響時放電模式表現(xiàn)為周期峰放電，且處于較穩(wěn)定狀態(tài)。

當神經(jīng)元受到農(nóng)藥影響時，神經(jīng)元峰峰間期序列活動隨著濃度的增加逐漸而變得豐富，即合理劑量的農(nóng)藥可推進神經(jīng)元電活動。在生理上主要表現(xiàn)為害蟲在農(nóng)藥的作用下，害蟲的周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中央神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞多樣化，導致害蟲出現(xiàn)興奮、痙攣等癥狀，進而嚴重損壞其神經(jīng)系統(tǒng)。并且，害蟲還會發(fā)生其他組織病變及生理生化變化，如神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉組織、脂肪體、馬氏管等組織病變，以及出現(xiàn)失水現(xiàn)象和產(chǎn)生神經(jīng)毒素，最終導致害蟲死亡。

參考文獻

[1] 王瑩，石中亮.擬除蟲菊酯類殺蟲劑的研究與開發(fā)進展[J].化學試劑，2024，46（8）：50-58.

[2] 李洪波.昆蟲神經(jīng)毒素的表達、抗體制備、活性分析及應用研究[D].重慶：重慶大學，2008.

[3] 蘇旺蒼，吳仁海，張永超，等.昆蟲鈉離子通道抑制劑的應用研究進展[J].河南農(nóng)業(yè)科學，2012，41（8）：6-10.

[4] 王佳，諸葛洪祥，周洪福.昆蟲神經(jīng)元離子通道及殺蟲劑作用機理的研究進展[J].熱帶醫(yī)學雜志，2005（1）：121-124.

[5] 李芬，王力奎，彭正強，等.菊酯類藥劑對草地貪夜蛾的毒力及對鈉離子通道的誘導特性[J].植物保護學報，2020，47 （4）：884-890.

[6] 龍再浩，譚曜，俞雪鈞.德國小蠊菊酯抗性與鈉離子通道機制研究進展[J].中國國境衛(wèi)生檢疫雜志，2018，41（4）：299-302.

收稿日期：2024-09-09

基金項目：塔里木大學校長基金碩士項目“基于多層神經(jīng)網(wǎng)絡的殺蟲劑毒理機制研究”（TDZKSS202335）。

作者簡介：馬娟娟（1996—），女，甘肅定西人，講師，研究方向為動力系統(tǒng)的分岔與混沌。