阿扎胞苷聯(lián)合高三尖杉酯堿治療老年慢性粒-單核細(xì)胞白血病的療效和安全性分析

豐江舟 孫曉星 紀(jì)曉娟 葛洪峰

慢性粒-單核細(xì)胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia,CMML)是一種兼具骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)和骨髓增殖性腫瘤特征的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。CMML好發(fā)于老年人,其發(fā)病率約為(3～4)/10萬(wàn)[2]。CMML預(yù)后較差,中位生存期約為17個(gè)月[3]。因?yàn)槔夏闏MML病人臨床體能狀態(tài)差、多伴有其他器官疾病,所以臨床不宜實(shí)施造血干細(xì)胞移植治療,其他治療手段也非常有限。高三尖杉酯堿為治療MDS的常用藥物之一,阿扎胞苷聯(lián)合高三尖杉酯堿有協(xié)同抗腫瘤作用[4],但是國(guó)內(nèi)外采用阿扎胞苷聯(lián)合高三尖杉酯堿治療CMML的研究甚少。本研究擬分析阿扎胞苷聯(lián)合高三尖杉酯堿方案治療老年CMML的有效性和安全性,選取2018—2022年于我院就診的36例老年CMML病人作為研究對(duì)象進(jìn)行分析,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 選取 2018—2022年安徽醫(yī)科大學(xué)附屬亳州醫(yī)院血液科收治的符合入組條件的病人40例,采用隨機(jī)數(shù)表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,每組各20例。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)骨髓穿刺檢查確診為CMML,肝腎功能基本正常,預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重肝腎功能不全、心肺疾病以及其他惡性腫瘤疾病。研究期間,對(duì)照組脫落3例(2例失訪,1例拒絕繼續(xù)用藥),試驗(yàn)組脫落1例(1例拒絕繼續(xù)用藥)。最終共計(jì)有效完成36例,其中試驗(yàn)組19例,年齡60～78歲,平均(68.25±5.68)歲;對(duì)照組17例,年齡60～76歲,平均(66.75±4.55)歲。所有病人均為確診CMML的初治病人,符合CMML診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。2組病人年齡、性別等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(亳醫(yī)倫理2017-164)。所有病人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用阿扎胞苷方案進(jìn)行治療,具體為阿扎胞苷75 mg/(m2·d),第1～7天,皮下注射,每28 d為1個(gè)治療周期,共治療24個(gè)周期。試驗(yàn)組病人采用阿扎胞苷聯(lián)合高三尖杉酯堿治療,具體為高三尖杉酯堿 1 mg/(m2·d),第1～14天,靜脈滴注;阿扎胞苷75 mg/(m2·d),第1～7天,皮下注射,每28 d為1個(gè)治療周期,共治療24個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況:比較2組病人在研究期間的不良反應(yīng)發(fā)生率,其中不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)以及血液學(xué)反應(yīng)。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):入院次日晨起抽取空腹靜脈血,測(cè)定血清樣本中WBC、Hb、PLT和乳酸脫氫酶(LDH)水平。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)際上尚無(wú)CMML療效標(biāo)準(zhǔn)共識(shí),主要參考成人MDS/MPN 療效標(biāo)準(zhǔn)[6]和MDS國(guó)際工作組(International Working Group, IWG)標(biāo)準(zhǔn)(2006)[7]。每2個(gè)治療周期后完善骨髓穿刺檢查判斷療效,取最佳療效為評(píng)價(jià)指標(biāo)。療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、骨髓完全緩解(mCR)、血液學(xué)改善(HI)及疾病穩(wěn)定(SD)和治療失敗?？偩徑饴?ORR)為CR、PR、mCR及HI的病人例數(shù)占總病例數(shù)的百分比。

1.5 隨訪 采用電話、門診隨診、醫(yī)院病歷登記系統(tǒng)等方式進(jìn)行隨訪。隨訪截止時(shí)間為2022年12月31日。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床資料比較 2組年齡、性別、WBC、Hb、PLT以及LDH比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 安全性分析 2組病人均無(wú)因不良反應(yīng)而停藥,對(duì)照組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為21.85%,試驗(yàn)組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為23.31%,2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組病人不良反應(yīng)比較(n,%)

2.3 療效分析 試驗(yàn)組中CR 11例,PR 3例,HI 2例,治療失敗3例,ORR為84.2%;對(duì)照組中CR 7例,PR 1例,SD 1例,治療失敗8例,ORR為52.9%。試驗(yàn)組ORR明顯高于對(duì)照組(P=0.041)。

2.4 2組病人預(yù)后比較 隨訪4年后,試驗(yàn)組病人中位生存時(shí)間為33.8個(gè)月,明顯高于對(duì)照組中位生存時(shí)間21.2個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

CMML是血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一,好發(fā)于老年人群。隨著社會(huì)的發(fā)展、人們生活水平的不斷提高以及老齡化時(shí)代的到來(lái),CMML發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是目前有可能治愈CMML的唯一方法,但是多數(shù)老年CMML病人不適合選擇造血干細(xì)胞移植治療。

在不適合進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的CMML病人中,去甲基化藥物阿扎胞苷和地西他濱是最常用的治療藥物,在慢性粒-單核細(xì)胞白血病診斷與治療中國(guó)指南(2021年版)中被推薦應(yīng)用[5]。一項(xiàng)入組76例CMML病人的多中心Ⅱ期研究表明[8],阿扎胞苷的ORR為43%。意大利一項(xiàng)入組43例高危CMML的Ⅱ期研究結(jié)果表明[9],阿扎胞苷治療病人的ORR為47.6%,CR率為16.6%,中位OS為17個(gè)月。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),去甲基化藥物治療CMML的中位生存期為17～24個(gè)月,ORR為25%～71%[10-14]。上述研究結(jié)果都反映出去甲基化藥物在CMML中的有效率不高、生存期較短。因此,積極探索新的有效治療老年CMML的方案成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)內(nèi)容。

高三尖杉酯堿是從頭紫杉中分離得到的天然植物生物堿,具有抗白血病作用。以往的研究揭示了高三尖杉酯堿的不同藥理機(jī)制,包括通過(guò)與核糖體亞基結(jié)合抑制蛋白合成[15-16],以及通過(guò)改變凋亡相關(guān)蛋白誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡。此外,最近的研究表明,高三尖杉酯堿也可以抑制NF-κB信號(hào)通路[17],并通過(guò)改變蛋白酪氨酸激酶磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)JAK2-STAT5信號(hào)通路,進(jìn)而發(fā)揮抗白血病作用[18]。同時(shí),阿扎胞苷聯(lián)合高三尖杉酯堿具有體外協(xié)同抗白血病作用,其對(duì)部分預(yù)后不良的急性髓系白血病病人治療有效且耐受性良好[4]。我們的研究證實(shí),阿扎胞苷聯(lián)合高三尖杉酯堿在老年CMML中具有較高的有效率和較好的安全性,效果優(yōu)于單純阿扎胞苷治療。

綜上,與單純阿扎胞苷方案相比,阿扎胞苷聯(lián)合高三尖杉酯堿治療老年CMML不僅能夠提高治療的總有效率,同時(shí)安全性較高。由于目前納入研究的病例數(shù)較少且隨訪時(shí)間較短,仍需要大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。