深紅至近紅外碳點(diǎn)光熱特性研究進(jìn)展

吳 君， 曲松楠，2，3*

（1.澳門大學(xué)應(yīng)用物理及材料工程學(xué)院 教育部聯(lián)合重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 中國 澳門 999078；2.澳門大學(xué)科技學(xué)院 物理化學(xué)系， 中國 澳門 999078；3.澳門大學(xué) 教育部精準(zhǔn)腫瘤學(xué)前沿科學(xué)中心， 中國 澳門 999078）

1 引 言

進(jìn)入21 世紀(jì)以來，隨著人類生活水平的提高和世界人口老齡化加劇，癌癥已成為威脅人類生命安全的重要疾病之一[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新報(bào)告，全球每年約有990 萬人死于各種癌癥[2]。因此，尋找有效的腫瘤治療方案已成為必須攻克且非常緊迫的問題。

光熱療法是一種有效的治療方法，利用光熱轉(zhuǎn)化效率較高的材料將光能轉(zhuǎn)化為熱能，以殺死癌細(xì)胞[3-4]。與傳統(tǒng)手術(shù)、放療或化療等治療方法相比，光熱療法因其微創(chuàng)、易控制、環(huán)境友好和有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等優(yōu)點(diǎn)，受到科研工作者的廣泛關(guān)注[5-6]。此外，光熱療法可以與化療、免疫療法等其他治療手段結(jié)合，最大限度地減少潛在副作用并提高患者治愈機(jī)會[7-9]。理想的光熱劑（PTA）應(yīng)滿足以下要求：（1）具有較低的毒性，以確保在生物體內(nèi)長期停留時(shí)的安全性；（2）具有高光熱轉(zhuǎn)換效率，最大限度地將吸收的光能轉(zhuǎn)化為熱量；（3）具備腫瘤組織靶向能力，以確保對靶組織/器官的治療效果；（4）具備近紅外光引發(fā)的光熱特性，以便于破壞深層次腫瘤細(xì)胞。

碳點(diǎn)（CDs）因其寬帶吸收、良好的生物相容性、光穩(wěn)定性和低毒性等特點(diǎn)，被認(rèn)為是癌癥治療中光熱劑的潛在候選者[10-12]。實(shí)際應(yīng)用階段，為減弱光激發(fā)過程中的高水平光散射和活體組織光吸收，研究人員對長波長吸收和發(fā)射特性的碳點(diǎn)（圖1）產(chǎn)生了濃厚興趣，尤其在光譜范圍為650～1 800 nm 的“生物透明窗口”內(nèi)[13-14]。在這一光譜范圍內(nèi)，組織的穿透深度更大，成像噪音較低，從而有助于實(shí)施體內(nèi)無創(chuàng)光療操作。目前，已有研究報(bào)道了具有極高量子產(chǎn)率（高達(dá)90%）的強(qiáng)藍(lán)色或綠色熒光碳點(diǎn)[15]。然而，具有高效深紅或近紅外吸收和發(fā)射的碳點(diǎn)研究較少，面臨著開發(fā)時(shí)間短、缺乏規(guī)律機(jī)制總結(jié)的問題。本綜述系統(tǒng)地闡述了一些在考慮深紅至近紅外吸收的同時(shí)，合成具有光熱特性碳點(diǎn)的方法。

圖1 2015 年至今紅光/近紅外碳點(diǎn)研究發(fā)文量Fig.1 Red/near-infrared CDs research publications from 2015 to present

2 深紅至近紅外碳點(diǎn)合成策略

盡管對深紅/近紅外碳點(diǎn)的合成是近年來的研究熱點(diǎn)，但目前仍處于探索階段。由于碳源的多樣性和制備方法的差異性，單個(gè)碳點(diǎn)的結(jié)構(gòu)千變?nèi)f化，碳點(diǎn)的發(fā)光機(jī)理仍不明確[16-17]。此外，關(guān)于合成條件如何影響光學(xué)特性的詳細(xì)信息仍然缺乏，因此我們很難精確控制合成特定類型發(fā)光中心的碳點(diǎn)?？梢悦鞔_的是，碳點(diǎn)的光學(xué)性質(zhì)因其結(jié)構(gòu)（尺寸和形狀）和組成（表面官能團(tuán)和分子熒光團(tuán)）的不同而存在很大差異。

目前，碳點(diǎn)主要有四種發(fā)光機(jī)制： 碳核控制發(fā)光、表面控制發(fā)光、量子尺寸效應(yīng)和交聯(lián)增強(qiáng)發(fā)射效應(yīng)（圖2（a））[18]。以碳核及其表面官能團(tuán)為碳點(diǎn)結(jié)構(gòu)模型時(shí)，考慮到碳核控制發(fā)光和表面控制發(fā)光的理論，我們可以分別強(qiáng)調(diào)調(diào)整“核”（擴(kuò)大sp2共軛域）和改變“殼”（增加表面氧化）等幾種途徑，以實(shí)現(xiàn)碳點(diǎn)的吸收和發(fā)射紅移。此外，雜原子摻雜和其他能夠改變碳核電子結(jié)構(gòu)和表面態(tài)的策略也被看作是實(shí)現(xiàn)長波長發(fā)光的有效方法。

圖2 （a）碳點(diǎn)的四種發(fā)光機(jī)制；（b）碳點(diǎn)光熱轉(zhuǎn)換機(jī)制示意圖，以及能級結(jié)構(gòu)中三種常見的激發(fā)態(tài)電子弛豫方式Fig.2 （a）Four luminescence mechanisms of CDs.（b）Schematic diagram of the photothermal conversion mechanism of CDs， and three common modes of excited state electrons relaxation in energy level structures

3 光熱特性碳點(diǎn)調(diào)控策略

光熱療法（PTT）是一種有效的、非侵入性的癌癥治療過程，通過光照射可控地產(chǎn)生熱能來殺死癌細(xì)胞。上述討論的深紅至近紅外碳點(diǎn)有可能滿足作為光熱劑的要求。

圖2（b）展示了碳點(diǎn)光熱轉(zhuǎn)換的基本機(jī)制。當(dāng)碳點(diǎn)受到適當(dāng)波長的光激發(fā)時(shí)，即入射光能量高于帶隙躍遷能量時(shí)，由于光子的作用，電子從基態(tài)（S0）躍遷到激發(fā)單線態(tài)（S1）。當(dāng)電子從最低振動能級S1弛豫時(shí)，主要通過以下三種途徑回到基態(tài)。 分別是：（1）以發(fā)射熒光的方式，以輻射能的形式耗散掉。 （2）通過非輻射弛豫過程，例如以熱的形式耗散掉。這兩種途徑適用于大部分情況。（3）通過系間穿越，誘導(dǎo)三重態(tài)激子從S1躍遷到T1，然后以磷光或自由基的形式返回到S0。

熒光發(fā)射（輻射躍遷）和熱量耗散（非輻射躍遷）是處于S1最低振動能級的電子返回基態(tài)的兩個(gè)主要途徑，這兩個(gè)途徑之間相互競爭。因此，熒光猝滅有助于增強(qiáng)碳點(diǎn)的非輻射弛豫過程[4,19]。聚集體的分子運(yùn)動也可以增強(qiáng)碳點(diǎn)的非輻射躍遷[20]。此外，增加碳點(diǎn)的深紅至近紅外吸收，增大吸光度，也可以增強(qiáng)非輻射弛豫過程。然而，如何在提高近紅外吸收的同時(shí)保持低熒光或磷光量子產(chǎn)率和活性氧（ROS）產(chǎn)生率仍然存在問題。

4 深紅至近紅外碳點(diǎn)光熱特性調(diào)控策略

為了滿足有效的體內(nèi)光熱治療要求，碳點(diǎn)的深紅至近紅外吸收需要紅移并增強(qiáng)，輻射躍遷的概率則需要降低。如前所述，碳點(diǎn)的光學(xué)特性與其當(dāng)前的結(jié)構(gòu)和表面狀態(tài)密切相關(guān)，而這些結(jié)構(gòu)和表面狀態(tài)與表面缺陷和電子云密度分布有內(nèi)在聯(lián)系。本節(jié)詳細(xì)考慮了導(dǎo)致碳點(diǎn)吸收帶隙變窄的能級調(diào)控策略。當(dāng)吸收帶隙減小時(shí)，光捕獲能力增強(qiáng)，通過非輻射弛豫的能量耗散過程變得更加有利。因此，光到熱的轉(zhuǎn)換變得更加高效，有利于實(shí)現(xiàn)更高效的光熱轉(zhuǎn)換效率。

紅移并增強(qiáng)碳點(diǎn)吸收的主要方法（包括擴(kuò)展共軛域[21]、表面修飾[22]和雜原子摻雜[23]等）可用于提高光熱轉(zhuǎn)換效率（圖3）。前兩者可通過增加對深紅/近紅外光的吸收來提高非輻射弛豫過程的概率，從而改善光熱轉(zhuǎn)換效率。需要注意的是，表面工程策略面臨著修飾基團(tuán)程度不可控和結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的問題。此外，修飾后的碳點(diǎn)吸收和熒光光譜極度依賴于分散溶劑，這也進(jìn)一步體現(xiàn)在光熱性能的調(diào)節(jié)上。雜原子摻雜可以直接改變碳點(diǎn)內(nèi)部的能級分布，產(chǎn)生π 型或n 型載流子，增加表面缺陷并提高非輻射躍遷的概率。

圖3 紅移并增強(qiáng)碳點(diǎn)長波長吸收和光熱轉(zhuǎn)化效率的調(diào)控策略Fig.3 Strategies to redshift and enhance long-wavelength absorption and photothermal conversion efficiency of carbon dots

提高碳點(diǎn)光熱轉(zhuǎn)換效率的方法還有半導(dǎo)體耦合和生物大分子包覆等（圖3）。前者通過引入新的能級結(jié)構(gòu)，增加非輻射弛豫過程的可能性。后者是將碳點(diǎn)與生物大分子結(jié)合，提高光熱劑在腫瘤組織的聚集度，同時(shí)防止產(chǎn)生的熱量損失，從而提高光熱轉(zhuǎn)換效率。

下面將對以上五種策略進(jìn)行詳細(xì)介紹。

4.1 碳點(diǎn)的尺寸調(diào)控

作為一種特殊的半導(dǎo)體量子點(diǎn)，碳點(diǎn)表現(xiàn)出尺寸依賴性的吸收和熒光特性，這是由于碳核sp2共軛域的延伸導(dǎo)致的能隙變窄。

有效擴(kuò)展共軛π 域的一種方法是選擇具有較大共軛域的分子作為碳源[24-25]。在我們最近的工作中，我們選擇含有5 個(gè)苯環(huán)的苝四酸酐分子（PTCDA）作為碳源來制備近紅外碳點(diǎn)[26]?？梢杂^察到，碳點(diǎn)的近紅外吸收和發(fā)射（>720 nm）本質(zhì)上源于PTCDA 與尿素分子共價(jià)融合產(chǎn)生的類石墨烯結(jié)構(gòu)。Yuan 等利用三重對稱間苯三酚作為前體合成了具有不同尺寸共軛域的碳點(diǎn)。他們成功地將窄帶吸收峰從460 nm 紅移至582 nm[27]。此外，一些源自植物或動物的生物質(zhì)也可以構(gòu)建大的sp2共軛域[28]。Shen 等選擇不同的植物葉片，比如魚腥草、金銀花、紫蘇和紅豆杉，作為前體，在乙醇中進(jìn)行溶劑熱反應(yīng)以獲得聚合物碳點(diǎn)[29]。這些碳聚合物點(diǎn)的最大發(fā)射峰位于670 nm，并具有約20 nm 的超窄半峰寬。

如果使用非共軛或低共軛小分子作為反應(yīng)原料，則需要更高程度的碳化和脫水縮合來擴(kuò)展sp2共軛域。檸檬酸與鄰苯二胺、DMF、尿素、乙酰胺或甲酰胺等不同氮源的組合是合成碳點(diǎn)的經(jīng)典配對。具體來說，當(dāng)暴露于高溫和高壓條件下時(shí)，羧基和氨基發(fā)生脫水作用，并以酰胺鍵的形式聚合，形成共軛網(wǎng)絡(luò)。我們之前的研究表明，碳點(diǎn)中共軛域的擴(kuò)展程度可以通過在該反應(yīng)中引入不同的溶劑來調(diào)節(jié)[30]。分別使用水、甘油和DMF 作為反應(yīng)溶劑，碳點(diǎn)的平均直徑由1.7 nm 增加到4.5 nm，并伴隨吸收和熒光光譜的紅移。為了減少反應(yīng)溶劑的影響，Wei 等在無溶劑條件下選擇了不同的氮基前體，合成了具有增強(qiáng)的長波長吸收和發(fā)射特性的碳點(diǎn)（圖4）。通過表征和比較，他們發(fā)現(xiàn)碳點(diǎn)的光學(xué)特性并不強(qiáng)烈依賴于碳點(diǎn)的粒徑，而是取決于石墨化程度[31]。

圖4 4 個(gè)石墨化程度逐漸提高的碳點(diǎn)樣品的可能結(jié)構(gòu)示意圖以及能級和電子躍遷圖解［31］Fig.4 Schematic diagrams of possible structures of the four CDs samples and illustration of energy level and electronic transition［31］

碳點(diǎn)的吸收和發(fā)射也可以通過自組裝或聚集的方式發(fā)生紅移。由于其豐富的表面官能團(tuán)，碳點(diǎn)可作為“構(gòu)建塊”組裝成由氫鍵和靜電相互作用等分子間作用力驅(qū)動的更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。這些“超碳點(diǎn)”結(jié)構(gòu)中相鄰碳點(diǎn)的表面態(tài)能級在空間上重疊，碳核心結(jié)構(gòu)的擴(kuò)大導(dǎo)致能級的改變和電子躍遷的重排，將發(fā)光中心調(diào)整到近紅外區(qū)域[32]。Li等通過靜電相互作用和氫鍵誘導(dǎo)藍(lán)光發(fā)射的碳點(diǎn)自組裝，構(gòu)建了一種具有光熱特性的超碳點(diǎn)，其吸收范圍在470～1 000 nm 之間[33]。該光熱轉(zhuǎn)換過程歸因于耦合表面態(tài)能級內(nèi)激發(fā)電子的非輻射弛豫。然而，由于基于分子間作用力的組裝結(jié)合力較弱，得到的超碳點(diǎn)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定且容易被破壞。Wu 等研究了通過共價(jià)鍵鍵合的熔合碳點(diǎn)[34]。這些熔合的碳點(diǎn)聚集體在550～700 nm 之間的寬光譜范圍內(nèi)的吸收明顯增強(qiáng)，并且出現(xiàn)了一個(gè)明顯的近紅外吸收峰。由于熔合碳點(diǎn)引入了新的窄帶吸收能級，在655 nm 激光激發(fā)下，光熱轉(zhuǎn)換效率也得到增強(qiáng)。

4.2 表面基團(tuán)修飾

除了碳點(diǎn)的量子尺寸效應(yīng)外，表面化學(xué)基團(tuán)、表面缺陷和附著在碳點(diǎn)表面的熒光分子簇等也對其光學(xué)特性產(chǎn)生重要影響。具體來說，使用含有吸電子基團(tuán)（例如S=O/C=O）的分子或聚合物來修飾“殼”，有助于產(chǎn)生額外的離散能級。這樣，電子就能夠從“核”轉(zhuǎn)移到“殼”，從而增強(qiáng)近紅外吸收和發(fā)射。

Umami 等基于含時(shí)密度泛函理論（TD-DFT）研究了不同含氧官能團(tuán)對碳點(diǎn)結(jié)構(gòu)及其電子和光學(xué)性質(zhì)的影響[35]。研究結(jié)果表明，羰基（C=O）是降低碳點(diǎn)最低未占分子軌道能量和能隙的最有效方法（見圖5）。

氧化和還原處理也可以顯著改變碳點(diǎn)的表面狀態(tài)。根據(jù)表面缺陷控制發(fā)光模型，氧化會引起表面缺陷的產(chǎn)生，這些缺陷會俘獲激子，導(dǎo)致最低未占分子軌道（LUMO）和最高占據(jù)分子軌道（HOMO）之間的能隙減小，從而使發(fā)光峰紅移并增強(qiáng)。例如，Ding 等通過硅膠柱色譜分離的一系列發(fā)光碳點(diǎn)的結(jié)構(gòu)分析表明，這些碳點(diǎn)的粒徑相似，但表面狀態(tài)，特別是氧化程度，逐漸變化，導(dǎo)致發(fā)射峰從440 nm紅移至625 nm[36]。與傳統(tǒng)的半導(dǎo)體量子點(diǎn)不同，碳點(diǎn)的能帶與表面基團(tuán)和結(jié)構(gòu)相關(guān)。隨著表面氧化程度的增加，熒光光譜會紅移。此外，使用強(qiáng)氧化劑對碳點(diǎn)進(jìn)行后處理也能實(shí)現(xiàn)類似的紅移效應(yīng)。Zhang等報(bào)道了一種通過2-碘氧基苯甲酸的后氧化作用在碳點(diǎn)中引入氧相關(guān)缺陷的簡便方法，其中一些氮原子被氧原子取代。這些氧相關(guān)缺陷中的非配對電子重新排布了氧化后碳點(diǎn)（ox-CDs）的電子結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生了新的近紅外吸收帶[37]。

由于采用了“自下而上”的合成策略，部分碳點(diǎn)的光致發(fā)光現(xiàn)象源自合成原料中的不完全碳化分子團(tuán)，這被稱為分子熒光團(tuán)控制的發(fā)光。簡單來說，碳點(diǎn)具有前驅(qū)體特性繼承性，因此可以有目的地選擇近紅外染料或有機(jī)物進(jìn)行修飾以進(jìn)行光學(xué)特性調(diào)控。Zhang 等通過2,3-DAPN熒光團(tuán)的表面質(zhì)子化制備了高純度的近紅外發(fā)射碳點(diǎn)（～620 nm）[38]。2,3-DAPN 是由前驅(qū)體鄰苯二胺衍生而來，其質(zhì)子化改變了碳點(diǎn)的表面性質(zhì)，并將發(fā)射峰從550 nm 紅移至620 nm。在本綜述中，可以同時(shí)考慮選用具有光熱特性的材料（例如聚多巴胺、黑磷等）來合成碳點(diǎn)[39-41]。例如，Chang 等制備了一種聚多巴胺修飾的碳點(diǎn)（CDs/PDA）。這種修飾極大地促進(jìn)了碳點(diǎn)與多巴胺之間的相互作用，從而提高了光激發(fā)電荷載流子的非輻射重組。與此同時(shí)，由于光吸收的增強(qiáng)和適當(dāng)?shù)南嗷プ饔?，相較于純碳點(diǎn)和純多巴胺材料，所得到的 CDs/PDA 復(fù)合材料在光熱轉(zhuǎn)換方面表現(xiàn)出更高的效率[42]。

4.3 雜原子摻雜

將雜原子引入“核”或“殼”是調(diào)節(jié)吸收和熒光光譜的另一種方法。非金屬原子或金屬原子可以整合到碳點(diǎn)結(jié)構(gòu)中，從而重新排布碳點(diǎn)能級結(jié)構(gòu)。

當(dāng)摻雜具有高電負(fù)性和高電子豐度的非金屬原子（例如F[43]、N[44]、S[45]等）時(shí)，由于雜原子的推/拉電子效應(yīng)，碳點(diǎn)內(nèi)的電子密度發(fā)生改變，有利于碳點(diǎn)的吸收和熒光光譜紅移。其中，氮摻雜因?yàn)榈拥陌霃胶蛢r(jià)電子數(shù)與碳原子的半徑和價(jià)電子數(shù)相似而被廣泛研究。為了研究不同氮摻雜濃度對碳點(diǎn)光學(xué)性質(zhì)的影響，Rahmawati 等使用X 射線光電子能譜和理論計(jì)算證實(shí)，增加氮含量會使吸收光譜擴(kuò)大到可見光區(qū)域，并且光熱轉(zhuǎn)換效率也得到提高[46]，如圖6 所示。這是因?yàn)樘键c(diǎn)表面引入了更多的官能團(tuán)，從而降低了帶隙。Calabro 及其同事使用不同的含氮前驅(qū)體合成了氮摻雜石墨烯量子點(diǎn)（N-GQD），其總體摻雜濃度由反應(yīng)條件控制[47]。監(jiān)測光譜變化表明，高濃度的吡啶氮摻雜有利于發(fā)射峰的藍(lán)移。此外，氮摻雜位置也影響碳點(diǎn)內(nèi)部的帶隙結(jié)構(gòu)。氮原子可以以吡啶氮、吡咯氮、石墨氮或氨基氮的形式取代位于碳核中心或邊緣的一部分碳原子。Sarkar 等基于芘和暈苯的組裝設(shè)計(jì)了不同氮摻雜類型的碳點(diǎn)模型，并在排除量子尺寸效應(yīng)的影響下進(jìn)行了研究[48]。TDDFT 計(jì)算結(jié)果表明，石墨氮摻雜可以在HOMOLUMO 之間產(chǎn)生新能級，降低電子能隙；而其他摻雜類型不能有效改變電子能級。

圖6 在石墨-N 和吡咯-N 存在下具有不同 N/C 原子比的氮摻雜碳點(diǎn)模型及能級結(jié)構(gòu)示意圖［46］。 （a）在石墨-N 和吡咯-N的存在下，具有不同 N/C 原子比的氮摻雜碳點(diǎn)模型；（b）各碳點(diǎn)模型的占位和未占位分子能級圖；（c）每種碳點(diǎn)模型的計(jì)算吸收光譜；（d）各碳點(diǎn)的蒸發(fā)效率及統(tǒng)計(jì)分析；（e）各碳點(diǎn)的光熱轉(zhuǎn)換機(jī)制Fig.6 N-CDs models and energy level structures with varied N/C atomic ratios in the presence of graphitic-N and pyrrolic-N［46］.（a）N-CD models with varied N/C atomic ratios in the presence of graphitic-N and pyrrolic-N.（b）Energy diagram of the occupied and unoccupied molecular energy levels of each CD model.（c）Calculated absorption spectra of each CD model.（d）Evaporation rate of N-CDs.（e）Proposed mechanism of photothermal conversion using N-CDs

使用硫摻雜也可以獲得高光熱轉(zhuǎn)化效率的近紅外響應(yīng)碳點(diǎn)。例如，Bao 等報(bào)道了一種由檸檬酸和尿素通過一步溶劑熱處理合成的近紅外碳點(diǎn)[49]。通過這種方法獲得的硫和氮共摻雜近紅外碳點(diǎn)可以在相對較低功率的655 nm 激光照射下以59%的光熱轉(zhuǎn)化效率有效地產(chǎn)生熱量，從而使其成為體內(nèi)癌癥光熱治療應(yīng)用的候選材料。研究還表明，對碳點(diǎn)結(jié)構(gòu)進(jìn)行硫和硒元素的共摻雜也有助于吸收光譜的紅移。Lan 等成功制備了硫、硒共摻雜碳點(diǎn)，用作多功能光熱劑，可用于雙光子熒光成像和光熱治療[50]。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，摻雜后的碳點(diǎn)發(fā)射峰分別在731 nm 和820 nm 處，同時(shí)具有約58.2%的高光熱轉(zhuǎn)換效率，與金納米粒子相比也具有競爭力。

金屬原子也可以摻入碳點(diǎn)，例如鉻（Cr）、錳（Mn）、鋅（Zn）等，以及一些稀土金屬原子。由于金屬原子具有空軌道和較高的電子密度，它們常常與碳點(diǎn)表面的親電基團(tuán)形成配位鍵，從而顯著改變能級結(jié)構(gòu)。理論上，與大多數(shù)非金屬原子相比，金屬離子（如Fe、Ni、Cu、Mn 等）的摻入可以大幅改變能級帶隙，進(jìn)而增強(qiáng)或使碳點(diǎn)吸收峰紅移，從而實(shí)現(xiàn)良好的光熱轉(zhuǎn)換效果。

Zhang 等制備了Cr6+配位碳點(diǎn)。他們觀察到碳點(diǎn)的吸收峰增強(qiáng)，伴隨著從360 nm 到450 nm 的紅移。同樣地，發(fā)射峰也從445 nm 紅移至565 nm[51]。Tian 等通過一步水熱處理（圖7）合成了鎳和氮共摻雜碳點(diǎn)（Ni-CDs）。這種碳點(diǎn)在近紅外-Ⅱ區(qū)表現(xiàn)出明顯的吸收，且在1 064 nm 激光激發(fā)下具有高達(dá)76.1%的光熱轉(zhuǎn)換效率[52]。

圖7 近紅外二區(qū)生物窗口中用于PTI/PAI/MRI 引導(dǎo)的腫瘤光熱治療的Ni-CDs 制備［52］Fig.7 Illustration on the preparation of Ni-CDs for PTI/PAI/MRI-guided PTT of tumor in the NIR-II biowindow［52］

將稀土金屬離子整合到碳點(diǎn)結(jié)構(gòu)中是另一種策略。摻雜后的碳點(diǎn)不僅繼承了稀土原子本身的近紅外激發(fā)和發(fā)射特性，而且低摻雜濃度也很好地中和了稀土金屬離子的生物毒性。具有代表性的工作是， Hasan 及其同事制備了摻釹（Nd3+）或銩（Tm3+）的石墨烯量子點(diǎn)（Nd-GQD 或 Tm-GQD）[53]。盡管摻雜原子的百分比（Nd/Tm）小于1，但與原始石墨烯量子點(diǎn)相比，808 nm 激發(fā)下的近紅外吸收和熒光均得到增強(qiáng)。

4.4 半導(dǎo)體耦合

半導(dǎo)體耦合是一種調(diào)整碳點(diǎn)帶隙的新策略。一般來說，碳點(diǎn)屬于寬帶隙半導(dǎo)體，因此電子和空穴的分離比較困難。然而，通過與合適的半導(dǎo)體耦合，可以有效調(diào)整碳點(diǎn)的帶隙（半導(dǎo)體的導(dǎo)帶能量低于碳點(diǎn)），使電子和空穴的分離更加有效。目前，許多研究人員已經(jīng)成功地通過這種方法制備了具有近紅外吸收和高光熱轉(zhuǎn)化率的碳點(diǎn)復(fù)合材料。此外，如果耦合半導(dǎo)體本身也具有較強(qiáng)的光熱轉(zhuǎn)換能力，其產(chǎn)生的光生電子可以通過系間竄越（ISC）重新進(jìn)入碳點(diǎn)的導(dǎo)帶，從而實(shí)現(xiàn)能量轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)非輻射弛豫的可能性。

最近，Yu 等通過碳點(diǎn)與硫化銅（CuS）的耦合，在808 nm 激光照射下實(shí)現(xiàn)了39.7%的光熱轉(zhuǎn)換效率，是CuS 自身光熱轉(zhuǎn)換效率的1.9 倍[54]。Lu等（圖8）在空心管狀氮化碳表面負(fù)載了碳點(diǎn)（CDs/TCN），這種碳點(diǎn)的引入促進(jìn)了光生載流子的分離和轉(zhuǎn)移速度[55]。Jiang 等通過水熱法制備了形貌均勻、表面負(fù)載氧化銅（CuO）的光熱碳納米球（CuO@CNSs），發(fā)現(xiàn)其光熱轉(zhuǎn)換效率為10.14%，也高于碳納米球（6.7%）[56]。Song 等制備了β-環(huán)糊精功能化的Fe3O4/碳納米顆粒（HFCNPs），發(fā)現(xiàn)其光熱轉(zhuǎn)換效率為27.5%，也高于CNP 和Fe3O4納米顆粒[57]。

圖8 碳點(diǎn)對TCN 光學(xué)性質(zhì)和帶隙的影響［55］。TCN 和CDs/TCN 復(fù)合材料帶隙能的紫外可見漫反射光譜（a）和（αhν）2 與光子能量（hν）的關(guān)系圖（b）；TCN 和CDs/TCN-3.5%復(fù)合材料的Mott-Schottky 圖（c）和能帶結(jié)構(gòu)圖（d）Fig.8 The effect of CDs on the optical properties and the bandgaps of the TCN［55］.UV-Vis DRS（a） and plots of （αhν）2 versus photon energy（hν）（b） for the band gap energies of TCN and CDs/TCN composites.Mott-Schottky plots（c） and band structure diagrams（d） of TCN and CDs/TCN-3.5% composites

4.5 生物大分子包覆

基于生物大分子的光熱劑，包括基于細(xì)胞的光熱劑、基于蛋白質(zhì)的光熱劑、基于核苷酸的光熱劑和基于多糖的光熱劑，以其光熱效率高、涂層簡單、免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)優(yōu)于其他光熱劑復(fù)合系統(tǒng)[58]。其原理是，通過合理構(gòu)建基于生物大分子的藥劑，可延長其體內(nèi)停留時(shí)間，并降低熱量耗散速率。近年來，已有不少關(guān)于生物大分子（如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)體、DNA 等）分散/復(fù)合納米顆粒的研究文獻(xiàn)[59-60]。Shinde 等報(bào)道了一種使用大豆卵磷脂包覆紅色熒光碳點(diǎn)的案例，應(yīng)用在基于成像的協(xié)同光熱治療和光動力治療上[61]。與原始碳點(diǎn)和脂質(zhì)相比，包覆后的碳點(diǎn)展現(xiàn)出更有效、更穩(wěn)定的光熱傳導(dǎo)能力（圖9）。此外，在考慮發(fā)生在碳點(diǎn)與碳點(diǎn)之間的電子轉(zhuǎn)移的同時(shí)，我們也應(yīng)考慮一些碳點(diǎn)和大分子復(fù)合物中的電子轉(zhuǎn)移，這可能是另一種增強(qiáng)碳點(diǎn)光熱轉(zhuǎn)換效率的策略。

圖9 脂質(zhì)、碳點(diǎn)和脂質(zhì)涂層碳點(diǎn)（LRCD） 的光熱性能［61］Fig.9 The photothermal performance of lipid， RCDs and the lipid-coated RCDs （LRCDs）［61］

5 碳點(diǎn)在腫瘤部位的富集方式

納米材料在腫瘤組織的特異性富集是進(jìn)行腫瘤活體無損診斷和靶向治療的先決條件。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)主要依賴兩種機(jī)制：被動靶向和主動靶向。被動靶向利用增強(qiáng)滲透和滯留（EPR）效應(yīng)，而主動靶向則通過在納米材料上裝載腫瘤標(biāo)志物的識別配體來實(shí)現(xiàn)。

增強(qiáng)光熱劑在腫瘤部位的富集效率也是增強(qiáng)抗癌-光熱治療療效的重要策略之一。本章對碳點(diǎn)在腫瘤部位的富集方式進(jìn)行了總結(jié)。

5.1 被動靶向

腫瘤血管是納米藥物進(jìn)入腫瘤組織的主要途徑。EPR 現(xiàn)象的主要原因是實(shí)體瘤組織中新生血管較多，血管間隙寬闊，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差以及缺乏淋巴引流[62-63]。碳點(diǎn)被動靶向的主要方式是利用腫瘤血管的高滲透性，跨越血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障，直接進(jìn)入腫瘤基質(zhì)，從而使碳點(diǎn)在生物體內(nèi)產(chǎn)生自然分布差異，達(dá)到靶向效果。這與碳點(diǎn)或碳點(diǎn)復(fù)合物的尺寸有很大關(guān)系。Yang 等發(fā)現(xiàn)，通過增加碳點(diǎn)的尺寸，即利用血紅素使其自組裝成球形納米平臺，能大大提高EPR 富集效果[64]。Sun 等將氨基化碳點(diǎn)與二茂鐵二甲酸進(jìn)行簡便交聯(lián)，獲得的Fc-CD NPs 因其提升的材料尺寸，相比于游離碳點(diǎn)，在腫瘤組織中展現(xiàn)出更好的富集效果[65]。Menilli等分別通過氧化石墨烯（GO）和石墨烯量子點(diǎn)（GQD）組裝納米分子，發(fā)現(xiàn)GQD 納米系統(tǒng)由于尺寸較小，也表現(xiàn)出更大的腫瘤部位富集能力[66]。因此，組裝適當(dāng)尺寸的碳點(diǎn)聚集體或載藥平臺是實(shí)現(xiàn)碳點(diǎn)被動靶向腫瘤的良好策略。

另外，還可以利用腫瘤部位的特殊環(huán)境，如酸性（pH 值6～7）、酶環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境，以實(shí)現(xiàn)碳點(diǎn)在腫瘤組織中的富集和進(jìn)一步滲透。 Sun等通過將光敏性碳點(diǎn)與Cu2+組裝，利用Cu2+在腫瘤微環(huán)境下被還原為Cu+的特性，誘導(dǎo)組裝體解離，從而使碳點(diǎn)能夠擴(kuò)散到腫瘤的深層組織[67]。我們認(rèn)為，瘤內(nèi)注射光熱劑也是一種納米材料靶向腫瘤的方式，但本章不涉及這種方式的討論。

5.2 主動靶向

納米材料也可以通過轉(zhuǎn)胞吞作用進(jìn)入實(shí)體瘤。據(jù)研究，約有97% 的納米顆粒是通過內(nèi)皮細(xì)胞的主動運(yùn)輸過程進(jìn)入腫瘤[68]。因此，碳點(diǎn)的主動靶向在腫瘤治療中具有深遠(yuǎn)的意義。

碳點(diǎn)的主動靶向性一般指其與靶標(biāo)結(jié)合的能力, 主要依靠將一些目標(biāo)分子（如抗體、多肽、核酸適體等）偶聯(lián)在碳點(diǎn)表面，使碳點(diǎn)具有一定的識別腫瘤的特異性。Zhang 等（圖10）通過整合Mn 和Cu 摻雜碳點(diǎn)、葡萄糖氧化酶和細(xì)胞攝取聚合物，實(shí)現(xiàn)了納米粒子進(jìn)一步靶向癌細(xì)胞，并增加在腫瘤微環(huán)境中的保留時(shí)間的效果[69]。Wang 等開發(fā)了一種新型活性靶向治療診斷劑。將適配體AS1411 和石墨烯量子點(diǎn)結(jié)合，發(fā)現(xiàn)它可以同時(shí)高特異性地標(biāo)記腫瘤細(xì)胞，并以相對較低的劑量通過,協(xié)同作用誘導(dǎo)靶向癌細(xì)胞死亡[70]。Li 等通過酰胺反應(yīng)將EpCAM 抗體（抗EpCAM）和Pt（IV）接枝到聚多巴胺碳點(diǎn)（PDA-CD）上，進(jìn)行成像引導(dǎo)的化學(xué)光熱協(xié)同治療，并將其通過靶向EpCAM 呈遞至肝腫瘤細(xì)胞[71]。

圖10 （a）γ-PGA@GOx@Mn，Cu-CDs NPs 介導(dǎo)的饑餓療法和光療示意圖；（b）γ-PGA@GOx@Mn，Cu-CDs NPs 介導(dǎo)的類饑餓療法、光療和免疫療法示意圖［69］Fig.10 （a）Schematic illustration of starving and phototherapy mediated by γ-PGA@GOx@Mn，Cu-CDs NPs.（b）Schematic illustration of starving-like therapy， phototherapy， and immunotherapy mediated by γ-PGA@GOx@Mn，Cu-CDs NPs［69］

最近，Wang 等對EPR 理論進(jìn)行了補(bǔ)充，首次指出了納米藥物滲透到腫瘤組織的另一道防線，即存在于腫瘤血管外側(cè)的一層致密基底膜屏障[72]，這種基底膜導(dǎo)致納米藥物在腫瘤血管外形成了“血池”樣的結(jié)構(gòu)。基于此，我們認(rèn)為通過將碳點(diǎn)與可降解基底膜的酶進(jìn)行組裝，或可顯著降低“血池”的數(shù)量，并提高碳點(diǎn)藥物的擴(kuò)散效率。

6 結(jié) 論

目前，碳點(diǎn)的光熱特性研究還存在很多挑戰(zhàn)，如碳點(diǎn)的光熱轉(zhuǎn)換效率低、在近紅外區(qū)域難以吸收以及在腫瘤部位富集困難等。這些限制了碳點(diǎn)在臨床醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用。本綜述旨在提出解決這些問題的策略。

針對碳點(diǎn)的近紅外光熱效率較低，我們提出了5 種解決方案：（1）通過調(diào)整碳點(diǎn)的共軛域尺寸，產(chǎn)生新的能級，獲得具有近紅外吸收和良好光熱性能的碳點(diǎn)；（2）通過碳點(diǎn)的表面工程使表面能帶彎曲，從而吸收紅移，增強(qiáng)光熱效應(yīng)；（3）通過摻雜不同元素獲得新的能帶，提高碳點(diǎn)的近紅外光熱能力；（4）電子可以通過半導(dǎo)體耦合的方式在不同半導(dǎo)體的價(jià)帶和導(dǎo)帶之間轉(zhuǎn)移，最終起到縮小帶隙和提高載流子分離效率的作用；（5）通過生物大分子包覆，降低熱量損耗并實(shí)現(xiàn)電子與生物大分子之間的傳遞，進(jìn)而增強(qiáng)近紅外吸收和光熱轉(zhuǎn)換效率。事實(shí)上，大多數(shù)已有光熱特性碳點(diǎn)的合成策略報(bào)道集中在雜原子摻雜和半導(dǎo)體耦合等方式上。尺寸調(diào)整和表面修飾通常只能紅移或增強(qiáng)碳點(diǎn)的長波長吸收，但仍然以熒光為主要弛豫方式，而以熱形式為主的非輻射弛豫很少得到增強(qiáng)。生物大分子包覆碳點(diǎn)的方法發(fā)展時(shí)間短，但通常能夠同時(shí)提升碳點(diǎn)在腫瘤組織的富集和治療效果。

針對碳點(diǎn)靶向腫瘤問題，我們提出了3 種策略。第一種是通過調(diào)整碳點(diǎn)的尺寸來增強(qiáng)EPR效應(yīng)。第二種是通過將碳點(diǎn)與某些物質(zhì)（如抗體、核酸適體等）偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的特異性結(jié)合和主動靶向。第三種是將碳點(diǎn)與基底膜分解酶結(jié)合，在基底膜屏障上制造“窗口”，實(shí)現(xiàn)光熱劑的高效滲透。

碳點(diǎn)的臨床研究仍需關(guān)注許多問題。我們認(rèn)為每種策略都有各自的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，需要具體問題具體分析。

我們希望這篇綜述能為碳點(diǎn)光熱特性調(diào)控和光熱治療應(yīng)用提供一些指導(dǎo)和見解，同時(shí)啟發(fā)研究者們在碳點(diǎn)領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)。最后，我們致力于建立一體化的碳點(diǎn)腫瘤識別和光熱治療體系，為碳點(diǎn)的早期臨床應(yīng)用做出貢獻(xiàn)。

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