具時(shí)滯慢性粒細(xì)胞白血病免疫模型的穩(wěn)定性與分支

摘 要：為了研究慢性粒細(xì)胞白血病干細(xì)胞分化時(shí)滯對(duì)白血病干細(xì)胞，白血病成熟細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞之間的動(dòng)力學(xué)行為影響，建立了帶有干擾素-α和伊馬替尼治療項(xiàng)的慢性粒細(xì)胞白血病免疫時(shí)滯模型。通過(guò)對(duì)改進(jìn)的時(shí)滯模型穩(wěn)定性分析，依據(jù)規(guī)范型和中心流形理論，得到Hopf分支的臨界條件與性質(zhì)。并給出干擾素-α和伊馬替尼聯(lián)合效應(yīng)T細(xì)胞控制慢性粒細(xì)胞白血病的條件，如在藥物干預(yù)下，調(diào)節(jié)分化時(shí)滯會(huì)使慢性粒細(xì)胞白血病干細(xì)胞與白血病成熟細(xì)胞的數(shù)量呈現(xiàn)穩(wěn)定不增狀態(tài)，或由大振幅周期波動(dòng)轉(zhuǎn)向?yàn)樾≌穹▌?dòng)狀態(tài)。最后，數(shù)值模擬驗(yàn)證了所得理論。

關(guān)鍵詞：慢性粒細(xì)胞白血??；穩(wěn)定性；Hopf分支；周期解；細(xì)胞分化時(shí)滯

DOI：10.15938/j.jhust.2024.05.015

中圖分類號(hào)： O175;O193

文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號(hào)： 1007-2683（2024）05-0132-10

Stability and Bifurcation of the Immune Model of Chronic Myeloid Leukemia with Time Delay

WANG Jingnan， SUN Yue

（School of Sciences， Harbin University of Science and Technology， Harbin 150080， China）

Abstract：In order to investigate the effects of the differentiation delay in chronic myeloid leukemia stem cells on the dynamic behaviors among chronic myeloid leukemia stem cells， chronic myeloid leukemia mature cells and effector T cells， a delayed immune model of chronic myeloid leukemia with the treatment of interferon-alpha and imatinib is established. Through the stability analysis of the modified time-delay model， using normal form and central manifold theory， the critical conditions and properties of Hopf bifurcation are obtained. In addition， the conditions for the control of chronic myeloid leukemia by interferon-alpha and imatinib combined with effector T cells are given. For example， under the intervention of drugs， adjusting the time delay of differentiation can make the number of stem cells and mature cells of chronic myeloid leukemia show a stable and non-increasing state， or transition from large amplitude periodic oscillation state to small periodic oscillation state. Finally， numerical simulations verify the obtained theories.

Keywords：chronic myeloid leukemia; stability; Hopf bifurcation; periodic solution; cell differentiation time

0 引 言

慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myeloid leukemia， CML），是常見(jiàn)白血病之一，主要是由于骨髓造血干細(xì)胞發(fā)生了基因突變，導(dǎo)致了骨髓當(dāng)中髓系細(xì)胞的大量地增殖，這些不成熟的白細(xì)胞，即血癌細(xì)胞，主要是以大量不能進(jìn)一步分化的成熟的粒細(xì)胞增殖為主。大量血癌細(xì)胞在骨髓內(nèi)聚集，抑制骨髓的正常造血，且能夠通過(guò)血液在全身擴(kuò)散，在血管內(nèi)擠占了正常血細(xì)胞的生存空間，導(dǎo)致機(jī)體不能正常運(yùn)轉(zhuǎn)，甚至導(dǎo)致患者的死亡^［1-5］。

研究發(fā)現(xiàn)，除骨髓移植外，干擾素-α（Interferon-Alpha， IFN-α）對(duì)早期慢性粒細(xì)胞白血病患者具有較高緩解率^［6］，但由于慢性粒細(xì)胞白血病干細(xì)胞可分化出成熟粒細(xì)胞，易導(dǎo)致白血病的復(fù)發(fā)^［7］。學(xué)者們?yōu)榻鉀Q這一問(wèn)題，進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)靶向藥物伊馬替尼聯(lián)合干擾素-α能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生抗白血病免疫反應(yīng)，抑制慢性粒細(xì)胞白血病病情的發(fā)展^［8-9］。還得出腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes， TIL）、干擾素IFN-α與伊馬替尼聯(lián)合治療白血病，不但能激活宿主免疫細(xì)胞并促進(jìn)CML細(xì)胞凋亡，而且可抑制癌癥干細(xì)胞的存活率^［10］，并根據(jù)白血病的這一治療機(jī)理，建立了一系列數(shù)學(xué)模型^{［7，11-12］}，為治療慢性粒細(xì)胞白血病提供理論支持與參考。

在慢性粒細(xì)胞白血病干細(xì)胞分化過(guò)程中存在相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間延遲^［13］，因此Pujo-Menjouet等^［14］建立了無(wú)治療項(xiàng)的慢性粒細(xì)胞白血病干細(xì)胞時(shí)滯模型。本文受到文［13-14］的啟示，又參考了文［7］、［15］中對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病治療的刻畫，將分化時(shí)滯引入到文［7］所建的干擾素IFN-α聯(lián)合伊馬替尼治療白血病免疫模型中，并進(jìn)行穩(wěn)定性與Hopf分支分析，進(jìn)一步來(lái)了解和探索分化時(shí)滯對(duì)抑制慢性粒細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)的規(guī)律。

1 CML模型的背景與平衡點(diǎn)存在性

根據(jù)文［13-14，16-19］在腫瘤模型引入時(shí)滯的思想，將慢性粒細(xì)胞白血病干細(xì)胞在分化過(guò)程中存在的分化時(shí)滯，引入到文［7］的模型中，具體形式如下：

S·（t）=rS（t）1－S（t）K－γ1Q1S（t）T（t）S（t）+hS－μSS（t）

L·（t）=dSS（t－τ）－γ1Q1L（t）T（t）L（t）+hL－μLL（t）

T·（t）=T0+I+（2mλ0Q2－γ2Q1）T（t）（S（t）+L（t））T（t）+hT－

μTT（t）（1）

其中，S（t），L（t），T（t）分別表示CML干細(xì)胞，CML成熟細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量。

r為CML干細(xì)胞增殖率；K為CML干細(xì)胞的最大容納量；hS、hL和hT是米氏常數(shù)；Q1和Q2為輸注IFN-α分別對(duì)CML細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的影響效果（若Q1=1且Q2=1，則表示進(jìn)行了無(wú)IFN-α參與的單一的伊馬替尼的治療；若Q1≠1且Q2≠1，則表示IFN-α聯(lián)合伊馬替尼的治療）；γ1和γ2分別表示單一伊馬替尼誘導(dǎo)下CML細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的損耗率；T0為機(jī)體本身持續(xù)產(chǎn)生的效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量；I為腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL）治療項(xiàng)，即表示向血液中輸注TIL使得效應(yīng)T細(xì)胞增長(zhǎng)的速率（I=0表明無(wú)TIL治療情況）；m為細(xì)胞分裂的平均次數(shù)；λ0為T細(xì)胞遇到CML干細(xì)胞或CML成熟細(xì)胞后存活的比率；μS，μL和μT分別為CML干細(xì)胞，CML成熟細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的死亡率；dS表示CML干細(xì)胞分化為CML成熟細(xì)胞的速率；τ表示CML干細(xì)胞分化為CML成熟細(xì)胞所需時(shí)間（簡(jiǎn)記為分化時(shí)滯）。

通過(guò)無(wú)量綱變換x（t）=S（t）/hS，y（t）=L（t）/hL，z（t）=T（t）/hT，則模型（1）可簡(jiǎn)化為

（t）=rx（t）（1－ax（t））－b1αx（t）z（t）1+x（t）－μSx（t）

（t）=dSβαx（t－τ）－b1βy（t）z（t）1+y（t）－μLy（t）

（t）=s0+2mλ0Q2－b2αz（t）（x（t）+y（t））1+z（t）－μTz（t）（2）

其中，α=hT/hS，β=hT/hL，a=hS/K，b1=γ1Q1，b2=γ2Q1，s0=（T0+I）/hT。

可見(jiàn)，模型（2）總存在一個(gè)無(wú)CML干細(xì)胞和無(wú)CML成熟細(xì)胞的平衡點(diǎn)E0=（0，0，s0/μT），簡(jiǎn)稱為無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)。另外，若模型（2）存在一個(gè)CML干細(xì)胞和CML成熟細(xì)胞均不為零的平衡點(diǎn)（簡(jiǎn)稱腫瘤平衡點(diǎn)）E*=（x*，y*，z*），則需滿足以下等式：

y*=β［μT（r－μS－arx*）（1+x*）－b1αs0］bb1α（r－μS－arx*）（1+x*）×

［（r－μS－arx*）（1+x*）+b1α］－βαx*（3）

z*=（r－μS－arx*）（1+x*）b1α（4）

其中x*為如下方程的最小正實(shí)根，

（μL+dS）x*（r－rax*－μS）（1+x*）－

μL［μT（r－rax*－μS）（1+x*）－b1αs0］［（r－rax*－μS）（1+x*）+b1α］bb1（r－rax*－μS）2（1+x*）2=

β［μT（r－rax*－μS）（1+x*）－b1αs0］［（r－rax*－μS）（1+x*）+b1α］－bb1βx*（r－rax*－μS）（1+x*）β［μT（r－rax*－μS）（1+x*）－b1αs0］［（r－rax*－μS）（1+x*）+b1α］+bb1（r－rax*－μS）（1+x*）（α－βx*）（5）

這里b=2mλ0Q2－b2。

便于研究平衡點(diǎn)E*的存在穩(wěn)定性，給出如下假設(shè)：

（H1）0lt;x*lt;（r－μS）/ra且1－agt;0；

（H2）s0b1α/μT+μSlt;rlt;μS/（1－a）。

定理1 若條件（H1）和（H2）成立，則模型（2）存在腫瘤平衡點(diǎn)E*=（x*，y*，z*），其中x*、y*、z*如式（3）、式（4）、式 （5）所示。

2 模型平衡點(diǎn)穩(wěn)定性分析

模型（2）在平衡點(diǎn)E～（，，）處的線性化系統(tǒng)為

X·（t）=AX（t）+BX（t－τ）（6）

其中，X（t）=^{（x（t）－，y（t）－，z（t）－）}T，其系數(shù)矩陣為

A=a¹¹0a¹³0a²²a²³a³¹a³²a³³，B=000dSβ/α00000，（7）

a¹¹=（r－2ra－μS）－b1α^（1+）2，a¹³=－b1α1+，

a²²=－μL+b1β^（1+）2，a²³=－b1β1+，

a³¹=2mλ0Q2－b2α·1+，a³²=2mλ0Q2－b2β·1+，

a³³=－μT－μT－s0（1+）。

方程（6）的特征方程可寫為如下形式：

λ3+p1λ2+p2λ+p3+q0e^－λτ=0（8）

其中，

p1=b1β^（1+）2－μT－s0（1+）－b1α^（1+）2+μL+μT+ra，

p2=（μLμT+raμL+raμT）+μT－s01+b1α^（1+）2－

b1β^（1+）2－μL+ra+b1β（μT+ra）^（1+）2－

b1α^（1+）2μL+μT+b1β^（1+）2+

b1（2mλ0Q2－b2）1+1++1+，

p3=b1（2mλ0Q2－b2）（1+）（1+）μL+b1β^（1+）2－

b1α^（1+）2－ra

μL+b1β^（1+）2μT－μT－s0（1+）+

b1（2mλ0Q2－b2）（1+）（1+），

q0=b1dS（2mλ0Q2－b2）（1+）（1+）。

如果方程（8）中（，，）取值為（0，0，s0/μT），那么就可算出模型（2）在平衡點(diǎn)E0處的線性化特征方程的根分別為

λ1=r－μS－b1αs0μT，λ2=－μL+b1βs0μT，

λ3=－μT。

定理2 當(dāng)τ=0時(shí)，如果rlt;μS+b1αs0/μT時(shí)，則模型（2）僅存在唯一的局部漸近穩(wěn)定無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)E0=（0，0，s0/μT）；如果rgt;μS+b1αs0/μT時(shí)，則模型（2）的無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)E0不穩(wěn)定的。

注：由定理2可知，若τ=0，當(dāng)條件（H1）和（H2）成立時(shí)，模型（2）除不穩(wěn)定的無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)外E0，還存在腫瘤平衡點(diǎn)E*。若E0穩(wěn)定，那么模型（2）一定不存在腫瘤平衡點(diǎn)E*。

為了便于利用Hurwitz條件，研究腫瘤平衡點(diǎn)E*穩(wěn)定性，給出如下假設(shè)條件：

（H3）rlt;1+x*x*（1－a－ax*）b1βz*^（1+y*）2－μT1+z*+μL+μT

（H4）dSgt;αx*1+x*μT（μL^（1+y*）2+b1βz*）（2mλ0Q2－b2）^（1+y*）2+b1y*1+y*且p2gt;（p3+q0）/p1

定理3 當(dāng)τ=0時(shí)，如果假設(shè)（H1），（H2），（H3）和（H4）成立，則模型（2）的腫瘤平衡點(diǎn)E*是局部漸近穩(wěn)定的。其中，假設(shè)（H4）中p1，p2，p3，q0的表達(dá)式（見(jiàn)方程（8）的系數(shù)）中的，，取值分別是滿足式（3），式 （4）和式（5）的x*，y*，z*。

證明：根據(jù)定理1可知，若假設(shè)（H1）和（H2），成立，則模型（2）存在腫瘤平衡點(diǎn)E*。

當(dāng)τ=0時(shí)，由方程（8）可知，模型（2）在E*的特征方程為

λ3+p1λ2+p2λ+p3+q0=0（9）

其中p1、p2、p3、q0的表達(dá)式中的、、取值分別為滿足式（3），式（4）和式（5）的x*、y*、z*。

當(dāng)^{rlt;1+x*x*（1－a－ax*）}b1βz*^（1+y*）2－μT1+z*+μL+μT，則p1gt;0；

當(dāng)dSgt;αx*1+x*μT（μL^（1+y*）2+b1βz*）（2mλ0Q2－b2）^（1+y*）2+b1y*1+y*，p2gt;p3+q0p1時(shí)，p3+q0gt;0且滿足p1p2－（p3+q0）gt;0。因此，根據(jù)Hurwitz穩(wěn)定性判據(jù)可知，方程（9）的根均具有負(fù)實(shí)部，則腫瘤平衡點(diǎn)E*是局部漸近穩(wěn)定的。定理得證。

注：若腫瘤平衡點(diǎn)E*是局部漸近穩(wěn)定的對(duì)應(yīng)于白血病干細(xì)胞與成熟細(xì)胞趨于平穩(wěn)不增狀態(tài)。

下面研究CML免疫過(guò)程中CML干細(xì)胞的分化時(shí)滯τ對(duì)腫瘤平衡點(diǎn)E*穩(wěn)定性的影響。

定理4 如果模型（2）滿足假設(shè)（H1），（H2），（H3）和（H4），還滿足如下假設(shè)條件：

（H5）p21－2p2gt;0，p22－2p1p3gt;0，p23－q20lt;0，

那么0≤τlt;τ0時(shí)，模型（2）的腫瘤平衡點(diǎn)E*局部漸近穩(wěn)定；τ=τ0時(shí)，模型（2）在腫瘤平衡點(diǎn)E*處經(jīng)歷Hopf分支。其中，p1、p2、p3、q0的表達(dá)式（見(jiàn)方程（8）的系數(shù)）中的、、取值分別是滿足式（3），式 （4）和式（5）的x*、y*、z*。

證明：當(dāng)τ=0時(shí)，根據(jù)定理3可知，若假設(shè)（H1），（H2），（H3）和（H4）成立，則模型（2）的腫瘤平衡點(diǎn)E*是局部漸近穩(wěn)定的。當(dāng)τ≠0時(shí)，將特征方程（8）的系數(shù)中、、分別選取為滿足式（3），式 （4）和式（5）的x*、y*、z*，則可得模型（2）在平衡點(diǎn)E*的特征方程。假設(shè)模型（2）在平衡點(diǎn)E*的特征方程隨著時(shí)滯τ的增加，具有一對(duì)純虛根，記為^λ=±iω（ωgt;0）。

將λ=iω（ωgt;0）代到特征方程（8）中，可得：

－iω3－p1ω2+ip2ω+p3+q0e^－iωτ=0（10）

將式（10）分離實(shí)虛部，再兩邊平方并相加，可得

ω6+（p21－2p2）ω4+（p22－2p1p3）ω2+p23－q20=0（11）

經(jīng)計(jì)算可知式（11）的常數(shù)項(xiàng)p23－q20lt;0，由多項(xiàng)式性質(zhì)知，式（11）有唯一的正實(shí)根，記作ω0。因此，模型（2）在平衡點(diǎn)E*的特征方程有唯一的一對(duì)純虛根，即λ=±iω0。

另外，分離方程（10）的實(shí)部和虛部后，可得^{sin（ω0τ）=}（－ω30+p2ω0）/q0，cos（ω0τ）=（p1ω20－p3）/q0。則ω0對(duì)應(yīng)的時(shí)滯臨界值τn（n=0，1，2，…）為

τn=1ω0arccosp1ω20－p3q0+2nπω0，sin（ω0τ）≥0

－1ω0arccosp1ω20－p3q0+2（n+1）πω0，sin（ω0τ）lt;0（12）

令τ0=min{τn}，當(dāng)0≤τlt;τ0時(shí)，模型（2）的腫瘤平衡點(diǎn)E*=（x*，y*，z*）仍保持穩(wěn)定。

下面驗(yàn)證橫截條件，將λ視為τ的函數(shù)，特征方程（8）對(duì)τ進(jìn)行微分，有：

［3λ2+2p1λ+p2－τq0e^－λτ］dλdτ=λq0e^－λτ（13）

由此可得，signd（Reλ）dτ^{τ=τ0，λ=iω0}=1ω20sign{3ω60+^{2（p21－2p2）ω40+}（p22－2p1p3）ω20}。當(dāng)E*存在時(shí)，若p21－2p2gt;0，p22－2p1p3gt;0，p23－q20lt;0即（H5）成立，則signd（Reλ）dτ^{τ=τ0，λ=iω0}gt;0，橫截條件成立，那么模型（2）在E*處經(jīng)歷Hopf分支。定理得證。

注：若模型（2）在腫瘤平衡點(diǎn)E*處經(jīng)歷Hopf分支，出現(xiàn)周期解對(duì)應(yīng)于白血病干細(xì)胞與成熟細(xì)胞數(shù)量處于周期波動(dòng)，這說(shuō)明白血病呈周期復(fù)發(fā)狀態(tài)。

3 Hopf分支方向與周期解的存在性

利用文［20］的中心流形定理和規(guī)范型理論，研究τ=τ0時(shí)模型（2）的Hopf分支方向及分支周期解的存在性和穩(wěn)定性。對(duì)模型（2）做變換，令（t）=^x（t）－x*，（t）=y（t）－y*，（t）=z（t）－z*，仍將^{（t），（t），（t）}分別記為x（t），y（t），z（t），且記

X（t）=（x（t），y（t），z（t））T，

則模型（2）可記為如下的矩陣方程

X′（t）=AX（t）+BX（t－τ）+f（τ，X（t－τ））（14）

其中，矩陣A和B（見(jiàn)方程（7）中A和B）元素中的、、取值分別是滿足式（3），式 （4）和式（5）的x*、y*、z*。

f（τ，X（t－τ））=¹¹³xz+¹¹¹x2+¹¹¹³x2z+¹¹¹¹x3+…

²²³yz+²²²y2+²²²³y2z+²²²²y3+…

³¹³xz+³²³yz+³³³z3+³¹³³xz2+³²³³yz2+³³³³z3…

且γ1=1+x*，γ2=1+y*，γ3=1+z*，¹¹³=^{－b1α/γ21，}

¹¹¹=b1αz*－raγ31γ31，¹¹¹³=b1αγ31，¹¹¹¹=－b1αz*γ41；

²²³=－b1βγ22，²²²=b1βz*γ32，²²²³=b1βγ32，

²²²²=－b1βz*γ42;³¹³=2mλ0Q2－b2αγ23，

³²³=2mλ0Q2－b2βγ23，³¹³³=－2mλ0Q2－b2αγ33，

³²³³=－2mλ0Q2－b2βγ33，³³³=－2mλ0Q2－b2γ33x*α+y*β，

³³³³=2mλ0Q2－b2γ43x*α+y*β。

根據(jù)Xt（θ）∈C1（［－τ0，0］，R3）方程（14）可轉(zhuǎn)化為

X′t（θ）=A（τ）Xt（θ）+RXt（θ）（15）

定理5 設(shè)^{（q1，q2，q3）}T和D-（q*1，q*2，q*3）T是^A（0）和A*（0）的對(duì)應(yīng)于特征根iω0和－iω0的特征向量，則A（τ）和A*（τ）對(duì)應(yīng)于特征根iω0和－iω0的特征向量可分別表示為

q（θ）=^{（q1，q2，q3）}Te^iω0θ，q*（s）=D-^{（q*1，q*2，q*3）}Te^iω0s

其中，D^－1=（q1*1+q2*2+q3*3）+dSβατ0q1*2e^iω0τ0

θ∈［－τ0，0），s∈（0，τ0］，q1=αμL+b1βz*^（1+y*）2+iω0，

q2=dSe^－iω0τ0－βy*（1+x*）x*（1+y*）b1αx*z*^（1+x*）2－rax*－iω0，

q3=1+x*b1x*b1αx*z*^（1+x*）2－rax*－iω0μL+b1βz*^（1+y*）2+iω0，

q*1=－βdSe^iω0τ0+μL+b1βz*^（1+y*）2－iω0，

q*2=αb1αx*z*^（1+x*）2－rax*+iω0，

q*3=αβ（1+z*）（2mλ0Q2－b2）z*μL+b1βz*^（1+y*）2－

iω0b1αx*z*^（1+x*）2－rax*+iω0。

根據(jù)文［21］的計(jì)算過(guò)程，模型（2）在中心流形上的解可由方程

z′0（t）=iω0z0+g²⁰（θ）z202+g¹¹（θ）z002+g⁰²（θ）202+g²¹（θ）z2002+…確定，計(jì)算可得：

g²⁰（θ）=2D{*1（q1q3¹¹³+q21¹¹¹）+*2（q2q3²²³+

q22²²²）+*3（q1q3³¹³+q2q3³²³+q23³³³）}，

g⁰²（θ）=2D{*1（13¹¹³+21¹¹¹）+*2（23²²³+

22²²²）+*3（13³¹³+23³²³+23³³³）}，

g¹¹（θ）=2D{*1［（1q3+q13）¹¹³+2q11¹¹¹］+

*2［（2q3+q23）²²³+2q22²²²］+*3［（1q3+

q13）³¹³+（2q3+q23）³²³+2q33³³³+（q231+

2q1q33）³¹³³+（q232+2q2q33）³²³³］}，

g²¹（θ）=2D*1^（3）W¹¹（0）q1+^（1）W¹¹（0）q3+

^（3）W²⁰（0）12+^（1）W²⁰（0）32¹¹³+（^（1）W²⁰（0）1+

^（1）W¹¹（0）q1）¹¹¹+（q213+2q11q3）¹¹¹³+

3q211¹¹¹¹+*2^（3）W¹¹（0）q2+^（2）W¹¹（0）q3+

^（3）W²⁰（0）22+^（1）W²⁰（0）32²²³+（^（2）W²⁰（0）2+

^（2）W¹¹（0）q2）²²²+（q223+2q22q3）²²²³+

3q222²²²²+*3×^（3）W¹¹（0）q1+^（1）W¹¹（0）q3+

^（3）W²⁰（0）12+^（1）W²⁰（0）32³¹³+^（3）W¹¹（0）q2+

^（2）W¹¹（0）q3+^（3）W²⁰（0）22+^（1）W²⁰（0）32³²³+

（^（3）W²⁰（0）3+^（3）W¹¹（0）q3）³³³+3q233³³³³。

其中^（k）W²⁰（θ）和^（k）W¹¹（θ）分別為三維向量W²⁰（θ）和W¹¹（θ）的分量，k=1，2，3。

通過(guò)計(jì)算，可知

W²⁰（θ）=ig²⁰ω0q（0）e^iω0θ+i⁰²ω0（0）e^－iω0θ+E1e^2iω0θ

W¹¹（θ）=－ig¹¹ω0q（0）e^iω0θ+i¹¹ω0（0）e^－iω0θ+E2e^2iω0θ

其中，

E1=2M^－11q1q3¹¹³+q21¹¹¹

q2q3²²³+q22²²²

q1q3³¹³+q2q3³²³+q23³³³，

E2=2M^－12（1q3+q13）¹¹³+2q11¹¹¹

（2q3+q23）²²³+2q22²²²

（1q3+q13）³¹³+（2q3+q23）³²³+2q33³³³+

（q231+2q1q33）³¹³³+（q232+2q2q33）³²³³，

M1=2iω0－x*b1αz*^（1+x*）2－ra0b1αx*1+x*

－dSβαe^－2iω0τ02iω0+μL+b1βz*^（1+y*）2b1βy*1+y*

（b2－2mλ0Q2）z*α（1+z*）（b2－2mλ0Q2）z*β（1+z*）2iω0+μT－μTz*－s0z*（1+z*），

M2=－x*b1αz*^（1+x*）2－ra0b1αx*1+x*

－dSβαμL+b1βz*^（1+y*）2b1βy*1+y*

（b2－2mλ0Q2）z*α（1+z*）（b2－2mλ0Q2）z*β（1+z*）μT－μTz*－s0z*（1+z*）

根據(jù)上面的分析和文［21］，可得如下結(jié)論：

定理6 當(dāng)τ=τ0，若模型（2）滿足假設(shè)（H1），（H2），（H3），（H4）和（H5），那么模型（2）在E*處經(jīng)歷Hopf分支，當(dāng)μ2gt;0（μ2lt;0）時(shí)，模型（2）在τgt;^{τ0（τlt;τ0）}時(shí)分支出周期解；如果β2lt;0（β2gt;0），則分支周期解穩(wěn)定（不穩(wěn)定），其中β2=2Re［C1（τ0）］，^C1（τ0）=i2ω0g¹¹g²⁰－2|g¹¹|2－|g²⁰|23+g²¹2，μ2=－Re［C1（τ0）］Re{λ′（τ0）}，Re{λ′（τ0）}=ω20［3ω60+2（p21－2p2）ω40+（p22－2p1p3）ω20］^－1。

4 數(shù)值模擬

參考文［22-25］模型系數(shù)，選取模型（1）中參數(shù)如表1所示。

由表1，經(jīng)計(jì)算，可得模型（2）中參數(shù)值為

α=^1000，β=0.1，a=^0.0667，s0=1.015×10^-6（17）

另外，可得s0/μT=^5.0750×10^-4。當(dāng)選取m=4，Q1=1，Q2=1時(shí)，即僅用單一伊馬替尼（無(wú)IFN-α治療）時(shí)，經(jīng)計(jì)算可得

b1=0.0078，b2=0.0101（18）

從而z_max=（r－μS）/（b1α）=6.4103×10^-4gt;s0/μT。

由定理1可知，模型（2）除無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)E0=（0，0，^5.0750×10^-4）之外還存在一個(gè)腫瘤平衡點(diǎn)E*^m=4=^（7.2004×10^－2，^4.3922×10^-4，^6.8190×10^-4）（見(jiàn)圖1（a），τ=0時(shí)的波形圖）；當(dāng)選取m=4，Q1=7.82^［22］，Q2=10^［25］時(shí)，即伊馬替尼聯(lián)合IFN-α治療時(shí)，經(jīng)計(jì)算，可得模型（2）中的參數(shù)為：

b1=0.0610，b2=0.0793（19）

從而z_max=（r－μS）/（b1α）=8.1973×10^-5lt;s0/μT。

由定理2可知，此時(shí)模型（2）只存在無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)E0=（0，0，^5.0750×10^-4）（如圖1（b）所示τ=0時(shí)模型（2）的波形圖），這說(shuō)明伊馬替尼聯(lián)合IFN-α治療比單一的伊馬替尼治療效果好。

圖1 初值取（9.0×10^-4，1.5×10^-5，4.5×10^-4）

Fig.1 The initial value is （9.0×10^-4，1.5×10^-5，4.5×10^-4）

若模型（2）的參數(shù)取表1和條件為（18）的值，再分別取m=6和m=8時(shí)，模型（2）均存在腫瘤平衡點(diǎn)，其具體值為

E*^m=6=（1.4411×10^－2，8.7909×10^－5，6.4926×10^－4），

E*^m=8=（3.4236×10^－3，2.0884×10^－5，6.42990×10^－4）。

結(jié)果顯示，當(dāng)分化時(shí)滯為零時(shí)，腫瘤平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性與細(xì)胞分裂次數(shù)m無(wú)關(guān)，如圖2所示。因此，下面的所有討論均以m=4進(jìn)行。

CML干細(xì)胞的內(nèi)稟增長(zhǎng)率r影響著腫瘤平衡點(diǎn)E*的存在性。根據(jù)定理2，參數(shù)r的臨界值記為r*=μS+b1αs0/μT。利用Matlab計(jì)算可得參數(shù)的臨界值為r*=0.007。若取rlt;0.007時(shí)，當(dāng)分化時(shí)滯趨于零時(shí)，模型（2）只存在局部穩(wěn)定的無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)E0；若取rgt;0.007時(shí)，當(dāng)分化時(shí)滯趨于零時(shí)，模型（2）的無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)E0不穩(wěn)定，存在腫瘤平衡點(diǎn)E*，如圖3所示。另外，結(jié)合文［7］中對(duì)TIL治療的討論，可知當(dāng)τ=0且rlt;r*時(shí)，E0穩(wěn)定，當(dāng)τ=0時(shí)，將rlt;r*進(jìn)一步變形可得

Igt;I*=（r－μS）hSμT/（γ1Q1）－T0=1.2671×104

這說(shuō)明當(dāng)τ=0時(shí)，若模型（2）的參數(shù)I大于臨界值I*時(shí)，無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)E0穩(wěn)定，即在使用伊馬替尼治療時(shí)，同時(shí)增大TIL治療的劑量強(qiáng)度可有效抑制CML干細(xì)胞增長(zhǎng)。當(dāng)單一靶向藥物伊馬替尼治療，如果能刺激體內(nèi)效應(yīng)T細(xì)胞迅速殺傷CML成熟細(xì)胞，則也可有效控制CML成熟細(xì)胞快速增長(zhǎng)。

另外，從圖3可見(jiàn)，當(dāng)CML成熟細(xì)胞生長(zhǎng)較緩慢^（0.0070≤rlt;^{0.0103），}CML成熟細(xì)胞會(huì)趨于穩(wěn)定；當(dāng)CML成熟細(xì)胞生長(zhǎng)較快（r≥^{0.0103），}腫瘤平衡點(diǎn)E*不再穩(wěn)定。

如果分化時(shí)滯不為零時(shí)，選取模型（2）參數(shù)r=^0.0103外，模型（2）的其他參數(shù)參考表1和條件（18）取值，經(jīng)計(jì)算可得模型（2）腫瘤平衡點(diǎn)為

E*=（0.1466，8.9412×10^－4，0.0011）

根據(jù)式（10）可得方程的唯一正根ω0=^{0.00258799，}且Re{λ′（τ0）}=^3.6770×10^－6gt;0，故此時(shí)E*滿足定理3的條件。再由式（12）可得τ0=^18.0636，利用Matlab計(jì)算得

C1（τ0）=－1.1085×10¹⁰－9.7601×10¹⁰i，

β2=－2.2170×10¹⁰lt;0，μ2=3.0146×10¹⁵gt;0。

由定理4，可知當(dāng)τ=7lt;τ0時(shí)，模型（2）的腫瘤平衡點(diǎn)E*是漸近穩(wěn)定的（如圖4所示的實(shí)線相圖和波形圖），當(dāng)分化時(shí)滯τ=21gt;τ0時(shí)，β2lt;0，μ2gt;0，在模型（2）的腫瘤平衡點(diǎn)E*處分支出穩(wěn)定的周期解，如圖4所示的虛線相圖和波形圖。說(shuō)明時(shí)滯τ的大小可以影響CML患者病情。

如果選取模型（2）參數(shù)r=^0.0103，其他參數(shù)均在表1和參數(shù)條件（19）中取值，經(jīng)計(jì)算可得模型（2）僅存在穩(wěn)定的無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)；此時(shí)，將r取為^0.0528，模型（2）存在腫瘤平衡點(diǎn)，且可得τ0=^18.8673為模型（2）在此腫瘤平衡點(diǎn)經(jīng)歷Hopf分支的臨界點(diǎn)。根據(jù)這一計(jì)算結(jié)果，模擬了在相同的分化時(shí)滯τ=21的條件下，r=^0.0103和r=^0.0528時(shí)模型的波形圖，如圖5所示。從圖5可見(jiàn)，如果慢性粒細(xì)胞白血病干細(xì)胞增殖率較?。╮=^0.0103）時(shí)，CML成熟細(xì)胞數(shù)量經(jīng)過(guò)時(shí)間330以后，一直穩(wěn)定趨于0；當(dāng)CML干細(xì)胞增殖率較大（r=^0.0528）時(shí)，CML成熟細(xì)胞數(shù)量在時(shí)間330至⁶⁶⁰⁰之間，穩(wěn)定趨于0后，會(huì)出現(xiàn)小振幅波動(dòng)，這說(shuō)明慢性粒細(xì)胞白血病有復(fù)發(fā)現(xiàn)象。

另外，根據(jù)Hopf分支的臨界值（12）表達(dá)式，模型（2）除hS，hT參數(shù)和r=^0.0103以外，其他參數(shù)均取表1和參數(shù)條件（18），可以得出臨界值τ0與α之間的關(guān)系圖，如圖6所示。

從圖6可見(jiàn)，當(dāng)α=¹⁰⁰⁰時(shí)，分化時(shí)滯的臨界值τ0約為18，這與從式（12）算出的臨界值一致，且還可以看出時(shí)滯臨界值τ0隨α的減小而增大。由α=hT/hS可知，當(dāng)效應(yīng)T細(xì)胞的米氏常數(shù)hT與CML干細(xì)胞的米氏常數(shù)hS比值α越小，模型（2）在腫瘤平衡點(diǎn)經(jīng)歷Hopf分支的臨界值就越大，這說(shuō)明， 此時(shí)可較容易地通過(guò)調(diào)節(jié)CML干細(xì)胞分化時(shí)滯的大小，來(lái)抑制CML成熟細(xì)胞呈周期波動(dòng)。

5 結(jié) 論

以慢性粒細(xì)胞白血病干細(xì)胞分化時(shí)滯為參數(shù)的研究結(jié)果可知，在藥物干預(yù)下，分化時(shí)滯的存在，是解釋白血病在治療過(guò)程復(fù)發(fā)的可能原因之一，分化時(shí)滯小于Hopf分支臨界值時(shí)，慢性粒細(xì)胞白血病干細(xì)胞與成熟細(xì)胞的數(shù)量呈現(xiàn)穩(wěn)定不增狀態(tài)。在相同條件下，隨著分化時(shí)滯的改變，模型（2）的大振幅周期波動(dòng)解可轉(zhuǎn)向?yàn)樾≌穹▌?dòng)狀態(tài)。

另外，結(jié)合理論分析，還得到增殖率較大（即rgt;r*）時(shí)，無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)E0不穩(wěn)定對(duì)應(yīng)著白血病不能徹底治愈。如果通過(guò)大量的輸注TIL可清除腫瘤平衡點(diǎn)E*，即模型只有穩(wěn)定的無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)E0，不存在腫瘤平衡點(diǎn)，這意味著當(dāng)治療時(shí)間足夠長(zhǎng)，CML干細(xì)胞和CML成熟細(xì)胞數(shù)量將會(huì)趨于0。

圖3展示了隨著CML干細(xì)胞內(nèi)稟增長(zhǎng)率r值的增大，CML成熟細(xì)胞波動(dòng)的振幅逐漸增大，意味著病情從穩(wěn)定狀態(tài)會(huì)發(fā)展到波動(dòng)狀態(tài)。圖5表明了在相同分化時(shí)滯τ的影響下，CML干細(xì)胞內(nèi)稟增長(zhǎng)率r越小病情越穩(wěn)定。

參 考 文 獻(xiàn)：

［1］ BRAY F， FERLAY J， SOERJOMATARAM I， et al. Global Cancer Statistics 2018： GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries［J］. CA： A Cancer Journal for Clinicians， 2018， 68（6）：394.

［2］ SUNG H， FERLAY J， SIEGEL L， et al. Global Cancer Statistics 2020： GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries［J］. Ca-A Cancer Journal For Clinicians， 2021， 7（3）： 209.

［3］ MAZZARELLO N， KOROVESHI B， GUARDO D， et al. Unexpected CD5+ B Cell Lymphocytosis during SARS-CoV-2 Infection： Relevance for the Pathophysiology of Chronic Lymphocytic Leukemia［J］. Journal of Clinical Medicine， 2023， 12（3）： 998.

［4］ KARKI R， THUY L， CORTES J. The Care of the Leukemic Patients in Times of SARS-CoV-2［J］. Current Oncology Reports， 2021， 23（10）： 114.

［5］ 仇霞芬. 白血?。跰］. 北京： 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社， 2009： 80.

［6］ 劉素曉， 王幼平， 崔琳. 藥物治療慢性粒細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展［J］. 中國(guó)生化藥物雜志， 2016， 36（8）：157.

LIU Suxiao， WANG Youping， Cui Ling. Research Progress in Drug Treatment of Chronic Myeloid Leukemia［J］. Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics， 2016， 36（8）： 157.

［7］ BUNIMOVICH-MENDRAZITSKY S， SHAIKHET L. Stability Analysis of a Mathematical Model for Chronic Myeloid Leukemia Eradication［J］. Journal of Biological Systems， 2021， 29（1）： 169.

［8］ GOLDMAN M. Treatment strategies for CML［J］. Best Practice amp; Research Clinical Haematology， 2009， 22（2）： 303.

［9］ AN Xin， TIWARI A K， SUN Yibo， et al. BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myeloid Leukemia： A Review［J］. Leukemia Research， 2010， 34（10）： 1255.

［10］BURCHERT A， NEUBAUER A. Interferon Alpha and T-Cell Responses in Chronic Myeloid Leukemia［J］. Leuk. Lymphoma， 2005， 46（1）： 167.

［11］MOORE H， NATASHA K L. A Mathematical Model for ChronicMyelogenous Leukemia （CML） and T cell Interaction［J］. Journal of Theoretical Biology， 2004， 227（4）： 513.

［12］BEREZANSKY L， BUNIMOVICH-MENDRAZITSKY S， SHKLYAR B. Stability and Controllability Issues in Mathematical Modeling of the Intensive Treatment of Leukemia［J］. Journal of Optimization Theory and Applications， 2015， 167（1）： 326.

［13］CHOMEL J， TURHAN G. Chronic Myeloid Leukemia Stem Cells in the Era of Targeted Therapies： Resistance， Persistence and Long-Term Dormancy［J］. Oncotarget， 2011，2（9）：713.

［14］PUJO-MENJOUET L， MACKEY M. Contribution to the Study of Periodic Chronic Myelogenous Leukemia［J］. Comptes Rendus Biologies， 2004， 327 （3）： 235.

［15］PEET M M， KIM P S， NICULESCU S I， et al. New Computational Tools for Modeling Chronic Myelogenous Leukemia［J］. Mathematical Modelling of Natural Phenomena， 2009， 4（2）： 119.

［16］RUAN Shigui. Nonlinear Dynamics in Tumor-Immune System Interaction Models with Delays［J］. Discrete and Continuous Dynamical Systems-Series B， 2021， 26（1）： 541.

［17］解靜輝， 趙同軍， 郝芳芳， 等. 腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中時(shí)間延遲在腫瘤免疫系統(tǒng)中的作用［J］. 醫(yī)用生物力學(xué)， 2017， 32（4）： 319.

XIE Jinghui， ZHAO Tongjun， HAO Fangfang， et al. The Effect of Time Delay on Tumor-Immune System in Tumor Growth［J］. Journal of Medical Biomechanics， 2017， 32（4）： 319.

［18］WANG Jingnan， SHI Hongbin， XU Li， et al. Hopf Bifurcation and Chaos of Tumor-Lymphatic Model with Two Time Delays［J］. Chaos， Solitons and Fractals， 2022， 147： 111922.

［19］王晶囡， 逯蘭芬， 楊德中， 等. 具時(shí)滯腫瘤T細(xì)胞免疫系統(tǒng)Hopf分支及腫瘤抑制［J］. 哈爾濱理工大學(xué)學(xué)報(bào)， 2020， 25（2）： 130.

WANG Jingnan， LU Lanfen， YANG Dezhong， et al. Hopf Bifurcation of Delayded Tumor-T Cell Immune System and Inhibition of Tumor Growth［J］. Journal of Harbin University of Science and Technology， 2020， 25（2）： 130.

［20］WU Jianhong. Theory and Applications of Partial Functional Differential Equations［M］. New York： Springer， 1996.

［21］WANG Jingnan， JIANG Weihua. Bifurcation and Chaos of a Delayed Predator-Prey Model with Dormancy of Predators［J］. Nonlinear Dynamics， 2012， 69（3）： 1541.

［22］INGERSOLL S B， STOLTZFUS G P， MERCHANT M H， et al. Comparison of the Cytotoxic Response Against Ovarian Cancer by Immune Effector Cells Isolated and Expanded from Normal Donors and Ovarian Cancer Patients［J］. Cytotherapy， 2012， 14（5）： 716.

［23］MICHOR F， HUGHES T P， IWASA Y， et al. Dynamics of Chronic Myeloid Leukaemia［J］. Nature， 2005， 435（7045）： 1267.

［24］KIM P， LEE P， LEVY D. Dynamics and Potential Impact of the Immune Response to Chronic Myelogenous Leukemia［J］. Plos Computational Biology， 2008， 4（5）： e1000095.

［25］HERVAS-STUBBS S， MANCHENO U， RIEZU-BOJ J I， et al. CD8 T Cell Priming in the Presence of IFN-α Renders CTLs with Improved Responsiveness to Homeostatic Cytokines and Recall Antigens： Important Traits for Adoptive T Cell Therapy［J］. Journal of Immunology， 2012， 189（6）： 3299.

（編輯：溫澤宇）

基金項(xiàng)目： 國(guó)家自然科學(xué)基金（11801122）；黑龍江省自然科學(xué)基金（A2018008）.

作者簡(jiǎn)介：孫 悅（1999—），女，碩士研究生.

通信作者：王晶囡（1978—），女，博士，教授，E-mail：wangjingnan@hrbust.edu.cn.