卒中后出血轉(zhuǎn)化與炎癥反應(yīng)相關(guān)性研究

荊 玲,張 馨

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,吉林 長春 130117;2.吉林省人民醫(yī)院,吉林 長春 130021)

出血轉(zhuǎn)化是指腦梗死后患者首次頭部CT/MRI未發(fā)現(xiàn)出血,再次頭部CT/MRI檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血,或根據(jù)首次頭部CT/MRI可以確定的出血性梗死[1]。近年來,國內(nèi)針對(duì)卒中后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)病、診斷、治療、預(yù)后評(píng)估等研究不斷完善,但預(yù)后仍較差,早期診斷、早期治療、早期預(yù)防非常重要。尋找高敏性生物學(xué)指標(biāo)及時(shí)發(fā)現(xiàn)HT,并及時(shí)調(diào)整治療方案,有助于減輕患者神經(jīng)功能損傷,改善預(yù)后。目前國內(nèi)關(guān)于CAR及CAR、NLR、PLR三者聯(lián)合預(yù)測卒中后出血轉(zhuǎn)化的報(bào)道較少,本研究采取回顧性研究,選取符合HT診斷標(biāo)準(zhǔn)的38例(血管介入組18例,靜脈溶栓組20例)患者為HT組,另外選取卒中后無出血的患者53例作為對(duì)照組(非HT組),檢測兩組患者NLR、PLR、CAR水平,探討NLR、CAR、PLR等炎性指標(biāo)與HT的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析 2019年9月—2023年2月吉林省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科符合HT診斷標(biāo)準(zhǔn)的38例(血管介入組18例,靜脈溶栓組20例)患者為HT組,其中男26例,女12例,年齡45～93歲,平均(67.24±10.21)歲。另外選擇卒中后無出血的患者53例作為非HT組,其中男24例,女29例,年齡39～86歲,平均(67.13±10.82)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn):符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《急性缺血性腦卒中的診斷》[1];腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發(fā)現(xiàn)出血,再次頭顱CT/MRI檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血,或根據(jù)首次頭顱CT/MRI可以確定的出血性梗死[1];年齡≥18歲;具有完善的臨床資料及相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果。

排除標(biāo)準(zhǔn):類卒中患者;合并重大疾病包括惡性腫瘤、血液病、嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙及其他慢性消耗性疾病患者;近兩周內(nèi)有過感染病史及接受過激素、抗菌藥物、免疫抑制劑等治療的患者;臨床資料或者檢驗(yàn)資料不完善者;近期有重大外傷、手術(shù)史者;年齡<18歲者。

1.2 患者基線資料

收集患者基本信息:姓名、年齡、并發(fā)癥(高血壓史、糖尿病史、冠心病史、房顫)、大面積腦梗死、NHISS評(píng)分等;同時(shí)收集入院時(shí)患者C-反應(yīng)蛋白、白蛋白、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等相關(guān)指標(biāo)。

1.3 治療方法

1)靜脈溶栓治療:所有患者均在腦卒中發(fā)病后4.5 h內(nèi)用rt-PA行靜脈溶栓治療(阿替普酶0.9 mg/kg,最大劑量為90 mg),總劑量的10%首次靜脈推完,余90% 60 min內(nèi)靜脈輸注完;對(duì)治療期間患者行24 h密切監(jiān)測。

2)血管內(nèi)介入治療:前循環(huán)腦梗死6 h之內(nèi)、后循環(huán)腦梗死24 h之內(nèi)依據(jù)病變部位的性質(zhì)、程度選取合適的治療方法,比如行支架取栓術(shù)、血栓抽吸術(shù)或動(dòng)脈溶栓治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的臨床資料

兩組患者臨床資料具體見表1。

表1 兩組患者的臨床資料 Tab.1 Clinical information of patients in the two groups

2.2 影響卒中后出血轉(zhuǎn)化患者神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸的一般Logistic多因素回歸分析

通過多因素Logistic回歸結(jié)果顯示,調(diào)整了其他影響因素后,房顫(OR=13.387,95%CI:1.291～138.829)、NHISS評(píng)分(OR=1.268,95%CI:1.046～1.537)、CAR(OR=628.341,95%CI:2.973～132 780.89)、NLR(OR=1.618,95%CI:0.892～2.933)和PLR(OR=1.058,95%CI:1.009～1.109)均為HT患者的危險(xiǎn)因素,并且預(yù)測值與真實(shí)值之間無明顯差異,Logistic回歸模型擬合度較好(hosmer-lemeshowP=0.229)。見表2。

表2 影響HT患者神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸的一般多因素Logistic回歸分析Tab.2 General multi-factor Logistic regression analysis affected the reincarnation of neurological function of HT patients

2.3 CAR、PLR、NLR對(duì)卒中后出血轉(zhuǎn)化患者神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸的預(yù)測價(jià)值

ROC分析結(jié)果顯示,CAR、NLR、PLR水平對(duì)HT的預(yù)測均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001),AUC分別為0.832(95%CI=0.739～0.902)、0.903(95%CI=0.823～0.955)和0.856(95%CI=0.766～0.921),截?cái)嘀捣謩e為0.43、4.23和133.93。三者聯(lián)合ROC分析,AUC為0.930(95%CI=0.570～0.973),約登指數(shù)為0.767,診斷準(zhǔn)確較高。見表3、圖1。

圖1 CAR、NLR和PLR對(duì)卒中后出血轉(zhuǎn)化患者的預(yù)測價(jià)值Fig.1 Predicting value of CAR,NLR and PLR in bleeding transformation after stroke

表3 NLR、PLR、CAR預(yù)測HT神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸的效能分析Tab.3 NLR,PLR,CAR predicts the efficiency analysis of HT neurological revenue

3 討 論

卒中后出血轉(zhuǎn)化是急性缺血性腦卒中的常見并發(fā)癥,依據(jù)神經(jīng)功能受損癥狀分為癥狀性和無癥狀性出血轉(zhuǎn)化。癥狀性出血轉(zhuǎn)化可能進(jìn)一步加重患者的病情,影響患者預(yù)后及生活質(zhì)量,嚴(yán)重時(shí)可能昏迷甚至死亡,其發(fā)生率為2%～7%[2]。目前相關(guān)研究[3-4]證實(shí),AIS患者接受溶栓后發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素主要有年齡、NIHSS 評(píng)分、大面積腦梗死、既往糖尿病史、冠心病史、高血壓史、房顫、一些抗凝及抗血小板藥物的使用等,和出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性,但目前仍缺乏非常有利的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。本研究旨在探究中性粒細(xì)胞數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)比值(NLR)、血小板和淋巴細(xì)胞數(shù)比值(PLR)、C反應(yīng)蛋白和白蛋白比值(CAR)等炎性指標(biāo)和HT的相關(guān)性,結(jié)果顯示:高血壓病、大面積腦梗死、NLR是HT的危險(xiǎn)因素;NHISS評(píng)分、房顫、CAR、PLR是發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;高水平的NLR、CAR、PLR的急性腦梗死患者發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)大,三者聯(lián)合對(duì)HT預(yù)測效果更好。

3.1 HT的炎癥反應(yīng)機(jī)制

出血轉(zhuǎn)化的病理生理研究機(jī)制有很多,目前公認(rèn)的是以下4種:缺血損傷、再灌注損傷、凝血功能紊亂和血腦屏障破壞。相關(guān)研究[5]顯示,急性缺血性腦卒中早期是由于缺血缺氧,發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和血管反應(yīng),會(huì)激活一系列炎癥因子、氧自由基和細(xì)胞因子造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,基底膜完整性被破壞,缺血區(qū)域及周圍區(qū)域血管通透性增高,最終導(dǎo)致血腦屏障(Blood-brain barrier,BBB)的破壞而發(fā)生HT。急性缺血性腦卒中溶栓后發(fā)生HT的并發(fā)癥的4種機(jī)制:ROS生成、血管再生重建因子、組織型纖溶酶原激活劑(tPA)的直接毒性及炎癥反應(yīng),其中炎癥是介導(dǎo)再灌注損傷的重要因素,tPA誘導(dǎo)的再灌注治療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量升高。炎癥介導(dǎo)許多信號(hào)引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng),增加血腦屏障通透性,造成血管源性水腫,并最終導(dǎo)致HT的發(fā)生[6-7]。靳佳敏等[8]研究顯示,炎癥反應(yīng)在腦梗死出血性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關(guān)鍵作用,炎癥因子可以直接或間接地導(dǎo)致急性缺血性腦卒中自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化。

3.2 炎性標(biāo)志物

3.2.1 中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)

白細(xì)胞在缺血性腦卒中神經(jīng)炎癥和繼發(fā)性損傷中起關(guān)鍵作用。NLR是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值,本試驗(yàn)沒有單獨(dú)對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)單獨(dú)分析,而是將兩者作為一個(gè)整體進(jìn)行分析。曹文延等[9-10]已證實(shí)NLR是評(píng)估腦卒中患者預(yù)后和不良結(jié)局的一種新型炎性標(biāo)志物,NLR是評(píng)估急性缺血性腦卒中患者病情迅速進(jìn)展甚至早期死亡的指標(biāo),還可以評(píng)估接受靜脈溶栓和血管內(nèi)介入治療后急性缺血性腦卒中患者發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)[11],本研究顯示,靜脈溶栓和血管內(nèi)介入治療的急性缺血性腦卒中患者NLR越高,越容易發(fā)生出血性腦梗死。XING Y等[12]的研究表明,白細(xì)胞計(jì)數(shù)的增多是溶栓后 HT 的獨(dú)立預(yù)測因子,未發(fā)生HT的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于發(fā)生HT的患者。SONG Q等[13]研究表明,高水平的 NLR 與HT的發(fā)生呈正相關(guān)關(guān)系。MAESTRINII等[14]也指出,接受溶栓的急性缺血性腦卒中患者,溶栓前的高水平NLR與癥狀性HT的出現(xiàn)有一定的相關(guān)性。綜上可以看出,NLR不僅可以體現(xiàn)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),而且也能體現(xiàn)淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用。本研究也證實(shí)了HT組NLR明顯高于對(duì)照組(P<0.05),高水平的NLR是HT發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

3.2.2 C反應(yīng)蛋白/白蛋白

C反應(yīng)蛋白/白蛋白(CRP)是一種新型炎性標(biāo)志物,CRP能夠改變身體微環(huán)境,最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷,主要表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞增多和白細(xì)胞外滲,臨床上把CRP當(dāng)作一種炎癥標(biāo)志物。WANG R等[15-16]指出,CRP升高會(huì)加重缺血性腦卒中的炎癥反應(yīng),增大對(duì)組織的破壞作用,接受溶栓治療的患者更易發(fā)生HT,CRP升高和HT的發(fā)生呈正相關(guān)關(guān)系。相關(guān)研究[17]表明,接受溶栓治療的患者,溶栓成功后血管再灌注后會(huì)發(fā)生一系列反應(yīng),如蛋白分解會(huì)使人血白蛋白下降,應(yīng)激及炎癥反應(yīng)會(huì)使CRP升高,致使血腦屏障通透性增大,進(jìn)而增加急性腦梗死患者發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)。PUIG J等[18-19]發(fā)現(xiàn),接受rt-PA靜脈溶栓及小劑量白蛋白治療的患者和接受rt-PA靜脈溶栓及大劑量白蛋白治療的患者相比,前者預(yù)后明顯不好,這也證實(shí)了白蛋白在缺血性腦卒中治療中的保護(hù)作用。本研究證實(shí)了卒中后出血轉(zhuǎn)化組CAR明顯高于對(duì)照組(P<0.05),高水平的CAR是急性腦梗死后HT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.2.3 血小板/淋巴細(xì)胞數(shù)

PLR是一種新型炎癥標(biāo)志物,PLR升高反映全身炎癥反應(yīng)加劇[20],郎婭淞等[21]指出,PLR水平與急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后有一定相關(guān)性。研究[22]發(fā)現(xiàn),當(dāng)血流受干擾,如血管狹窄、PLT黏附到受損的血管內(nèi)皮上相互聚集,使管腔堵塞,造成局部缺血最終導(dǎo)致組織梗死[23],梗死區(qū)由于長期缺氧而致血管壁破壞,導(dǎo)致出血,繼而局部壓力降低,血液經(jīng)側(cè)支循環(huán)進(jìn)入梗死區(qū),加重梗死灶的出血。PLT越高,發(fā)生出血性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)越高。SHI K等[24]研究表明,在腦梗死患者和大鼠模型中,tPA通過結(jié)合膜聯(lián)蛋白A2(annexin A2)作用于免疫細(xì)胞,調(diào)控細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組基因表達(dá),并迅速活化外周免疫細(xì)胞,導(dǎo)致外周免疫細(xì)胞(尤指淋巴細(xì)胞)發(fā)生遷移,致使血腦屏障破壞,促進(jìn)溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。研究[25]發(fā)現(xiàn),PLR與原發(fā)性腦室出血的嚴(yán)重程度及不良預(yù)后有關(guān),所以推測PLR水平高低可能與急性缺血性腦卒中后HT的發(fā)生有關(guān)。本研究證實(shí)了卒中后出血轉(zhuǎn)化組PLR明顯高于卒中后無出血組(P<0.05),高水平的PLR是HT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述,NLR、 PLR和 CAR均可作為預(yù)測 HT的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo),且三者聯(lián)合具有較好的預(yù)測效果。