肌肽在頭皮護理方面的功效機制研究進展

武濤,劉慧,莊開顏,劉菲,王學文,王倩,王興凱,陳博文,張絢,楊素珍

(山東福瑞達生物股份有限公司,山東 濟南 250101)

頭皮作為人體皮膚最脆弱的一部分,容易受到紫外線[1]、化學污染和個人衛(wèi)生等多種因素的影響,引發(fā)多種頭皮疾病問題。頭皮部位的水分含量、酸堿度和皮質(zhì)含量是反映頭皮健康問題的主要因素,易影響頭發(fā)的正常生長。脫發(fā)[2]、脂溢性問題[3]和頭皮敏感[4]是當前的核心問題,這不僅影響人們的頭皮健康,還帶來一定的心理壓力和生活煩惱。越來越多的消費者重視頭皮護理,極大推動了相關(guān)領(lǐng)域的研究發(fā)展。

肌肽是一種由β-丙氨酸和L-組氨酸構(gòu)成的可水溶的二肽,主要存在于肌肉和神經(jīng)組織中。作為一類良好的抗氧化[5]、抗炎[6]和控油功效的活性成分,推測其可能有效防治頭皮不適相關(guān)病癥的發(fā)生發(fā)展,具備良好的頭皮護理功效。因此本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學[7]和文獻計量學[8]分別探究了肌肽在頭皮護理方面的功效機制及其研究現(xiàn)狀,見圖1。

圖1 肌肽在頭皮護理方面的功效機制及其研究現(xiàn)狀

1 方法

1.1 肌肽和頭皮不適癥狀的靶點檢索

通過SwissTarget Prediction數(shù)據(jù)平臺(http://www.swisstargetprediction.ch/)預測“肌肽”的作用靶點。基于Genecards(https://www.genecards.org/)數(shù)據(jù)庫和OMIM(https://omim.org/)數(shù)據(jù)庫[9],以“Scalp Seborrheic Dermatitis、itchy scalp和keratosis seborrheic”等關(guān)鍵詞對頭皮不適癥狀相關(guān)靶點進行檢索和收集上述兩個數(shù)據(jù)庫相關(guān)靶點,篩掉重復靶點,獲取最終的頭皮不適相關(guān)靶點。運用R軟件和UniProt數(shù)據(jù)庫(https://www.uniprot.org/)對收集到的靶點進行標準化基因名更換。

1.2 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)(PPI)構(gòu)建及分析

為了探究肌肽對頭皮不適相關(guān)癥狀的護理作用,利用R程序包,獲取肌肽和頭皮不適癥狀的交集靶點,并繪制韋恩圖。將交集基因置于STRING分析平臺(https://string-db.org/),設(shè)置物種為“Homo sapiens”,最低交互閾值為“medium confidence=0.9”,以及隱藏無交互作用的靶點,分析肌肽與頭皮不適癥狀的共通靶點相互間的作用關(guān)系,繪制PPI互作圖,同時下載保存TSV格式文件。運用Cytoscape軟件中的“Network Analysis”工具進行網(wǎng)絡(luò)拓撲學分析,獲取Top7的蛋白互作圖。

1.3 GO和KEGG富集分析

深入分析共同靶點在生物過程和機制通路等功效機制,隨即進行GO和KEGG富集分析。簡而言之,基于metascape數(shù)據(jù)庫(https://metascape.org/),將交集靶點導入數(shù)據(jù)分析平臺,選擇物種為“Homo sapiens”,進行自定義分析,設(shè)置分析條件“Min Overlap=3、P Value Cutoff=0.01和Min Enrichment=5”,其余參數(shù)不變,獲取肌肽與頭皮不適癥狀交集靶點的GO和KEGG富集結(jié)果。

1.4 文獻計量學分析

以中國知網(wǎng)作為數(shù)據(jù)來源,輸入“肌肽”作為關(guān)鍵詞,設(shè)置檢索年限2014—2023年,文獻類型為期刊論文。以醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)研究和臨床研究等作為納入標準,排除與主題無關(guān)、無法獲取原文和信息不全的期刊論文。將篩選出的文獻進行整理,應(yīng)用Excel 軟件建立數(shù)據(jù)庫,重點分析專業(yè)、作者、機構(gòu)、研究類型、研究層次、發(fā)表期刊和支持基金等相關(guān)信息。此部分研究由兩名研究者分別進行收集分析,以保證數(shù)據(jù)準確性,當存在不同意見時,由第三位研究者進行判定。

2 結(jié)果

2.1 頭皮不適相關(guān)靶點的收集

通過Genecards數(shù)據(jù)庫和OMIM數(shù)據(jù)庫合并去重后檢索到4 172個靶點。

2.2 肌肽對頭皮護理方面的PPI網(wǎng)絡(luò)

通過肌肽與頭皮不適癥狀的靶點交集操作,得到34個交集靶點,如圖2。構(gòu)建交集基因的蛋白互作關(guān)系,即PPI網(wǎng)絡(luò),如圖3。用cytoscape軟件對PPI網(wǎng)絡(luò)進行了網(wǎng)絡(luò)拓撲學分析,平均節(jié)點度值高于8的靶點主要有7個,依據(jù)度值排序為EGFR、ICAM1、NOS3、PPARG、ITGB2、ITGB3和LCK,對其蛋白互作關(guān)系進行可視化處理,推測其是肌肽有效護理頭皮重要的靶點和調(diào)控關(guān)系,如圖4。

圖2 肌肽靶點與頭皮不適靶點交集

圖4 關(guān)鍵靶點的互作圖

2.3 GO和KEGG富集分析

基于metascape數(shù)據(jù)庫中分析得到P值≤0.01的GO條目442個,其中包括激素應(yīng)答、細胞對有機氮化合物的反應(yīng)、對肽的反應(yīng)、 細胞激活和細胞運動的正向調(diào)節(jié)等359條生物過程(BP);細胞膜側(cè)、分泌顆粒膜、質(zhì)膜外側(cè)和膜筏等33條細胞組分(CC);s -腺苷蛋氨酸依賴的甲基轉(zhuǎn)移酶活性、 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性、酪氨酸激酶結(jié)合蛋白和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性等分子功能50條,對前10條分析,如圖5。對KEGG通路富集分析得到55條,包括NF-κ B信號通路、精氨酸生物合成、PI3K-Akt信號通路以及松弛素信號傳達等激素相關(guān)通路,對相關(guān)通路前20條分析,如圖6。

圖5 GO(BP、CC和MF)富集分析圖

圖6 KEGG通路富集分析圖

2.4 文獻計量學分析

對納入的531篇文獻的發(fā)表時間進行篩選發(fā)現(xiàn),2014—2021年的年發(fā)文量均穩(wěn)定在50～70篇范圍內(nèi),僅在2022年的年發(fā)文量是31篇,2023年雖然發(fā)文量不高,但是仍處于增長階段,尤其集中于醫(yī)藥領(lǐng)域,相關(guān)趨勢如圖7。

圖7 年發(fā)文量趨勢圖

納入分析的文獻中發(fā)文量靠前的作者主要是王愛紅、楊菁、朱潔、馬茜、王辛、楊文強、楊華、王偉、張春晶和何鑫等學者,如圖8?？壳暗臋C構(gòu)主要是南京中醫(yī)藥大學、錦州醫(yī)科大學、齊齊哈爾醫(yī)學院、河北北方學院、浙江大學、中國農(nóng)業(yè)科學院、鄭州大學、杭州市兒童醫(yī)院、浙江省農(nóng)業(yè)科學院和浙江海洋大學等科研院所,如圖9。涉及的專業(yè)學科主要是神經(jīng)病學、急救醫(yī)學、兒科學、輕工業(yè)手工業(yè)、藥學、外科學、內(nèi)分泌腺及全身性疾病學、畜牧與動物醫(yī)學、一般化學工業(yè)和化學等,如圖10。

此外,本研究還對納入的文獻中涉及的支持基金進行了分析,主要涉及國家自然科學基金、現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系建設(shè)專項資金、江蘇省青藍工程、國家重點研發(fā)計劃、浙江省自然科學基金、內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學基金、廣西科學基金、河南省科技攻關(guān)計劃、黑龍江省自然科學基金和遼寧省自然科學基金等,如圖11。

圖8 Top 20作者發(fā)文量數(shù)據(jù)圖

圖9 Top 20機構(gòu)發(fā)文量數(shù)據(jù)圖

圖10 Top 20各學科發(fā)文量數(shù)據(jù)圖

圖11 Top 20各支持基金的發(fā)文量數(shù)據(jù)圖

3 討論

頭皮是人體皮膚的一部分,覆蓋在頭頂?shù)墓趋篮蛙浗M織結(jié)構(gòu)之上,主要功能包括保護頭皮免受機械和化學損傷,以及控制水分和油脂的分泌。常見的頭皮不適癥狀主要有頭皮屑[10]、頭皮瘙癢[11]和頭皮糠疹[12]等,這些都與環(huán)境、生活方式、飲食以及潛在健康問題密切相關(guān)。

頭皮屑問題[13],通常由表皮細胞過度生長和隨后死亡導致的皮膚脫落引起。頭皮脂溢性皮炎也是頭皮問題的多發(fā)病之一,具有周期長、易復發(fā)和難治療等特點,高鳳等[14]學者利用梅花針結(jié)合西藥治療的方法,對60位頭皮脂溢性皮炎患者進行臨床治療,發(fā)現(xiàn)此方法具有較好的治療斑丘疹、鱗屑、油脂和瘙癢等療效。盧伊娜等[15]學者篩選了蔓荊子、龍膽和何首烏三種中草藥提取物,通過評估其在角質(zhì)形成細胞上的炎癥調(diào)節(jié)作用,以及在臨床試驗上的治療效果,發(fā)現(xiàn)提取物可通過抑制炎癥反應(yīng),發(fā)揮舒緩頭皮作用有效治療脂溢性皮炎。上述操作均存在治療步驟復雜的劣勢,所以研發(fā)有效的活性物質(zhì)是所有研究人員努力的方向,本文重點研究了肌肽作為頭皮護理方面的活性潛力。

氧化應(yīng)激是頭皮問題出現(xiàn)的關(guān)鍵因素,產(chǎn)生的活性羰基化物質(zhì)嚴重損傷蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)大分子從而加重頭皮問題發(fā)展。肌肽是一種由肌肽合酶催化β-丙氨酸和L-組氨酸鍵合成的肽類物質(zhì),在細胞免受損傷保護中發(fā)揮抗氧化劑的作用。肌肽通過調(diào)控AKT信號通路和mTOR代謝調(diào)節(jié)因子發(fā)揮保護功效,而AKT信號通路是上述網(wǎng)絡(luò)藥理學預測得到的調(diào)節(jié)通路。此外,肌肽也可能調(diào)節(jié)EGFR和NOS3等多種細胞靶點發(fā)揮護理頭皮功效。EGFR是由膜外配體結(jié)合域、疏水性跨膜域和胞內(nèi)受體酪氨酸激酶結(jié)合域三種主要域構(gòu)成的單鏈跨膜糖蛋白,是ErbB蛋白家族(在人類中被稱為HER家族)的一員,可通過配體誘導的二聚體化激活多個下游信號通路,從而促進皮膚細胞增殖和分化,抑制細胞凋亡[16]。NO是公認的信息傳遞分子,在頭皮區(qū)域有著關(guān)鍵作用。NOS3產(chǎn)生的NO具有頭皮穩(wěn)態(tài)保護作用,頭皮損傷會激活NOS3[17],當肌肽護理頭皮區(qū)域后可能發(fā)揮更優(yōu)的頭皮保護功效。

皮膚是抵御來自細菌、自由基或輻射的外部攻擊的重要屏障。UV-A輻射會對該屏障造成顯著損害,引發(fā)炎癥、氧化應(yīng)激和皺紋形成,從而促進光老化。Silvia等[18]學者研究發(fā)現(xiàn),肌肽是一種有效的抗氧化劑和羰基清除劑,可預防暴露于UV-A輻射的無毛小鼠皮膚的光老化損傷。皮膚中晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的積累與皮膚老化有關(guān),抑制細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的糖基化可能有助于改善皮膚質(zhì)地和外觀,一項研究證明局部應(yīng)用含肌肽的新型面霜在離體皮膚外植體中具有顯著的抗糖化活性[19]。此外,Aiello等[20]學者分析了肌肽對 UVA 照射的人類皮膚成纖維細胞蛋白質(zhì)組的影響,發(fā)現(xiàn)肌肽可能通過激活 Nrf2 通路,調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白(纖連蛋白和XVIII型膠原蛋白等)對抗UVA輻射有害影響的保護功能。Girardi等[21]學者利用離體皮膚模型,發(fā)現(xiàn)L-肌肽可減少ROS和AGEs,有效預防光損傷。頭皮部位的光老化和自然老化會導致皮膚中衰老細胞的過度積累,具有不同程度地促進瘙癢、疼痛和脫屑等問題的發(fā)生發(fā)展,而巨噬細胞可以選擇性地識別和消除老化細胞,阻止頭皮問題的惡化。因此,增強巨噬細胞加快清除衰老的角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞是一種有效的頭皮護理方法。Li等[22]學者建立了巨噬細胞和衰老皮膚細胞共培養(yǎng)模型,發(fā)現(xiàn)肌肽可以通過激活AKT2信號通路來增強巨噬細胞清除衰老的角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞的免疫能力,這表明肌肽具備有效護理頭皮的功效潛力。

通過文獻計量學分析,可知肌肽的研究領(lǐng)域還著重于醫(yī)藥領(lǐng)域,在頭皮護理方面涉及較少。相關(guān)研究機構(gòu)和學者主要涉及神經(jīng)病學和急救醫(yī)學等方向,其中南京中醫(yī)藥大學和錦州醫(yī)科大學等科研院所對肌肽的研究較為深入。基于以上分析,發(fā)現(xiàn)肌肽在護理領(lǐng)域仍大有可為。

總體而言,肌肽在頭皮護理方面表現(xiàn)出顯著的應(yīng)用前景,具有以下幾個關(guān)鍵優(yōu)勢:增強皮膚防御能力:防御自由基損傷,降低紫外線損傷,減緩皮膚衰老過程。有助于中和自由基,從而降低皮膚老化風險,增強皮膚的抵抗力。減少炎癥:有助于降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),減少皮膚炎癥。防止皮膚直接受到氧化應(yīng)激損傷,從而降低皮膚損傷和炎癥。有助于保護皮膚不受外在環(huán)境因素(如環(huán)境污染、紫外線損傷)的影響。促進頭發(fā)健康生長:有助于降低氧化應(yīng)激反應(yīng),減少頭發(fā)損傷,促進頭發(fā)生長,從而提高頭發(fā)質(zhì)量。

最后,頭皮問題需要有全面的護理方法。首先,應(yīng)選擇適合自己頭皮問題的產(chǎn)品。其次,需要改變生活方式,如避免過度油膩和刺激性食物,保持良好的睡眠衛(wèi)生,避免長期壓力和焦慮。如果頭皮問題一直存在或逐漸加重,應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。頭皮問題不是一夜之間就能解決的,需要長期的努力。只要堅持正確的頭皮護理方式,就能使頭皮更健康,更有活力。