1例腎病綜合征患兒他克莫司相關(guān)可逆性后部腦病綜合征的藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

唐樂麗,黃怡蝶,張迅捷,朱琳,李智平

(1.國家兒童醫(yī)學(xué)中心,復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床藥學(xué)部,上海 201102;2.廣東省珠海市婦幼保健院藥學(xué)部,珠海 519000)

可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES)也叫可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome,RPLS),作為在各種臨床環(huán)境中都可觀察到的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其特征是癲癇發(fā)作、頭痛、意識改變和視覺變化,且與神經(jīng)影像學(xué)上的短暫典型病變有關(guān),主要發(fā)生在大腦后部[1]。盡管PRES沒有特異性診斷標(biāo)準(zhǔn),但隨著對該病認(rèn)識的深入,在適當(dāng)?shù)呐R床情況中(特別是高血壓、免疫抑制劑或細(xì)胞毒性治療、腎臟病),臨床醫(yī)生應(yīng)意識到包括頭痛、視覺癥狀、意識模糊和癲癇發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征,并安排腦磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI),該檢查通?？捎糜谠\斷PRES。

PRES發(fā)病率尚不清楚。根據(jù)不同的病例報(bào)告及病例系列研究,PRES在患有腎臟疾病的兒童中發(fā)病率為4%～9%[2]。對于兒科腎臟病醫(yī)生以及臨床藥師來說,對PRES的認(rèn)識和理解很重要。其中,腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS)患者因?yàn)橥ǔ＝邮茆}調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI),如他克莫司和環(huán)孢素治療常伴有高血壓,是常見的可能導(dǎo)致發(fā)展的人群。在伴有大量水腫的腎病狀態(tài)下,體液潴留和血管通透性增加可能是引發(fā)PRES的危險(xiǎn)因素[3]。另外T細(xì)胞活化和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生已被認(rèn)為是NS患兒的額外易感因素,特別是在復(fù)發(fā)期間[4]。

大多數(shù)病例系列研究及病例報(bào)告顯示,PRES通常為良性疾病,PRES可在去除誘發(fā)因素并控制血壓后的數(shù)日至數(shù)周內(nèi)完全逆轉(zhuǎn)[1,5]。筆者通過對1例腎病綜合征患兒治療中發(fā)生PRES后,分析PRES發(fā)生的原因,提出降壓治療、免疫抑制藥物使用優(yōu)化建議,為此類患者開展臨床藥學(xué)服務(wù)提供思路和實(shí)踐。

1 病例資料

患兒,男,2歲10個(gè)月,身高92.5 cm,體質(zhì)量16.6 kg。因“發(fā)現(xiàn)腎病綜合征2個(gè)月余,抽搐伴嘔吐半天”于2022年5月1日入院。

患兒半個(gè)月前因眼瞼水腫,后加重,直至雙下肢水腫,2022年2月19日于復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院門診尿常規(guī)提示尿蛋白3+,血白蛋白16.56 g·L-1,總膽固醇10.33 mmol·L-1,尿量少,為進(jìn)一步治療,2022年32月22日入院后完善檢查,尿蛋白2+～4+,尿紅細(xì)胞8～64/HP,血白蛋白低,膽固醇高,完善自身抗體、血尿串均陰性,EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)、巨細(xì)胞病毒 (cytomegalovirus,CMV)、肝病篩查、梅毒篩查、Tspot均陰性;故診斷原發(fā)性腎病綜合征(腎炎型);患兒病程中有尿量減少,肌酐升高,血肌酐49.7 μmol·L-1,較基礎(chǔ)值35 μmol·L-1,上升1.5倍,故考慮急性腎功能不全(acute kidney injury,AKI)(AKI I期);患兒入院后有咳嗽,查胸部X線片、血常規(guī)未見明顯異常,故考慮上呼吸道感染;先后予螺內(nèi)酯、氫氯噻嗪片、白蛋白、呋塞米利尿;患兒腎炎型腎病,有腎穿刺指征,2022年3月4日腎穿刺活檢病理結(jié)果回報(bào)系膜增生性腎小球腎炎,于3月4日加用足量潑尼松龍,每次15 mg,po,bid。2022年3月8日出院,出院診斷為:腎病綜合征(原發(fā)型,腎炎型,系膜增生性腎小球腎炎)、AKIⅠ期、急性上呼吸道感染。出院后我院門診規(guī)律隨訪,足量糖皮質(zhì)激素治療中,曾自測尿蛋白有1次陰性,其余均1+,血白蛋白、腎功能正常;2022年4月13日門診隨訪尿蛋白2+,患兒足量糖皮質(zhì)激素治療6周尿蛋白未轉(zhuǎn)陰,考慮糖皮質(zhì)激素耐藥,遵醫(yī)囑當(dāng)日加用他克莫司口服,初始劑量為早晚各0.5、0.25 mg,2022年4月22日監(jiān)測血藥谷濃度低。調(diào)整劑量為早晚各0.5 mg,2022年4月29日監(jiān)測血藥濃度仍然偏低,2022年5月1日他克莫司劑量調(diào)整為早晚分別為0.75、0.5 mg。

患兒于2022年5月1日晨起精神萎軟,話語少,肢軟乏力,胃納差,半小時(shí)前(11:30)出現(xiàn)雙眼斜視,呼之不應(yīng),四肢強(qiáng)直抖動(dòng),上肢明顯,面色發(fā)紺,當(dāng)時(shí)測體溫37.7 ℃遂來我院?；純翰〕讨袩o嘔吐,無明顯頭痛主訴,無腹瀉,無咳嗽,否認(rèn)外傷?；純?2:15抵達(dá)我院發(fā)熱門診就診,體格檢查示神志不清,無反應(yīng),抽搐持續(xù)中,呼吸促,口唇稍發(fā)紺,雙瞳孔等大等圓,對光反射遲鈍,皮膚未見皮疹,手足無硬腫;咽紅,雙肺呼吸音粗,未及羅音;心音有力,律齊,心前區(qū)未及雜音,心率180次·min-1;全腹軟,臍周無壓痛,麥?zhǔn)宵c(diǎn)無壓痛,未及反跳痛,未及異常包塊,腸鳴音不亢進(jìn),無疝氣;四肢強(qiáng)直,雙巴氏征陰性。毛細(xì)血管再充盈時(shí)間(CRT)<2 s。血壓188/124 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。急送搶救室,予開放氣道及靜脈,吸氧,頭孢唑肟抗感染,尼卡地平靜脈滴注降壓,水合氯醛、咪達(dá)唑侖止痙,生命體征監(jiān)測,呋塞米利尿,腎內(nèi)科急會診等處理,同時(shí)完善降鈣素原(procalcitonin,PCT)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、凝血功能、血?dú)夥治?、肝腎功能、電解質(zhì)等相關(guān)檢查。后抽搐緩解,精神反應(yīng)差,測血壓最高188/130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),尼卡地平維持0.74～1 μg·kg-1·min-1靜脈滴注降壓,血壓波動(dòng)在135～180/92～144 mmHg,有嘔吐4次,非噴射性,嘔吐物為非咖啡色物,量一般,予禁食補(bǔ)液處理,行急診頭顱CT,提示有改變:提示右頂葉低密度影靜脈竇密度偏高,幕上腦室飽滿;腦溝腦裂明顯。遂轉(zhuǎn)至兒童重癥監(jiān)護(hù)室(PICU)進(jìn)一步治療。

急診血常規(guī)示白細(xì)胞21.15×109·L-1,其余基本正常;肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、血?dú)夥治龌菊?。入院后體檢:神志清,精神反應(yīng)差,眼瞼無明顯水腫,四肢無明顯水腫,無出血點(diǎn)。頸抵抗,四肢肌張力增高。入院后繼續(xù)尼卡地平降壓治療,完善相關(guān)檢查。入院診斷:高血壓急癥;癲癇持續(xù)狀態(tài);高血壓腦出血(?);腎病綜合征。

2 主要治療過程

患兒此次因“抽搐、嘔吐”于2022年5月1日19:20入住我院PICU,入院時(shí)測血壓188/130 mmHg,尿蛋白3+,血鉀低等,結(jié)合患兒頭顱CT、MRI、MRA、腦脊液等檢查,考慮神經(jīng)系統(tǒng)感染和他克莫司藥物相關(guān)副作用不能除外,先后予尼卡地平、氨氯地平及美托洛爾等降壓、抗感染、丙種球蛋白與人血白蛋白對癥支持、甘露醇降顱壓、補(bǔ)鉀糾正電解質(zhì)紊亂等治療,入病房后他克莫司減量為早晚各0.25、0.5 mg。患兒入病房后無發(fā)熱,C反應(yīng)蛋白正常,病原學(xué)陰性,腰穿腦脊液未見異常,腎功能正常范圍內(nèi),治療后患兒血壓得到控制,尿蛋白、尿紅細(xì)胞逐漸減少,2022年5月6日24 h尿蛋白為0.26 g·d-1(正常參考值<0.14 g·d-1)見表1,原發(fā)病得到控制,精神反應(yīng)可,無再次抽搐,神經(jīng)系統(tǒng)體征緩解,漸可下床行走?；純呵闆r穩(wěn)定后,他克莫司血藥濃度見圖1,逐漸增加他克莫司口服劑量為0.5 mg/0.5 mg(早/晚),1 mg/0.5 mg,1 mg/1 mg,最后劑量為1 mg/1.5 mg,考慮濃度達(dá)標(biāo)不理想,于2022年5月31日加用肝藥酶抑制劑五酯膠囊,與他克莫司同服,提升他克莫司血藥濃度。

表1 入院前和住院期間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

圖1 入院前和住院期間他克莫司血藥谷濃度

影像學(xué)檢查:2022年5月3日頭顱MRI提示右側(cè)腦內(nèi)多發(fā)異常信號(右頂葉為主),炎性病變不除外,幕上腦室飽滿;2022年5月10日復(fù)查頭顱MRI較前無改善;2022年5月18日復(fù)查頭顱MRI提示腦內(nèi)異常信號部分吸收,病灶較前明顯縮小,根據(jù)患兒發(fā)病史、頭顱影像學(xué)特點(diǎn)及恢復(fù)情況,診斷為RPLS。

患兒于2022年6月7日好轉(zhuǎn)出院,出院時(shí)患兒體溫平穩(wěn),無咳嗽,無流涕,無嘔吐,大便正常,無尿頻、尿急、尿痛等癥,出院前一日尿量588 mL。體格檢查:血壓102/60 mmHg,神志清,精神反應(yīng)可,眼瞼、四肢無水腫,無出血點(diǎn)。頸軟無抵抗,四肢肌力、肌張力正常。出院診斷:癲癇持續(xù)狀態(tài);可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征;腎病綜合征(原發(fā)性,腎炎型,糖皮質(zhì)激素耐藥,系膜增生性腎小球腎炎);高血壓;電解質(zhì)紊亂。

3 討論

3.1他克莫司相關(guān)性PRES分析

3.1.1PRES的發(fā)生與機(jī)制 PRES可能與多種危險(xiǎn)因素有關(guān),包括高血壓、細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制療法、腎臟病以及其他因素(自身免疫性疾病、膿毒癥等)。PRES相關(guān)性癥狀有頭痛,突然發(fā)作,伴有或不伴有相關(guān)神經(jīng)功能缺損或癲癇發(fā)作[6]。癲癇發(fā)作在PRES中很常見,高達(dá)81%的PRES患者有過癲癇發(fā)作[7],并且最常表現(xiàn)為具有復(fù)發(fā)傾向的全身強(qiáng)直—陣攣發(fā)作[8-9]。PRES可出現(xiàn)腦病,在一項(xiàng)研究中,28%患者有輕度混亂或意識障礙等[10]。

血管源性腦水腫被認(rèn)為是PRES的主要發(fā)生機(jī)制,一方面是由于不受控制的高血壓,導(dǎo)致腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)失活引起高灌注和腦血管損傷,進(jìn)而引起蛋白質(zhì)和水間質(zhì)外滲,引起血管源性水腫,而平均血壓高于200 mmHg時(shí)會出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損害[11];另一方面是由于自動(dòng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)激活導(dǎo)致腦動(dòng)脈血管收縮,引起低灌注,局部缺血、體液滲漏。兩方面可能共存或交替出現(xiàn)[2]。另一理論認(rèn)為PRES是內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致的全身炎癥狀態(tài)的結(jié)果[12]。而CNI會損傷血管內(nèi)皮,損害腦動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞,并隨后導(dǎo)致可能誘發(fā)血管源性水腫的血管活性劑的釋放[12]。因而這兩種機(jī)制又存在相互關(guān)聯(lián)?；純旱脑l(fā)病為腎病綜合征,此次入院前未發(fā)現(xiàn)有高血壓,當(dāng)患兒使用他克莫司后,可能促使血壓驟然升高,腦血管的舒縮平衡被打破,且血管內(nèi)皮受到損傷,引起血管源性腦水腫,從而引發(fā)PRES。

3.1.2他克莫司相關(guān)的PRES評估 據(jù)報(bào)道,免疫抑制藥物是導(dǎo)致PRES的原因之一,包括環(huán)孢素、他克莫司等[13-14]。藥物具有復(fù)雜的誘發(fā)PRES的機(jī)制,導(dǎo)致內(nèi)皮損傷,從而導(dǎo)致水腫[15]。他克莫司誘發(fā)PRES與其本身的不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)有關(guān),包括反復(fù)感染、高血壓、腎毒性、葡萄糖代謝異常以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病[16]。他克莫司的神經(jīng)系統(tǒng)副作用包括常引起輕度震顫,在極少數(shù)情況下,患者會出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、視覺異常和癲癇發(fā)作,該綜合征與急性高血壓有關(guān),并類似于高血壓腦病,腦影像學(xué)檢查通?？梢姾蟛磕X白質(zhì)病。

研究顯示,大多數(shù)接受他克莫司治療的PRES患者,血清他克莫司谷濃度在治療范圍內(nèi),中位血清他克莫司水平為8.1 ng·mL-1(5.4～27 ng·mL-1)[17];大多數(shù)患者他克莫司治療耐受性良好,沒有神經(jīng)毒性復(fù)發(fā);只有1例患者在腦脊液中測量他克莫司水平,結(jié)果為42 ng·mL-1,而同期血清水平為6.2 ng·mL-1,提示個(gè)體特異質(zhì)的可能性,表明該藥物在穿過血腦屏障后可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中蓄積。他克莫司是多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)1基因(ABCB1)編碼的P-糖蛋白(P-glycoprotein,PGP)的底物。PGP為一種多藥外排泵,限制他克莫司在大腦中的分布。但是由于個(gè)體基因多態(tài)性,這些泵的功能可能失效或降低,導(dǎo)致他克莫司穿過血腦屏障,從而引起神經(jīng)毒性[18]。患兒按常規(guī)劑量給予他克莫司,且監(jiān)測其血藥濃度還未達(dá)標(biāo),提示即使血藥濃度在安全范圍內(nèi)亦可導(dǎo)致PRES的發(fā)生。根據(jù)Naranjo's評估量表評分5分,為很可能相關(guān)ADR。

3.2他克莫司相關(guān)PRES藥學(xué)監(jiān)護(hù) PRES的管理包括控制血壓、治療癲癇發(fā)作以及消除或減少所有可能的致病因素,糾正液體過載和電解質(zhì)紊亂。這些癥狀大多數(shù)通常在幾周內(nèi)突然發(fā)展,并在適當(dāng)?shù)墓芾硐孪А＜皶r(shí)的診斷和治療是PRES兒童取得良好預(yù)后的關(guān)鍵。

3.2.1高血壓治療要點(diǎn)與監(jiān)護(hù) 患兒入院后血壓最高188/130 mmHg,且有神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,表現(xiàn)為精神萎軟,話語少,曾出現(xiàn)雙眼斜視,呼之不應(yīng),四肢強(qiáng)直抖動(dòng),上肢明顯,面色發(fā)紺,持續(xù)約30 min的抽搐史,間有嘔吐,符合高血壓急癥的診斷[19]。高血壓急癥是一種與嚴(yán)重的高血壓相關(guān)的危及生命的疾病。高血壓急癥的管理包括轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)行治療,以確保監(jiān)測和支持包括神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)在內(nèi)的重要器官。

目前尚無證據(jù)指導(dǎo)高血壓急癥患者的最佳降壓率。從臨床經(jīng)驗(yàn)來看,在前6～8 h,血壓應(yīng)不超過計(jì)劃降壓的25%,接下來的24～48 h進(jìn)一步逐漸降低[19-21]。這類患者最終短期血壓目標(biāo)通常應(yīng)約為第95百分位[22]。在降壓過程中必須嚴(yán)格避免嚴(yán)重高血壓的快速正?；?因?yàn)樗赡鼙葒?yán)重高血壓本身造成更大的危害,包括由關(guān)鍵循環(huán)血管床(如腦部和腎臟)自身調(diào)節(jié)反應(yīng)導(dǎo)致的永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥、視覺缺陷、心肌梗死和腎功能不全[23]。所以推薦進(jìn)行持續(xù)靜脈輸注的藥物治療,比大劑量靜脈推注更安全。

尼卡地平在治療兒童重度高血壓方面有大量經(jīng)驗(yàn)[24]。此患兒入院后入住PICU進(jìn)行監(jiān)護(hù),同時(shí)維持尼卡地平注射液0.6～1.5 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈輸注給藥,并在第2天加用口服降壓藥。關(guān)于口服降壓藥物的選擇,《中國腎性高血壓管理指南2016(簡版)》[25]中關(guān)于兒童腎性高血壓建議血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin II receptor blockers,ARB)作為兒童腎性高血壓的首選降壓藥物,因?yàn)槠洳坏哂薪祲盒Ч?而且能降蛋白尿,而當(dāng)單藥治療效果不佳時(shí),可以考慮選擇二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers,CCB)或利尿劑作為二線治療藥物。但考慮到患者使用他克莫司治療原發(fā)病有效,尿蛋白正逐漸減少,且有AKI病史,暫不使用ACEI和ARB,以免對腎功能有影響。患兒入院時(shí)眼瞼無明顯水腫,四肢無明顯水腫,急診查肝腎功能正常,尿量可,暫不選用利尿劑降壓。所以在靜脈尼卡地平輸注的情況下,2022年5月2日加上同類CCB口服藥物氨氯地平,2.5 mg,q12h,考慮到患兒使用CCB類藥物導(dǎo)致心率過快(高達(dá)168次·min-1),且血壓還未穩(wěn)定控制,2022年5月3日聯(lián)合使用β受體阻滯劑美托洛爾,12.5 mg,q12h,逐步調(diào)整至早、中、晚各25、37.5、25 mg。《中國高血壓防治指南》(2018年修訂版)關(guān)于聯(lián)合用藥方案中建議二氫吡啶類CCB+β受體阻滯劑。CCB作用機(jī)制:阻斷血管平滑肌細(xì)胞上的鈣離子通道發(fā)揮擴(kuò)張血管降低血壓的作用;β受體阻滯劑作用機(jī)制:抑制過度激活的交感神經(jīng)活性、抑制心肌收縮力、減慢心率發(fā)揮降壓作用。CCB具有擴(kuò)張血管和輕度增加心率的作用,恰好抵消β受體阻滯劑的縮血管及減慢心率的作用,兩藥聯(lián)合可使ADR減輕。根據(jù)患兒原發(fā)病、血壓特點(diǎn),治療過程中制定個(gè)體化降壓方案,以達(dá)到快速平穩(wěn)的降壓。在使用過程中應(yīng)當(dāng)關(guān)注尼卡地平引起的反射性心動(dòng)過速,也要了解其可能增加CNI的血藥濃度,所以此患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測他克莫司的血藥濃度。

3.2.2他克莫司治療調(diào)整分析

(1)原發(fā)病的治療與劑量調(diào)整 患者原發(fā)病診斷為腎病綜合征(原發(fā)性,腎炎型,激素耐藥,系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulone-phritis,MsPGN)。根據(jù)糖皮質(zhì)激素耐藥型腎病綜合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS)診治循證指南[26]:病理類型為MsPGN時(shí),可參考選用他克莫司治療。2020年國際兒童腎臟病學(xué)會[27]推薦應(yīng)將CNI(環(huán)孢素或他克莫司)作為SRNS患兒的一線免疫抑制劑,并在確診后開始使用。KDIGO 2021 腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南[28]中關(guān)于兒童SRNS,建議使用環(huán)孢素或他克莫司作為初始二線治療。

他克莫司的治療窗口很窄[29],可能會使患者面臨毒性風(fēng)險(xiǎn)。由于溶解度差和廣泛的首關(guān)效應(yīng),他克莫司胃腸道吸收不完全且多變,空腹時(shí)吸收的速率和程度最大,此外,其藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體間差異很高。因此,監(jiān)測他克莫司濃度非常重要[30]。治療開始后約3 d達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)[31]。他克莫司推薦劑量為0.05～0.15 mg·kg-1·d-1,每12 h 1次,空腹服用,于達(dá)穩(wěn)態(tài)后或1周后查他克莫司血藥谷濃度,目標(biāo)為5～10 ng·mL-1[26]。

他克莫司引起的ADR易導(dǎo)致高血壓,而這是PRES發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]。對于正使用他克莫司的患者,必須考慮消除這些誘發(fā)因素。但在PRES發(fā)作后停用CNI并避免重新給藥仍有爭議[4]。在某些病例系列[33]中,劑量減小導(dǎo)致良好的結(jié)果,而且大部分隨后的他克莫司治療耐受性良好,沒有神經(jīng)毒性復(fù)發(fā),而另一些則更傾向至少在一段時(shí)間內(nèi)完全停藥[2]。在一項(xiàng)回顧性研究中,3個(gè)治療組即停止使用他克莫司治療的患者、繼續(xù)使用的患者、換用另一種藥物治療的患者的存活率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別是40%、40%、50%)[34]。如果不能立即停藥,則可以考慮減小劑量?；純?022年5月1日上午突發(fā)抽搐,持續(xù)時(shí)間約30 min,入院時(shí)測血壓180/130 mmHg,頭顱CT提示有改變,不排除他克莫司ADR,入院后調(diào)整他克莫司劑量為早0.25 mg,晚0.5 mg,病情較前好轉(zhuǎn)后再增加他克莫司劑量,使他克莫司血藥谷濃度達(dá)標(biāo)。

他克莫司是細(xì)胞色素P450(CYP) 3A4/5酶系的底物,因此,CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑可引起與他克莫司的顯著的相互作用,從而升高或降低其血藥水平[35]。例如,給予大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療呼吸道感染可能發(fā)生他克莫司急性中毒。若患者不能避免強(qiáng)效CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑,則必須密切監(jiān)測血藥濃度和毒性反應(yīng)。但也可利用細(xì)胞色素酶和藥物的相互作用來降低他克莫司的劑量或增高其血藥濃度。五脂膠囊是五味子提取物的制劑,是國內(nèi)常用于保護(hù)肝功能的中藥之一。通過抑制CYP3A,五脂膠囊可以顯著增加他克莫司的濃度和生物利用度[36-37]。

此患兒在他克莫司調(diào)整至較大劑量后谷濃度還未達(dá)標(biāo)的情況下,利用五酯膠囊對CYP3A酶的抑制作用,提高了他克莫司的血藥濃度,使谷濃度達(dá)標(biāo)。

(2)他克莫司用藥教育 他克莫司治療窗窄,ADR較多,個(gè)體差異大,因此臨床藥師應(yīng)教育患者定期監(jiān)測該藥血藥濃度,目標(biāo)為5～10 ng·mL-1。另外,不正確的服藥方法會引起血中他克莫司濃度偏低且不規(guī)則波動(dòng),建議他克莫司每天2次,定時(shí)服用,2次間隔12 h;此外,食物會影響他克莫司的吸收,建議空腹服用,也就是至少在餐前1 h或餐后2～3 h服用;建議整粒吞服,溫水送服;而服用他克莫司期間應(yīng)嚴(yán)格避免食用葡萄柚,包括各種含有柚子汁成分的飲品,以免引起藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)?；颊叻盟四竞髾C(jī)體的免疫功能受到抑制,抵抗力下降,可能容易發(fā)生感染,所以,在用藥期間患者應(yīng)積極預(yù)防感染,適當(dāng)體育鍛煉、勞逸結(jié)合,注意個(gè)人衛(wèi)生,少去公共場所等人員聚集的地方。他克莫司常見ADR還包括高血壓、腎毒性、神經(jīng)毒性等,因此,在服用他克莫司期間,患者應(yīng)定期來醫(yī)院就診復(fù)診,監(jiān)測血常規(guī)、血壓、腎功能等,積極應(yīng)對并及時(shí)處理。

3.3結(jié)論

本例患兒原發(fā)疾病為糖皮質(zhì)激素耐藥型腎病綜合征,他克莫司免疫抑制劑治療,原發(fā)病與藥物因素都是PRES易感因素,結(jié)合患者腎病綜合征病情好轉(zhuǎn)、無高血壓病史以及處于他克莫司劑量加量過程中,根據(jù)Naranjo's評估量表評分5分,考慮PRES由他克莫司誘導(dǎo)引發(fā)的可能性大。針對此類患者,監(jiān)測血壓情況和監(jiān)測CNI的血藥濃度始終是防止PRES的發(fā)展以及治療兒童腎病的重要策略[38]。而腎病綜合征患者往往需要長期服用免疫抑制劑,因此,此類患者在保證用藥有效性的同時(shí),應(yīng)警惕其長期用藥的安全性。臨床藥師在治療過程中積極協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行藥物ADR相關(guān)性分析和判斷,并給予用藥建議尤為重要。同時(shí),應(yīng)對患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)和教育,提高可能發(fā)生ADR的認(rèn)識和自我監(jiān)測,以避免或減少ADR和用藥錯(cuò)誤的發(fā)生,提高患者長期用藥的安全性。