266例兒童急性骨髓炎病原學(xué)特點(diǎn)及抗菌藥物應(yīng)用分析*

郭菡,季澤娟,高凱杰,裴保方

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院1.藥學(xué)部;2.骨科;3.兒童感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450018)

急性骨髓炎是一種由細(xì)菌引起的骨髓感染,全世界發(fā)病率為1/1 000～1/20 000,其中,50%的病例發(fā)生在<5歲兒童[1]。兒童急性骨髓炎具有潛在的嚴(yán)重破壞性,延誤診斷或治療不當(dāng)可能會(huì)導(dǎo)致膿毒血癥、慢性感染、縱向骨生長(zhǎng)中斷及骨關(guān)節(jié)畸形等嚴(yán)重并發(fā)癥[2],及時(shí)準(zhǔn)確的抗菌藥物治療至關(guān)重要。為考察我院兒童急性骨髓炎抗菌藥物使用合理性,筆者對(duì)我院骨科2019年1月—2022年12月收治的266例急性骨髓炎患兒病原學(xué)特點(diǎn)及抗菌藥物使用情況進(jìn)行回顧性分析,以期為臨床醫(yī)生合理使用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 收集2019年1月—2022年12月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院骨科收治的急性骨髓炎患兒臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):① 所有患兒均符合骨髓炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:局部壓痛,肢體活動(dòng)受限、屈曲狀,患兒伴有發(fā)熱、煩躁不安、哭鬧等;②經(jīng)由關(guān)節(jié)穿刺、影像學(xué)檢查、病理活檢或手術(shù)確診;③病程2周以?xún)?nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn):住院時(shí)間≤3 d的患兒。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),免除患者知情同意。

1.2方法

1.2.1細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏檢測(cè)方法 病原菌標(biāo)本采集嚴(yán)格按照無(wú)菌操作,避免菌株污染。按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[4]進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及菌株鑒定,使用美國(guó)BD公司Phoenix-100全自動(dòng)培養(yǎng)儀進(jìn)行細(xì)菌鑒定和藥敏試驗(yàn)。藥敏結(jié)果判定參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究協(xié)會(huì)[5]判讀標(biāo)準(zhǔn)。不同標(biāo)本多次培養(yǎng)為同一病原菌只記錄1次相同的藥敏結(jié)果。

1.2.2疾病嚴(yán)重程度評(píng)估 患兒入院后24 h內(nèi)根據(jù)年齡,基礎(chǔ)生理參數(shù)(腋溫、血壓、心率、呼吸血?dú)狻⒛虺Ｒ?guī)、電解質(zhì)等),Glascow昏迷評(píng)分,是否存在嚴(yán)重器官功能不全或免疫損害等資料進(jìn)行APACHE Ⅱ評(píng)分[6]。

1.2.3抗菌藥物使用調(diào)查 利用Excel表,對(duì)患兒抗菌藥物使用品種、用法用量、療程、聯(lián)合用藥以及用藥方案調(diào)整等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1一般資料 納入急性骨髓炎患兒266例,男168例,女98例,年齡13 d～13歲,平均年齡(4.20±3.59)歲,平均住院時(shí)間(42.17±15.83)d,平均靜脈用藥療程(40.20±15.68) d。并發(fā)臨近關(guān)節(jié)炎164例(61.65%),并發(fā)膿毒血癥65例(24.44%),并發(fā)軟組織感染26例(9.77%),并發(fā)敗血癥13例(4.89%)。其中,接受手術(shù)治療170例(63.91%),保守治療96例(36.09%),治愈出院32例(12.03%),好轉(zhuǎn)出院232例(87.22%),自動(dòng)出院2例(0.75%)。

2.2細(xì)菌培養(yǎng)病原學(xué)分布 266例兒童急性骨髓炎均做病原學(xué)送檢,標(biāo)本來(lái)源主要是骨髓液、關(guān)節(jié)液和血液。148例病原學(xué)培養(yǎng)陽(yáng)性,病原學(xué)檢出陽(yáng)性率為55.64%,總共檢出病原菌154株。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 病原菌分布及構(gòu)成比

2.3葡萄球菌屬對(duì)抗菌藥物耐藥率 葡萄球菌屬對(duì)青霉素、紅霉素和克林霉素高度耐藥,耐藥率>75%,耐甲氧西林葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)檢出率為33.65%,葡萄球菌屬均未發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺耐藥菌株。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 葡萄球菌屬對(duì)常用抗菌藥物耐藥情況

2.4抗菌藥物使用情況 所有患兒均給予抗菌藥物靜脈治療,靜脈用藥平均療程為(40.20±15.68) d。經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療單藥用藥227例(85.34%),二聯(lián)用藥39例(14.66%),以頭孢曲松聯(lián)合萬(wàn)古霉素為主。待藥敏結(jié)果報(bào)告后,臨床醫(yī)師結(jié)合患兒治療效果和藥敏結(jié)果,對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整。具體情況見(jiàn)表3-4。

表3 經(jīng)驗(yàn)性治療中抗菌藥物使用情況

表4 根據(jù)藥敏結(jié)果后調(diào)整用藥方案

2.5MRSA 感染與甲氧西林敏感葡萄球菌(MSSA)感染對(duì)比 兩組患兒在A(yíng)PACHEⅡ評(píng)分、合并癥、手術(shù)治療、聯(lián)合用藥以及平均住院時(shí)間等方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 MRSA與MSSA感染患兒臨床表現(xiàn)及治療情況對(duì)比

3 討論

3.1病原菌培養(yǎng)及主要致病菌耐藥情況 為明確致病菌,所有患兒入院后均做血培養(yǎng),手術(shù)患兒做骨髓液或關(guān)節(jié)液培養(yǎng),病原學(xué)培養(yǎng)陽(yáng)性率為55.64%,檢出前3位菌株分別是金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和人葡萄球菌,這與陶銳等[7]、李論等[8]國(guó)內(nèi)研究結(jié)果一致,金黃色葡萄球菌是兒童急性骨髓炎最主要致病菌。而國(guó)外研究略有差異,JUCHLER等[9]報(bào)道瑞士地區(qū)兒童骨關(guān)節(jié)感染最常見(jiàn)的病原體是金氏桿菌 (47.8%),明顯高于金黃色葡萄球菌(35.5%)。KRZYSZTOFIAK等[10]報(bào)道一項(xiàng)回顧性研究顯示,金黃色葡萄球菌是所有年齡組的兒童急性骨髓炎最常見(jiàn)的病原體,而金氏桿菌是3個(gè)月～5歲兒童急性骨髓炎中最常見(jiàn)的病原體之一。國(guó)內(nèi)關(guān)于兒童急性骨髓炎檢出金氏桿菌的報(bào)道較少,可能與檢驗(yàn)技術(shù)的限制有關(guān)。本研究中,金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素、紅霉素和克林霉素呈現(xiàn)高度耐藥,未發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺耐藥菌株,MRSA檢出率為33.65%,與中國(guó)兒童細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)組(ISPED)[11]報(bào)道基本一致,其研究結(jié)果顯示MRSA檢出率從2017年的38.20%下降至2020年的31.50%,這可能與近年來(lái)我國(guó)對(duì)抗菌藥物嚴(yán)格管理和臨床合理使用有關(guān)。

3.2MRSA感染對(duì)疾病及治療的影響 MRSA感染病例是否更嚴(yán)重或住院時(shí)間更長(zhǎng),金黃色葡萄球菌耐藥性的變化與其毒力之間的相關(guān)性問(wèn)題,一直是臨床治療關(guān)注的重點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示,與MSSA相比,MRSA所致兒童急性骨髓炎在疾病嚴(yán)重程度、合并癥及住院時(shí)間等方面,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HERSHOW等[12]研究結(jié)果同樣表明,MRSA感染與MSSA感染患者在臨床表現(xiàn)與預(yù)后方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,MRSA并不具有更大的內(nèi)在毒力。金黃色葡萄球菌的毒力因子主要是其產(chǎn)生的多種細(xì)胞外毒素,包括腸毒素、溶血素、殺白細(xì)胞毒素、毒性休克綜合征毒素等[13]。研究顯示[14],不同的毒力因子在MRSA和MSSA中攜帶率并不一致,不同菌株來(lái)源及遺傳背景的差異可能是造成毒力因子分布差異明顯的主要原因之一。

3.3經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療合理性 兒童急性骨髓炎經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療需覆蓋金黃色葡萄球菌,可選用苯唑西林、克林霉素以及頭孢菌素。病情不穩(wěn)定(伴膿毒癥)的患兒且MRSA分離率較高地區(qū)(分離率>10%),經(jīng)驗(yàn)性選擇第3代頭孢菌素(頭孢曲松、頭孢噻肟或頭孢他啶)聯(lián)合萬(wàn)古霉素[15]。本研究中,經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療首選頭孢曲松,或考慮存在社區(qū)MRSA感染時(shí),頭孢曲松聯(lián)合萬(wàn)古霉素,初始經(jīng)驗(yàn)治療方案能夠覆蓋金黃色葡萄球菌,但從藥物選擇的角度來(lái)看,頭孢唑林或苯唑西林對(duì)金黃色葡萄球菌具有更好的抗菌活性,在不考慮社區(qū)MRSA感染時(shí),經(jīng)驗(yàn)性選用頭孢唑林或苯唑西林更為合適。

3.4抗菌藥物用藥療程 目前,對(duì)于兒童急性骨髓炎抗菌藥物用藥療程,行業(yè)內(nèi)意見(jiàn)并不統(tǒng)一。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)紅皮書(shū)建議MSSA骨髓炎治療時(shí)間≥4周[16],歐洲兒科感染性疾病學(xué)會(huì)建議治療時(shí)間為3～6周[17],具體情況取決于病原體,而美國(guó)感染病學(xué)會(huì)推薦兒童金黃色葡萄球菌感染骨髓炎的療程為3～4周[18]。然而,長(zhǎng)期靜脈抗菌藥物治療與較長(zhǎng)住院時(shí)間、較高費(fèi)用和中心靜脈導(dǎo)管放置相關(guān),并存在機(jī)械并發(fā)癥(如閉塞、破裂、離位),靜脈血栓形成和導(dǎo)管相關(guān)感染的風(fēng)險(xiǎn)[19],及時(shí)靜脈轉(zhuǎn)口服序貫治療非常必要。研究顯示[20],連續(xù)4周靜脈用藥序貫口服抗菌藥物治療急性骨髓炎,其療效與長(zhǎng)期靜脈用抗菌藥物相當(dāng)。CHOU等[21]指出,CRP下降50%以及臨床癥狀改善標(biāo)志著骨關(guān)節(jié)感染過(guò)渡到口服抗菌藥物治療的最佳時(shí)間。本研究中,兒童急性骨髓炎抗菌藥物靜脈用藥平均療程達(dá)到(40.20±15.68) d,靜脈用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng),應(yīng)進(jìn)一步把握靜脈轉(zhuǎn)口服用藥時(shí)機(jī),減少靜脈用藥帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,兒童急性骨髓炎經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療需覆蓋金黃色葡萄球菌,根據(jù)不同地區(qū)社區(qū)MRSA分離率不同,考慮是否加用萬(wàn)古霉素,待藥敏結(jié)果報(bào)告后,結(jié)合臨床治療效果及藥敏報(bào)告結(jié)果,及時(shí)調(diào)整用藥方案。對(duì)于抗菌藥物靜脈用藥序貫口服治療時(shí)機(jī),需要進(jìn)一步深入研究,以期為臨床合理使用抗菌藥物提供更多的依據(jù)。