胃癌并發(fā)靜脈血栓栓塞癥的抗凝研究進(jìn)展*

鄭星月,李煉,武劉蕓,尹琪楠,韓麗珠,雷洋,邊原

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院1.藥學(xué)部;2.個體化藥物治療四川省重點實驗室,成都 610072)

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)由肺栓塞(pulmonary embolism,PE)和深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)等相互關(guān)聯(lián)的疾病組成。腫瘤是VTE發(fā)生的獨立危險因素,癌癥患者患VTE的風(fēng)險較普通人高4～6.5倍[1],并且癌癥相關(guān)血栓(cancer associated thrombosis,CAT)常與各種不良后果有關(guān),包括VTE復(fù)發(fā)、大出血和早期死亡風(fēng)險增加[2]。盡管VTE可以預(yù)防,但其仍是癌癥患者繼腫瘤進(jìn)展之后的第二大死因[3]。

在CAT中,原發(fā)性腫瘤部位與VTE的發(fā)生率密切相關(guān)。在常見的胸腔和腹部惡性腫瘤的外科患者中,總體VTE發(fā)生率為2.2%,胃癌以4.1%的VTE發(fā)生率成為最容易發(fā)生血栓的癌癥類型之一[4]。VTE首選的預(yù)防與治療方法是使用抗凝劑,抗凝劑包括普通肝素(unfractionated heparin,UFH)、維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist,VKAs)、直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulant,DOAC)以及低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)。然而,胃癌患者在臨床上需謹(jǐn)慎抗凝,因為與其他實體瘤患者比較,胃癌患者具有更高的出血風(fēng)險[5]。醫(yī)生和患者可能由于恐懼出血事件而放棄使用抗凝藥物,從而導(dǎo)致抗凝不足。因此,胃癌患者的抗凝管理需要充分考慮患者的VTE風(fēng)險和出血風(fēng)險,并制定個性化的抗凝方案?；诖?筆者在本文將對胃癌患者VTE的風(fēng)險因素、風(fēng)險評估工具以及抗凝管理展開綜述,以幫助醫(yī)生更好地識別和管理胃癌患者的VTE風(fēng)險,提高藥物治療效果和患者的生活質(zhì)量。

1 胃癌相關(guān)VTE的危險因素

血栓形成對癌癥患者具有重大影響,已確定的CAT發(fā)生機(jī)制包括腫瘤細(xì)胞釋放各種促凝物質(zhì),激活血小板,以及腫瘤表達(dá)改變患者的血小板和白細(xì)胞水平,從而導(dǎo)致患者血液高凝狀態(tài)[6]。風(fēng)險因素主要包括患者自身因素、腫瘤因素、胃癌治療因素以及相關(guān)生物標(biāo)志物。

1.1患者自身因素 胃癌并發(fā)VTE與患者自身狀態(tài)相關(guān)。TANIZAWA等[7]研究發(fā)現(xiàn)在胃癌患者中女性VTE的發(fā)生率更高。此外,高齡、VTE史、糖尿病史、合并貧血等慢性合并癥、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥25 kg·(m2)-1、一般健康狀態(tài)(performance status,PS)評分低,也是胃癌并發(fā)VTE的危險因素[8-9]。這些危險因素可單獨存在或合并存在。一項研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷外科手術(shù)的胃癌患者中,麻醉前若美國麻醉師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級標(biāo)準(zhǔn)≥Ⅲ/Ⅳ級,往往提示該患者有更高的VTE風(fēng)險[10]。ASA評分具體見表1。

表1 ASA分級評分系統(tǒng)[11]

1.2腫瘤因素 除了患者的自身情況,胃癌的分期與分型也會影響VTE發(fā)生的風(fēng)險。據(jù)統(tǒng)計,臨床分期為Ⅰ、Ⅱ-Ⅳ(M0)和Ⅳ(M1)的患者,VTE事件的2年累計發(fā)生率分別為0.5%、3.5%和24.4%,證明晚期胃癌具有更高的VTE發(fā)生率[12]。BLOM等[13]報道,與沒有晚期轉(zhuǎn)移的患者比較,有遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移的實體腫瘤癌患者的VTE風(fēng)險的調(diào)整后的比值比(odds ratio,OR)為19.8。還有研究顯示,相比其他病理類型,病理類型為腺癌的患者發(fā)生VTE的風(fēng)險更大[14]。

1.3胃癌治療因素 胃癌患者的治療主要包括手術(shù)、化學(xué)治療(化療)以及放射治療(放療)等治療手段,患者的高VTE率可能與治療方案有關(guān)(包括化療,手術(shù)或者靜脈導(dǎo)管)[15]。由于早期胃癌易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,因此外科手術(shù)治療是胃癌患者的治療方式[16]。手術(shù)是胃癌患者發(fā)生VTE的重要危險因素,并且VTE已被證明是接受腹部及盆腔手術(shù)的癌癥患者術(shù)后30 d內(nèi)的最大死亡原因,其風(fēng)險在胃癌患者術(shù)后第1個月內(nèi)最高,OR為11.4[17]。除手術(shù)外,化療方案帶來的影響也不可忽視,在一項包括1 002例晚期食管胃癌患者的隨機(jī)試驗中[18],吉西他濱聯(lián)合鉑類化療患者血栓的發(fā)生率為10.2%。接受順鉑化療組合的VTE發(fā)生率可高達(dá)15.1%[19]。另外,中心靜脈置管也會導(dǎo)致胃癌的VTE風(fēng)險增加[7]。

1.4相關(guān)生物標(biāo)志物 CAT的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,腫瘤可增加血液循環(huán)中血小板和白細(xì)胞的數(shù)量,進(jìn)而通過形成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)或釋放組織因子(tissue factor,TF)增加VTE形成的風(fēng)險[6]。腫瘤還可釋放細(xì)胞外囊泡 (EV)、polyphosphate 以及 podoplanin,激活凝血因子Ⅻ和血小板,進(jìn)一步增加血液高凝狀態(tài)[6]。

胃癌患者癌癥驅(qū)動的凝血途徑的激活使得纖維蛋白原增加,從而形成纖維蛋白并釋放纖維蛋白肽A(fibrinopepide-A,FpA),上述過程通常還伴隨纖維蛋白的降解,降解后生成纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products,FDP)和D-二聚體(D-dimer,DD),因此FDP和DD水平可作為胃癌預(yù)后、治療反應(yīng)、CAT形成風(fēng)險和總體生存的生物標(biāo)志物[20]。

另外,患者血液的細(xì)胞計數(shù)也可預(yù)測CAT的風(fēng)險,血小板淋巴細(xì)胞比(platelet lymphocyte ratio,PLR)和白細(xì)胞增多是影響患者VTE發(fā)生的危險因素之一[18,21]。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)癌癥抗原(carcinoembryonic antigen,CA)19-9、CA 242、CA 72-4、CA 125和術(shù)后VTE之間存在相關(guān)性。這對預(yù)測胃癌患者CAT風(fēng)險的生物標(biāo)志物提供新的視角[22]。

2 胃癌相關(guān)VTE的風(fēng)險評估

風(fēng)險評估模型(risk assessment model,RAM)是一種臨床決策工具,基于RAM的風(fēng)險預(yù)測模型有助于臨床醫(yī)師對VTE患者做出適當(dāng)?shù)目鼓龥Q策。目前已經(jīng)開發(fā)一些RAM可用于識別門診腫瘤患者的VTE風(fēng)險,根據(jù)風(fēng)險不同對患者進(jìn)行分層。Khorana評分(以下簡稱為KS評分)廣泛應(yīng)用于門診腫瘤患者的血栓風(fēng)險評估。雖然國內(nèi)外指南[23-25]均建議接受全身治療的實體腫瘤門診患者使用Khorana RAM評分,但最近的研究顯示KS評分區(qū)分胃癌患者的性能明顯不佳。在一項包括100例乳腺癌、胃癌、婦科癌和結(jié)直腸癌的門診患者中,對Khorana RAM進(jìn)行外部驗證,結(jié)果顯示在預(yù)測VTE風(fēng)險方面,Khorana RAM沒有表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義[26]。另一項使用910例胃食管癌和1 299例結(jié)直腸癌患者的回顧性分析也得出相似的結(jié)論[27]。

3 胃癌患者的抗凝藥物預(yù)防

研究表明,在癌癥人群中,VTE可以發(fā)生在3種環(huán)境中:住院癌癥患者、手術(shù)后以及門診化療[28]。因此,醫(yī)療工作人員和患者應(yīng)了解在不同環(huán)境下的VTE預(yù)防策略,以便在臨床中采取有效的預(yù)防措施,從而降低VTE的發(fā)生率。

3.1門診患者的血栓預(yù)防 胃癌門診患者是否需要常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性抗凝存在爭議。目前包括美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)指南[24]和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞疾病指南建議在內(nèi)的指南將KS評分≥2分定義為高風(fēng)險患者,而胃癌作為極高風(fēng)險癌癥類型,使得指南將每例胃癌患者識別為高風(fēng)險患者。因此在指南推薦中,胃癌患者若無抗凝禁忌,應(yīng)考慮預(yù)防性使用抗凝劑6個月或更長時間。指南推薦的抗凝劑選擇包括DOAC和LMWH。其中,DOAC可選擇阿哌沙班和利伐沙班;LMWH包括達(dá)肝素鈉和依諾肝素。但如果沒有明確的出血危險因子,也沒有藥物間的相互作用,高風(fēng)險門診患者可以在全身化療期間使用阿哌沙班、利伐沙班或LMWH進(jìn)行血栓預(yù)防[29]。

由于大多數(shù)的隨機(jī)對照研究主要聚焦于癌癥相關(guān)VTE,缺乏胃癌患者預(yù)防VTE的數(shù)據(jù),因此,胃癌患者常規(guī)預(yù)防血栓所帶來的臨床益處還有待定論。目前有3項大型的隨機(jī)研究,包括SAVE-ONCO[30]、PROTECHT[31]以及MALT試驗[32]納入包括胃癌患者在內(nèi)的實體瘤門診患者,以確定預(yù)防抗凝的有效性與安全性。在SAVE-ONCO和PROTECHT的試驗結(jié)果中,與安慰藥比較,LMWH可以降低CAT的發(fā)生率,大出血的風(fēng)險無顯著增加,與其他腫瘤類型相比,抗血栓作用在肺癌或胃腸道癌患者中最為明顯,兩項研究中胃癌患者的亞組分析中也沒有明顯增加大出血風(fēng)險的現(xiàn)象[30-31]。MALT試驗證明LMWH對晚期癌癥患者的存活率產(chǎn)生有利影響[32]。另外兩項研究CASSINI試驗[33]和AVERT試驗[34]納入KS評分≥2的高危門診癌癥患者,分別研究利伐沙班和阿哌沙班的安全性,與安慰劑比較,DOAC雖然能使VTE的發(fā)生率降低,但會增加大出血的風(fēng)險。令人擔(dān)憂的是,在AVERT試驗中出現(xiàn)的大出血事件主要發(fā)生在胃腸道和婦科癌癥患者?，F(xiàn)今缺乏LMWH與DOAC頭對頭的比較,因此基于現(xiàn)有的臨床證據(jù),LMWH對胃癌門診患者更安全,推薦門診胃癌患者使用LMWH。

一項薈萃分析納入了SAVE-ONCO、PROTECHT以及CASSINI的研究結(jié)果,以分析原發(fā)性門診血栓預(yù)防(primary ambulatory thromboprophylaxis,PATP)對胃癌門診患者的臨床意義。薈萃結(jié)果顯示,雖然PATP可以降低VTE的發(fā)生率[1.26%vs.2.55%;95%CI=(0.25,0.96);P=0.04],但需要治療78例胃癌患者才能預(yù)防一次VTE事件[35]。長期使用LMWH需要考慮每日皮下注射帶來的生活不便和高治療成本。因此,盡管指南推薦胃癌門診常規(guī)性使用抗凝劑,但臨床中需要更多可靠的臨床數(shù)據(jù)證明PATP所帶來的益處。若患者需預(yù)防抗凝,應(yīng)優(yōu)先選擇LMWH作為血栓預(yù)防藥物。

3.2住院患者的VTE預(yù)防 美國一項2009—2014年的全國研究分析[36],納入胃癌入院患者253 680例,其中,17 831例(7.0%)出現(xiàn)胃腸道出血,10 992例(4.3%)患有VTE,在出現(xiàn)VTE的患者中,49.7%患者被診斷為肺栓塞,其次是下肢深靜脈血栓形成(41.8%)和上肢深靜脈血栓形成(8.54%)。調(diào)整轉(zhuǎn)移性疾病、合并癥以及人口統(tǒng)計學(xué)等混雜因素后,VTE仍是住院患者死亡的獨立危險因素。NCCN指南建議[23],若無抗凝禁忌,所有診斷為癌癥或臨床懷疑癌癥的住院患者均應(yīng)進(jìn)行VTE預(yù)防。推薦的預(yù)防性抗凝藥物包括LMWHs(達(dá)肝素鈉或依諾肝素鈉)、磺達(dá)肝癸鈉及UFH。雖然住院胃癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險增加,但尚未有相關(guān)血栓預(yù)防的隨機(jī)對照試驗的報道,臨床上主要根據(jù)指南推薦方案預(yù)防VTE。

3.3外科手術(shù)患者的VTE預(yù)防 手術(shù)是癌癥患者發(fā)生VTE的獨立危險因素,在一項對癌癥手術(shù)患者血栓預(yù)防臨床試驗調(diào)查中,未經(jīng)抗凝的患者VTE平均發(fā)病率為29%[37]。術(shù)后使用LMWH可使VTE發(fā)生率降低至4.8%[38]。胃癌患者手術(shù)過程中導(dǎo)致的腹膜腹內(nèi)壓升高可降低靜脈流速峰值,從而促進(jìn)血栓形成,特別是下肢深靜脈血栓的形成[39],而下肢深靜脈血栓與PE密切相關(guān)[40],因此對深靜脈血栓高風(fēng)險患者適當(dāng)預(yù)防對于減少PE的發(fā)生率極其重要。中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南[1]以及NCCN指南[23]建議,行胃腸道惡性腫瘤手術(shù)的患者在手術(shù)后4周內(nèi)進(jìn)行血栓預(yù)防,NCCN指南[23]推薦選用LMWH、磺達(dá)肝癸鈉或UFH,若患者有抗凝禁忌,建議使用間歇性氣動壓縮裝置或壓縮襪。ASCO指南[24]建議接受手術(shù)的腫瘤患者術(shù)前開始預(yù)防,并在術(shù)后4周內(nèi)使用LMWH。腹腔鏡手術(shù)的血栓預(yù)防證據(jù)較少,一項結(jié)直腸癌腹腔鏡手術(shù)試驗發(fā)現(xiàn),與1周的治療方案比較,延長抗血栓預(yù)防可使3個月內(nèi)VTE風(fēng)險降低>70%[41]。胃癌患者行腹腔鏡手術(shù)者可考慮延長抗凝時間,但還需相關(guān)臨床證據(jù)支持。在臨床實踐中,雖然指南推薦患者術(shù)后應(yīng)積極抗凝,但臨床上普遍認(rèn)為亞洲患者在手術(shù)后出現(xiàn)VTE的風(fēng)險低于西方人群,因此患者術(shù)后的預(yù)防抗凝并不常見[42]。幾項亞洲臨床研究發(fā)現(xiàn)[43-45],相比于單獨使用間歇性充氣加壓裝置(intermittent inflation pressurization device,IPC),胃癌患者術(shù)后每日皮下注射依諾肝素40 mg聯(lián)合IPC會增加出血風(fēng)險?；谏鲜鼋Y(jié)果,對于接受手術(shù)的亞洲胃癌患者,指南意見可能會造成亞洲胃癌患者過度抗凝,因此,LMWH的療效和安全性應(yīng)重新評估,并進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗,以確定亞洲人VTE的最佳抗凝方案。

DOAC主要在胃、近端小腸(阿哌沙班和利伐沙班)和結(jié)腸(阿哌沙班)吸收,進(jìn)行胃腸道手術(shù)切除的患者可能會面臨DOAC吸收不良的風(fēng)險。近期一項小型DOAC藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn),DOAC,特別是Xa因子抑制劑,可以被經(jīng)歷胃切除手術(shù)的胃癌患者充分吸收[46]。但由于臨床數(shù)據(jù)有限,目前沒有可靠的證據(jù)支持胃癌患者使用DOAC用于圍手術(shù)期抗凝。

4 胃癌患者的抗凝治療

對于腫瘤患者確診VTE的抗凝治療,基本可分為初始治療、短期治療(≤6個月)、以及長期治療(>6個月)。ASCO指南[24]建議,對于確診VTE的癌癥患者應(yīng)至少抗凝6個月。在5～10 d的初始治療中,可選擇LMWH、UFH、磺達(dá)肝癸鈉或利伐沙班,其中LMWH優(yōu)于UFH。在6個月以上的長期抗凝中,LMWH、艾多沙班或利伐沙班是第一選擇。6個月后的長期抗凝需要通過定期評估患者確定繼續(xù)抗凝的風(fēng)險效益情況,再決定是否繼續(xù)抗凝。兩項隨機(jī)試驗比較DOAC與LMWH在癌癥患者中的安全。在HOKUSAI試驗中[47],艾多沙班的大出血率高于達(dá)肝素鈉[6.9%vs.4.0%,HR=1.77,95%CI(1.03,3.04)],其中胃腸道癌患者大出血的風(fēng)險增加尤其高,主要表現(xiàn)為上消化道出血。在Select-D試驗[48]中胃癌使用利伐沙班并未出現(xiàn)出血事件,但利伐沙班組的出血事件主要為消化道出血。兩項隨機(jī)試驗[49-50]比較阿哌沙班和達(dá)肝素鈉治療CAT的效果,結(jié)果均顯示口服阿哌沙班在治療CAT方面不低于LMWH,且不會增加大出血的風(fēng)險。但兩項研究均未公布胃癌患者的臨床數(shù)據(jù),因此阿哌沙班的安全性還有待研究。國際血栓和止血學(xué)會(International Society for Thrombosis and Hemostasis,ISTH)指南[51]建議胃癌患者優(yōu)先使用LMWH,但考慮到長期抗凝治療過程中,DOAC有利于患者的依從性,因此,當(dāng)患者的治療方案與DOAC沒有藥物相互作用時,在與患者就使用DOAC的出血風(fēng)險問題充分溝通的基礎(chǔ)上,艾多沙班和利伐沙班仍是可以替代的抗凝藥物選擇。長期抗凝治療的決策應(yīng)根據(jù)定期的風(fēng)險效益評估來確定。

5 結(jié)束語

胃癌患者具有高VTE風(fēng)險,并且VTE往往以無癥狀的形式出現(xiàn),易被醫(yī)護(hù)人員忽略。本文總結(jié)胃癌患者VTE發(fā)生的相關(guān)危險因素以及風(fēng)險評分,臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)積極與患者溝通,觀察患者的臨床癥狀,早期識別胃癌相關(guān)VTE的潛在風(fēng)險因素并盡早干預(yù),從而改善患者臨床結(jié)局。目前國內(nèi)外腫瘤相關(guān)血栓管理的指南推薦患者首選LMWH用于血栓預(yù)防與治療。對于住院患者使用LMWH預(yù)防血栓不會進(jìn)一步增加出血風(fēng)險;對于門診患者,應(yīng)探索更適合的評分系統(tǒng)對患者進(jìn)行風(fēng)險分層;對于外科手術(shù)患者,指南建議使用LMWH延長抗凝至術(shù)后4周,但亞洲人群的抗凝強(qiáng)度需進(jìn)一步確定。對于已確診VTE的胃癌患者,首選LMWH藥物進(jìn)行抗凝治療,但考慮到長期抗凝使用口服制劑有利于患者的依從性,可根據(jù)藥物相互作用、藥物成本以及患者偏好綜合決定。總之,相比于其他的實體瘤患者,胃癌患者有著更高的出血率,從而導(dǎo)致臨床上的抗凝預(yù)防措施存在矛盾,臨床上關(guān)于胃癌患者如何進(jìn)行 VTE 的預(yù)防是目前研究的難點。