世界第二例豬心臟的人類活體移植

文/王聰

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2023年9月22日，美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)布聲明，宣布一名58歲男性成為世界第二位接受豬心臟器官移植的病人，該移植手術(shù)已于9月20日完成。該聲明顯示，患者在移植豬心臟后，可以自主呼吸，新的心臟沒有任何輔助設(shè)備的幫助，功能也很好。據(jù)該院最新報(bào)告，患者六周后因排斥反應(yīng)于10月30日不幸死亡。

世界首例豬心臟異種器官移植手術(shù)，以及此次的第二例手術(shù)，均由馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)生進(jìn)行，首例患者在2022年1月10日接受豬心臟移植手術(shù)，并在3月8日因多種原因（包括自身健康狀況不佳）死亡。

與2022年進(jìn)行的首例豬心臟人體移植手術(shù)不同之處在于，第一例手術(shù)后，研究團(tuán)隊(duì)才發(fā)現(xiàn)用于移植的豬心臟中潛伏著豬巨細(xì)胞病毒（PCMV），這也可能是患者之后出現(xiàn)心力衰竭并死亡的原因之一。而這一次，研究團(tuán)隊(duì)使用了更好的檢測(cè)方法來(lái)尋找隱藏的病毒，排除了病毒和其他病原體存在的跡象。

該患者在完成移植手術(shù)后，狀況良好，手術(shù)后2天，他已經(jīng)可以自己坐在椅子上了。他使用了常規(guī)的抗排斥反應(yīng)藥物，同時(shí)接受一種新的抗體療法，以進(jìn)一步抑制免疫系統(tǒng)，防止排斥反應(yīng)。他還接受密切監(jiān)測(cè)，以觀察任何排斥跡象或豬相關(guān)病毒感染的情況。

該研究的領(lǐng)導(dǎo)者 Bartley Griffith 博士表示，我們?cè)俅螢橐晃淮顾赖牟∪颂峁┝搜娱L(zhǎng)生命的機(jī)會(huì)，非常感謝 Lawrence Faucette 先生的勇氣和意愿，他幫助我們提高了對(duì)這一領(lǐng)域的了解。

馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院表示，Lawrence Faucette 完全同意接受這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性治療，并被告知了所有可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。此外，他還接受了全面的精神評(píng)估，并與醫(yī)學(xué)倫理學(xué)家進(jìn)行了討論。

02

1954年12月23日，美國(guó)成功進(jìn)行了世界第一例人體器官移植。此后，器官移植技術(shù)快速發(fā)展，20世紀(jì)70年代以來(lái)，器官移植已經(jīng)成為腎功能衰竭和其他器官疾病患者的切實(shí)選擇。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全世界每年大約有200萬(wàn)人需要器官移植，然而，阻礙這些患者的最大難題不是技術(shù)問(wèn)題，而是器官供體的嚴(yán)重短缺，全球平均器官供需比不足1：20。以美國(guó)為例，現(xiàn)在有114000人在等待器官移植手術(shù)，但每年只有3萬(wàn)人等到了器官進(jìn)行手術(shù)，平均每天有20多人在等待中去世。

全世界的科研人員嘗試通過(guò)多種途徑解決器官移植短缺問(wèn)題，其中比較具有應(yīng)用前景的是異種器官移植。異種器官移植，是使用其他物種的器官進(jìn)行人體器官移植。然而，由于人體的免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊外來(lái)器官，因此異種器官移植非常具有挑戰(zhàn)性。

早期的異種器官移植研究，主要集中在從靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上獲取的器官。例如，1984年，心臟學(xué)家 Leonard L.Bailey 博士首次將狒狒的心臟移植給了一個(gè)名為Fae的新生兒，F(xiàn)ae出生時(shí)就患有嚴(yán)重的心臟發(fā)育不全，在垂死之際，Bailey 博士為她進(jìn)行了這項(xiàng)轟動(dòng)世界的異種器官移植手術(shù)，然而這并未能拯救Fae，她在手術(shù)后第21天死于機(jī)體排斥和器官衰竭。

而近年來(lái)，科學(xué)家們開始將異種器官移植的來(lái)源放到了豬的身上，豬本身是作為人類的食物而被大量養(yǎng)殖，因此用于器官移植所產(chǎn)生的倫理問(wèn)題較少，此外，豬的產(chǎn)仔數(shù)量大，妊娠期短，且器官大小與人類接近。因此，豬成為人類理想的器官移植來(lái)源。

實(shí)際上，來(lái)自豬的心臟瓣膜、來(lái)自豬腸的肝素以及豬皮移植物和豬角膜，已經(jīng)被成功應(yīng)用于人類的治療。但是將豬的整個(gè)器官移植給人類，首先面臨的問(wèn)題就是免疫排斥，這主要是由于豬攜帶的基因產(chǎn)生的α-半乳糖苷寡糖所致?；谶@一點(diǎn)，United Therapeutics的子公司Revivicor開發(fā)出了敲除該基因的豬，并于2020年12月通過(guò)了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，將這些豬用作人類的食物或藥物。

2021 年10 月，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的Robert Montgomery 醫(yī)生首次將這種基因編輯后的豬的腎臟移植給了一位腦死亡的女性，她的家人同意醫(yī)生在她停止生命跡象之前進(jìn)行這項(xiàng)異種移植實(shí)驗(yàn)。研究團(tuán)隊(duì)將這種豬的腎臟連接到這位人類受體的一對(duì)大血管上，然后在呼吸機(jī)上觀察了兩天時(shí)間，移植后的豬腎臟能夠正常過(guò)濾廢物并產(chǎn)生尿液，而且沒有引發(fā)排異反應(yīng)。

該研究的領(lǐng)導(dǎo)者 Robert Montgomery 醫(yī)生表示，移植后的豬腎臟工作絕對(duì)是正常的，并沒有像之前擔(dān)心的那樣立刻產(chǎn)生免疫排斥。

2023年7月24日，Robert Montgomery 等人在 Nature Medicine 期刊發(fā)表論文，在這項(xiàng)研究中，他們使用編輯了10個(gè)基因的豬的心臟移植給了兩名腦死亡的人類患者，并在66個(gè)小時(shí)的過(guò)程中監(jiān)測(cè)異種移植心臟的功能、血流動(dòng)力學(xué)和全身反應(yīng)。結(jié)果顯示，這兩個(gè)異種移植心臟在移植后立即顯示出良好的心臟功能，并在研究期間繼續(xù)發(fā)揮功能，但有一例移植后心臟功能下降，原因是供體豬心臟和人類受體的大小不匹配。此外，研究團(tuán)隊(duì)沒有發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)和人畜共患病的傳播。

這項(xiàng)研究結(jié)果表明，豬到人類的心臟異種移植是可以成功地進(jìn)行，而且不會(huì)出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)或人畜共患病。

03

2022年1月10日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院公布了世界首例活人成功植入基因編輯豬心臟的手術(shù)，57歲的心臟病患者 David Bennett 接受了一顆經(jīng)過(guò)基因編輯的豬心臟以挽救生命。

但不幸的是，同年3月8日，David Bennett 因病情惡化而不幸去世。這顆基因編輯的豬心臟讓他的壽命延長(zhǎng)了2個(gè)月。雖然2個(gè)月的時(shí)間并不長(zhǎng)，但這是異種器官移植領(lǐng)域的一個(gè)巨大成功和里程碑事件。

2023年6月29日，負(fù)責(zé)這項(xiàng)豬心臟移植手術(shù)的 Bartley Griffith 醫(yī)生等人在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》期刊發(fā)表論文。深入分析了這項(xiàng)世界首例豬心臟異種移植研究，揭示了第一次成功將轉(zhuǎn)基因豬心臟移植到人類患者身上但最終導(dǎo)致心力衰竭的具體原因。

分析顯示，在移植后的最初幾周內(nèi)，該患者的超聲心動(dòng)圖顯示移植心臟的功能良好，心血管和其他器官系統(tǒng)功能持續(xù)，沒有出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的跡象。然而，患者在術(shù)后第47天發(fā)生舒張性心力衰竭，術(shù)后第50天，心內(nèi)膜活檢顯示毛細(xì)血管受損，伴有間質(zhì)水腫、紅細(xì)胞外滲、罕見的血栓性微血管病變和補(bǔ)體沉積。

研究團(tuán)隊(duì)分析，可能有好幾個(gè)相互重疊的因素導(dǎo)致了患者的心力衰竭，其中包括他在移植前身體健康狀況不佳，導(dǎo)致他的免疫功能嚴(yán)重受損。這也限制了在異種移植臨床前研究中有效的抗排斥方案的使用，因此患者可能更容易受到免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體對(duì)器官的排斥。

此外，靜脈注射免疫球蛋白也可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。在移植后的第二個(gè)月，該患者被注射了兩次免疫球蛋白，以幫助預(yù)防感染，這也可能引發(fā)針對(duì)豬心臟的免疫反應(yīng)。

最后，研究團(tuán)隊(duì)還調(diào)查了豬心臟中一種被稱為豬巨細(xì)胞病毒（PCMV）的潛伏病毒的存在，這種病毒可能導(dǎo)致移植功能障礙。病毒的激活可能是在患者減少抗病毒治療方案以解決其他健康問(wèn)題之后發(fā)生的。這可能引發(fā)了引起細(xì)胞損傷的炎癥反應(yīng)。但沒有證據(jù)表明病毒感染了病人或擴(kuò)散到心臟以外的器官。對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開發(fā)了改進(jìn)的PCMV檢測(cè)方案，用于靈敏地檢測(cè)和排除潛伏病毒，以便將來(lái)進(jìn)行異種器官移植。

總而言之，這項(xiàng)研究詳細(xì)分析了導(dǎo)致世界首例豬心臟異種移植人類患者死亡的病因，從中吸取到寶貴的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，這將更好地為未來(lái)的異種器官移植提供信息和依據(jù)。