基于腦腸軸理論探討針刺治療帕金森病認(rèn)知障礙的機(jī)制

朱婉怡，黃金玉，梁杏杏，王龍，劉智斌

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046）

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種常見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其病理特征在于α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）和其他神經(jīng)結(jié)構(gòu)的黑質(zhì)（substantia nigra，SN）中沉積［1］。其患病率隨著年齡的增長而穩(wěn)步增加，60歲以上人群中患有PD的人數(shù)約占1%。面對(duì)人口老齡化的趨勢，PD對(duì)社會(huì)和個(gè)人健康的影響逐漸加重［2-3］。帕金森病認(rèn)知障礙（Parkinson's disease with cognitive impairment，PDCI）是PD常見且重要的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，主要受損的認(rèn)知領(lǐng)域是注意力、執(zhí)行功能、情節(jié)學(xué)習(xí)和記憶以及視覺空間能力。有研究表明，近50%認(rèn)知正常的PD患者在6年后逐步出現(xiàn)認(rèn)知能力下降，而確診PD超過10年的患者，其認(rèn)知能力進(jìn)一步損傷，最終發(fā)展為帕金森病癡呆（Parkinson's disease dementia，PDD）［4-5］。

腦腸軸是一種連接大腦和胃腸道之間的雙向系統(tǒng)，由神經(jīng)連接和體液組成，并通過內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)及腸上皮和腸道微生物群相互傳遞信息［6］?；谀c道與大腦間的聯(lián)系，腦腸軸這一理論逐漸成為神經(jīng)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究的證據(jù)表明，腸道微生物群可以影響激素、免疫因子和代謝水平，在大腦行為和認(rèn)知發(fā)育的過程中發(fā)揮重要作用［7-9］。針刺具有簡便、安全、效佳等優(yōu)點(diǎn)，在臨床中廣泛應(yīng)用。相關(guān)研究已證明，針刺能夠改善PD 患者的認(rèn)知損傷，提升其注意力、記憶力、言語能力及執(zhí)行能力等［10］，但其作用機(jī)制尚未明確。筆者基于腦腸軸這一理論，探討針刺通過調(diào)節(jié)腦腸軸治療PDCI的作用機(jī)制，為臨床的研究及治療提供新思路。

1 PDCI的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制

1.1 危險(xiǎn)因素

現(xiàn)代研究表明，文化程度、PD 病程長短、高血壓及高血脂等病史與PDCI 的發(fā)病密切相關(guān)［11-13］。DOIRON 等［14］認(rèn)為，較長的高血壓病史及持續(xù)較高的脈壓會(huì)影響PDCI患者的記憶力和言語流暢性。此外，血清同型半胱氨酸、尿酸、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β水平的變化也與PDCI的發(fā)生有關(guān)［15-16］。

1.2 發(fā)病機(jī)制

PDCI 的發(fā)病機(jī)制包括多種神經(jīng)遞質(zhì)改變、α-syn沉積、腦代謝異常、皮質(zhì)活動(dòng)下降及基因突變等［17］。在前腦的中皮質(zhì)通路主要負(fù)責(zé)言語記憶和執(zhí)行功能；而后腦系統(tǒng)所包括的頂葉、顳葉和枕皮質(zhì)調(diào)節(jié)視覺空間功能和記憶；小腦損傷也可能與注意力下降及情緒失控有關(guān)［18］。此外，GRATWICKE 等［19］認(rèn)為執(zhí)行功能障礙是由于額紋狀體、中皮質(zhì)的多巴胺（dopamine，DA）網(wǎng)絡(luò)及去甲腎上腺素能（noradrenergic，NE）網(wǎng)絡(luò)的受損所致；額頂皮質(zhì)的進(jìn)行性變性和NE 網(wǎng)絡(luò)功能障礙導(dǎo)致注意力的定向缺陷；內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)的萎縮和梅納特膽堿能網(wǎng)絡(luò)的退化與記憶缺損有關(guān)；視覺知覺功能障礙和幻覺則容易受到后視覺皮質(zhì)萎縮和梅納特膽堿能變性的雙重影響。

2 腦腸軸對(duì)PDCI的影響

腦腸軸是指腸道和大腦之間的雙向信息通路，影響兩者通信的結(jié)構(gòu)包括腸腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)內(nèi)分泌-下丘腦-垂體-腎上腺軸、CNS、腸道微生物群、腸黏膜屏障及血腦屏障等［20］。因此，腦腸軸的通信網(wǎng)絡(luò)失衡，導(dǎo)致相關(guān)系統(tǒng)功能紊亂，進(jìn)而推動(dòng)PDCI 的發(fā)生及惡化［21］。

2.1 腸道微生物群對(duì)PDCI的影響

腸道微生物群種類繁多，高達(dá)100 余種，其數(shù)量占人體細(xì)菌總量的80%，維持人體動(dòng)態(tài)代謝的平衡；一旦菌群比例失衡，產(chǎn)生腸道炎癥，腸道通透性增加，過量的炎癥因子穿透腸道屏障和血腦屏障，誘發(fā)中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)及損傷，造成α-syn錯(cuò)誤折疊，加劇神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)及認(rèn)知功能的下降［6，22］。REN等［23］分析PD-CI、PD-NC 和健康者三組的糞便細(xì)菌組成和短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），發(fā)現(xiàn)與健康組相比，PD 兩組患者的糞便微生物多樣性增加；與PD-NC 組相比，PD-CI 組糞便中的菌群相對(duì)豐度升高。此外，丁酸菌屬、巴氏菌屬和大腸桿菌屬的豐度與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)。TAN等［24］亦對(duì)受試者的糞便標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PDCI組的糞便微生物及代謝物與對(duì)照組有顯著差異，其中，認(rèn)知功能的下降與低水平的SCFAs 關(guān)系密切。CHEN 等［25］發(fā)現(xiàn)PDD 患者血清中異丁酸和戊酸的水平明顯高于PD-NC 患者，且兩者的水平與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。

2.2 HPA軸對(duì)PDCI的影響

下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）參與代謝、應(yīng)激反應(yīng)、心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定［26］。作為神經(jīng)內(nèi)分泌軸，調(diào)節(jié)垂體中促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、糖皮質(zhì)激 素（glucocorticoids，GC）、皮質(zhì)醇或皮質(zhì)酮（corticosterone，CORT）的合成、分泌及釋放，而這些激素水平與人體的情緒和認(rèn)知密切相關(guān)［27-28］。H?GLIN等［29］通過檢測75例PD患者血清中磷酸鹽和CORT 水平，發(fā)現(xiàn)磷酸鹽水平與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)，CORT水平與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。而CORT 過多分泌導(dǎo)致磷酸鹽水平降低，對(duì)大腦的供能及代謝減退，從而加劇PD患者認(rèn)知功能的下降。CASH 等［30］對(duì)27 例PD 患者隨機(jī)分組進(jìn)行社會(huì)心理干預(yù)，評(píng)估患者的情緒、生活質(zhì)量、認(rèn)知功能及唾液CORT 水平，研究結(jié)果表明，積極干預(yù)后，唾液中的CORT 水平明顯降低，焦慮、冷漠和認(rèn)知障礙的癥狀得到改善，且認(rèn)知功能中的聽覺注意力和工作記憶力的改善更加顯著。

2.3 CNS對(duì)PDCI的影響

CNS 作為腦腸軸的通信途徑之一，通過神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)-上皮軸和內(nèi)臟神經(jīng)與腸道建立聯(lián)系，反之腸道的異常通過神經(jīng)傳導(dǎo)影響CNS［31-32］。AHN 等［33］認(rèn)為腸道神經(jīng)元中的α-Syn，通過迷走神經(jīng)逐漸擴(kuò)散到SN，導(dǎo)致DA 神經(jīng)元的丟失，從而加重PDCI 病變；評(píng)估模型小鼠的運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能及抑郁樣活動(dòng)，水迷宮結(jié)果提示認(rèn)知功能受到嚴(yán)重?fù)p害；同時(shí)小鼠紋狀體切片顯示觀察組小鼠的DA神經(jīng)元數(shù)量明顯減少，而IabI免疫反應(yīng)顯示神經(jīng)炎癥信號(hào)顯著增加。CHAN 等［34］進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，對(duì)PD患者和健康者的血清中IL-1β、IL-6、IL-10 和 腫 瘤 壞 死 因 子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PD組上述因子的血清水平與MMSE 和MoCA 評(píng)分密切相關(guān)。AZMAN 等［35］總結(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BNDF）水平在幾種神經(jīng)退行性疾病中的變化，認(rèn)為BDNF 作為突觸可塑性的重要調(diào)節(jié)因子，與學(xué)習(xí)和記憶形成關(guān)系密切，PD 患者的BDNF 水平與其認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)顯著。

3 針刺基于腦腸軸治療PDCI的作用機(jī)制

腦腸軸失衡通過誘發(fā)神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)和內(nèi)分泌導(dǎo)致或加重PDCI，而針刺在調(diào)節(jié)腸道菌群豐度、腦腸肽水平及激素分泌水平，抑制腸道和中樞神經(jīng)炎癥等方面，其療效顯著［36-37］。因此，調(diào)節(jié)腦腸軸動(dòng)態(tài)平衡可能是針刺治療PDCI的潛在機(jī)制。

3.1 針刺對(duì)腸道菌群的作用

針刺可以調(diào)整腸道微生物群的失衡，改變相關(guān)菌群的豐度，修復(fù)受損的腸道屏障，促進(jìn)腸道菌群的代謝。研究發(fā)現(xiàn)，針刺不同的腧穴可以增加腸道微生物的多樣性和有益菌群的數(shù)量，改善腸道屏障的功能，減少炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，避免相關(guān)神經(jīng)元的進(jìn)一步損傷，保護(hù)和改善認(rèn)知功 能［38］。郭軒彤［39］采用電針（electricacupuncture，EA）刺激PD 模型小鼠的合谷穴，并進(jìn)行爬桿、曠場及Y 型迷宮等實(shí)驗(yàn)，對(duì)比小鼠的運(yùn)動(dòng)、情緒和認(rèn)知狀態(tài)，認(rèn)為選用3 mA電流的EA刺激合谷穴，明顯增加了PD 模型小鼠腸道乳酸桿菌的豐度，改善腸道菌群的組成，保護(hù)腸道屏障，抑制腸道炎癥穿透屏障到達(dá)CNS，減少DA 神經(jīng)元的損傷，從而改善PD模型小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙和空間記憶障礙。柴青［40］選取百會(huì)、天樞、上巨虛及足三里等腧穴對(duì)PD 患者進(jìn)行針刺補(bǔ)瀉操作，發(fā)現(xiàn)乳桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量明顯增多，大腸桿菌的數(shù)量明顯減少，血清內(nèi)毒素和D-乳酸水平也明顯降低，而MMSE量表評(píng)分顯著提高，說明針刺足陽明胃經(jīng)的相關(guān)腧穴，對(duì)腸道菌群具有雙向良性調(diào)節(jié)作用，同時(shí)修復(fù)腸黏膜的損傷，從而改善PD 患者的認(rèn)知功能受損。李昆珊［41］在口服美多芭的基礎(chǔ)上予以12周的電針（EA）治療PD 患者，在腸道菌群豐度方面，EA組降低了厚壁菌屬的相對(duì)豐度，并升高了擬桿菌屬的相對(duì)豐度；在SCFAs 含量變化方面，EA 組的丁酸含量增加，但戊酸及異戊酸含量明顯減少。認(rèn)為EA 通過縮小PD 患者與健康受試者間腸道菌屬相對(duì)豐度和SCFAs 含量，降低炎癥因子水平，因此，較單純服用西藥能夠更加顯著改善PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀。

3.2 針刺對(duì)腦腸肽的作用

研究表明，腦腸肽水平的變化與PD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，而針刺可以調(diào)節(jié)腦腸肽水平的表達(dá)，增加腦組織的血供，促進(jìn)機(jī)體的代謝，保護(hù)神經(jīng)遞質(zhì)［42-43］。YU等［44］研究了EA 對(duì)PD 模型大鼠中腦腸肽水平的影響，發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠中脘、氣海、足三里和太沖這四個(gè)腧穴進(jìn)行EA刺激，顯著提高了大鼠大腦SN 和血清中的膽囊收縮素及胃泌素水平，同時(shí)增強(qiáng)了大鼠的神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）蛋白表達(dá)，促進(jìn)對(duì)大腦神經(jīng)的保護(hù)作用，并扭轉(zhuǎn)了SN 和血清中生長抑素水平的下降。這些變化表明，EA 刺激上述四個(gè)腧穴，可以通過調(diào)節(jié)大鼠的腦腸肽水平，改善PD 模型大鼠的空間記憶，減輕其焦慮、抑郁樣行為。而5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）在CNS 中與情緒及認(rèn)知密切相關(guān)，在腸神經(jīng)系統(tǒng)中是腦腸肽的因子之一，影響腸道疾病的發(fā)展。劉征等［45］給予PD 患者經(jīng)顱重復(fù)針刺激治療后，檢測患者血清5-HT 水平和MoCA 評(píng)分較治療前均明顯改善，這表明針刺通過提升5-HT 水平，減緩PDCI 患者認(rèn)知的衰退。NPY 與學(xué)習(xí)和記憶能力密切相關(guān)，李元［46］對(duì)模型大鼠EA 干預(yù)28 d 后，其血清中胃泌素和NPY 水平顯著升高，認(rèn)為針刺可以通過調(diào)節(jié)腦腸肽含量來改善PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀。

3.3 針刺對(duì)HPA軸的作用

在PD 患者中，HPA 軸的失衡會(huì)導(dǎo)致CORT 水平顯著升高，從而釋放過多的GC，若人體長期處于高水平的GC 狀態(tài)，從新陳代謝、免疫防御到認(rèn)知行為都會(huì)發(fā)生紊亂［47］。針刺可以調(diào)節(jié)HPA軸亢進(jìn)所釋放的激素和受體水平，恢復(fù)HPA 軸的通信功能。臨床及實(shí)驗(yàn)多研究針刺通過調(diào)節(jié)HPA軸改善焦慮，抑郁等情緒異常，而在PD患者中，長期處于冷漠，抑郁等狀態(tài)中，會(huì)加重患者的認(rèn)知功能損傷。童秋瑜等［48］采用EA刺激百會(huì)、內(nèi)關(guān)等穴，與對(duì)照組相比，大鼠血清中GC、CORT和ACTH含量明顯減少，這說明針刺可以下調(diào)過于亢進(jìn)的HPA軸所釋放的激素水平，從而改善大鼠的焦慮狀態(tài)。梁忠新等［49］通過EA 刺激患者百會(huì)、印堂等腧穴，發(fā)現(xiàn)患者血清CORT及ACTH水平均下降，HAMD評(píng)分明顯下降，而MMSE評(píng)分增加，這表明EA在緩解抑郁情緒的同時(shí)，提升了認(rèn)知能力。LEE 等［50］給予大鼠反復(fù)注射CORT誘導(dǎo)記憶障礙，與給予注射生理鹽水的對(duì)照組相比，大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶測試表現(xiàn)更差，這說明空間認(rèn)知能力的降低與血清和大腦CORT水平的升高有關(guān)，而針刺神門會(huì)減少血清中CORT 的釋放，調(diào)節(jié)HPA 軸的失調(diào)，影響海馬體接受血清CORT水平降低所傳達(dá)的信號(hào)，使神經(jīng)反應(yīng)趨于正常，改善認(rèn)知的缺損。

3.4 針刺對(duì)CNS的作用

神經(jīng)的可塑性作為神經(jīng)系統(tǒng)的功能之一，與大腦的發(fā)育、學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)，同時(shí)在腦部受損時(shí)，參與修復(fù)和愈合。針刺通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，從而治療神經(jīng)退行性疾?。?1］。JANG等［36］認(rèn)為針刺治療減少了小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低TNF-α 的水平，抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，從而對(duì)DA 具有神經(jīng)保護(hù)作用。BDNF 作為評(píng)估PD 患者認(rèn)知能力的潛在生物標(biāo)志物之一，黃攀攀等［52］選用EA 刺激太沖穴和風(fēng)府穴，發(fā)現(xiàn)EA 組BDNF 的水平較模型組升高，而經(jīng)過EA 治療后，PD模型大鼠的記憶學(xué)習(xí)能力也明顯提升，認(rèn)為EA 治療可以提高BDNF 的水平，從而改變或增強(qiáng)突觸的可塑性，促進(jìn)大腦的學(xué)習(xí)記憶能力。相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，EA 刺激可調(diào)節(jié)BDNF 的蛋白表達(dá)水平，修復(fù)海馬體中受損的神經(jīng)元，抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，恢復(fù)神經(jīng)元的正常功能，顯著改善模型小鼠的認(rèn)知障礙，以空間學(xué)習(xí)和記憶這兩個(gè)領(lǐng)域?yàn)橹鳎?3-54］。并認(rèn)為百會(huì)穴和神庭穴位于大腦額葉，刺激該穴可調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)，提高學(xué)習(xí)和記憶能力，是治療認(rèn)知損傷的重要腧穴。樊飛等［55］認(rèn)為，針?biāo)幝?lián)合比西藥可以更顯著的降低PD 患者血清中的TNF-α 和IL-6 水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，保護(hù)DA 神經(jīng)元，從而改善PD患者的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能。

4 討論

在PD 的非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)展過程中，PDCI 最終進(jìn)展為PDD。PD 屬“癡呆”范疇，該病多由年老體虛，氣血精虧，髓海失養(yǎng)所致。中醫(yī)古籍中雖無腦腸軸這一名稱，但對(duì)于腦與脾胃腸道之間的聯(lián)系，亦有諸多論述。在臟腑生理功能方面，脾胃主氣血，運(yùn)化水谷津液以滋養(yǎng)機(jī)體髓竅，小腸泌清別濁，脾陽升其清氣至上焦而達(dá)腦竅；在經(jīng)絡(luò)循行方面，諸陽經(jīng)會(huì)于頭面，而足陽明胃經(jīng)之正，系目系而入絡(luò)腦；在病理方面，脾虛失運(yùn)，氣虛血虧，痰濕內(nèi)生，小腸清濁不分，經(jīng)絡(luò)阻滯，痰濁蒙竅且無氣血滋養(yǎng)，日久成癡；在治療方面，對(duì)于氣血不足型癡呆用歸脾湯以健脾益氣養(yǎng)血，百會(huì)配足三里常用于針灸治療癡呆的主穴。

因此，基于腦腸軸這一理論，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)作用機(jī)制而言，針刺可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度及腦腸肽水平，平衡HPA 軸的激素釋放，抑制炎癥反應(yīng)以保護(hù)神經(jīng)，從而減緩PDCI 的進(jìn)展。從中醫(yī)思維而言，針刺能夠調(diào)理脾胃，補(bǔ)益氣血，燥濕化痰以醒神開竅。但目前對(duì)于調(diào)節(jié)腦腸軸的相關(guān)腧穴、不同的針刺方法、電針的刺激強(qiáng)度、針刺改善PDCI的臨床療效等方面的研究尚未廣泛開展，針刺調(diào)節(jié)腦腸軸的相關(guān)機(jī)制及改善PDCI的療效仍需進(jìn)一步的探索。