非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期免疫治療時(shí)代的麻醉思考

劉蔚然 綜述 張彬 審校

近年來(lái)，以程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）/程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療在早中晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中均取得了成效，開(kāi)啟了NSCLC圍手術(shù)期免疫治療的新時(shí)代[1]。PD-1/PD-L1 抑制劑半衰期長(zhǎng)且作用持久，不僅對(duì)免疫系統(tǒng)有長(zhǎng)期作用，甚至對(duì)后續(xù)藥物的安全性和有效性存在影響。麻醉方式及藥物選擇也對(duì)腫瘤患者的免疫應(yīng)答以及腫瘤轉(zhuǎn)移有一定作用。如何優(yōu)化NSCLC 圍手術(shù)期免疫治療患者胸外科的麻醉管理，最大地發(fā)揮免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用，而不增加藥物的毒性，目前尚不完全清楚。本文將對(duì)麻醉方式和藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)NSCLC 免疫狀態(tài)和預(yù)后的影響進(jìn)行綜述。

1 NSCLC 圍手術(shù)期免疫治療的進(jìn)展

CheckMate816 是評(píng)估可切除NSCLC 新輔助免疫聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果證實(shí)對(duì)比單純化療，納武利尤單抗（PD-1 抗體）聯(lián)合化療的新輔助治療模式可顯著提升可切除NSCLC 患者的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率（24.0%vs.2.2%）和無(wú)事件生存期（event-free survival，EFS）（中位 EFS：31.6 個(gè)月vs.20.8 個(gè)月）[2]。

IMpower010 是可切除NSCLC 經(jīng)手術(shù)切除、化療之后輔助免疫治療的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果證實(shí)對(duì)比最佳支持治療，術(shù)后行阿替利珠單抗（PD-L1 抗體）輔助治療可顯著改善PD-L1 ≥1%的Ⅱ～ⅢA 期 NSCLC 患者的無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）（中位DFS：未達(dá)到vs.35.5 個(gè)月）和5 年總生存（overall survival，OS）率（5 年OS 率：84.8%vs.67.5%）[3]。納武利尤單抗聯(lián)合化療用于可切除 NSCLC 患者的新輔助治療、阿替利珠單抗用于NSCLC 患者的術(shù)后輔助治療已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

KEYNOTE-671 和 NADIM Ⅱ研究是新輔助免疫聯(lián)合化療+輔助免疫治療的治療模式，KEYNOTE-671 結(jié)果顯示帕博利珠單抗（PD-1 抗體）聯(lián)合化療的新輔助+帕博利珠單抗輔助治療將可切除Ⅱ～ⅢB 期NSCLC 患者的2 年EFS 率提高了21.8%，NADIMⅡ結(jié)果顯示納武利尤單抗聯(lián)合化療的新輔助+納武利尤單抗輔助治療將ⅢA～ⅢB 期NSCLC 患者的pCR率提高了30%，疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了53%[4-5]?；谀壳暗难芯孔C據(jù)和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，NSCLC 圍手術(shù)期免疫治療將成為新的治療標(biāo)準(zhǔn)。免疫治療無(wú)疑會(huì)對(duì)患者局部免疫和系統(tǒng)免疫產(chǎn)生潛在的影響，手術(shù)麻醉方式和麻醉藥物對(duì)患者免疫功能也存在一定的影響，因此有必要重視圍手術(shù)期免疫治療NSCLC 患者麻醉的管理。

2 麻醉對(duì)NSCLC 術(shù)后免疫和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響

2.1 麻醉方式對(duì)NSCLC 術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響

NSCLC 根治術(shù)有多種麻醉方式，包括吸入麻醉、靜脈麻醉、全麻聯(lián)合硬膜外麻醉、全麻聯(lián)合胸椎旁神經(jīng)阻滯。吸入麻醉和靜脈麻醉是腫瘤手術(shù)中常用的全身麻醉方式。由于在基礎(chǔ)研究中觀察到吸入麻醉藥的促腫瘤作用和靜脈麻醉藥的抗腫瘤作用，對(duì)比靜脈麻醉與吸入麻醉對(duì)腫瘤手術(shù)患者生存的影響引起普遍關(guān)注。在一項(xiàng)對(duì)比靜脈麻醉與吸入麻醉對(duì)腫瘤手術(shù)患者長(zhǎng)期生存率影響的大樣本回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，吸入麻醉組患者的預(yù)后較差[6]。但也有研究報(bào)道丙泊酚靜脈麻醉和吸入麻醉的NSCLC 患者在OS 和無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）方面沒(méi)有差異[7]。兩種麻醉方式對(duì)肺癌手術(shù)患者長(zhǎng)期生存的影響還沒(méi)有定論，仍需要前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)。

在臨床前和觀察性研究中，包括周?chē)窠?jīng)阻滯和神經(jīng)軸麻醉在內(nèi)的區(qū)域麻醉技術(shù)與減少癌癥復(fù)發(fā)有關(guān)[8-9]。然而隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并沒(méi)有觀察到區(qū)域麻醉的腫瘤患者術(shù)后生存的獲益，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究全麻聯(lián)合硬膜外麻醉和全麻對(duì)接受肺癌胸腔鏡切除術(shù)患者的影響，結(jié)果顯示，與全麻相比，聯(lián)合硬膜外麻醉對(duì)RFS、腫瘤特異性生存率或OS 都沒(méi)有改善[10]。來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)表明，腫瘤手術(shù)中使用區(qū)域麻醉并不能改善腫瘤特異性死亡率和復(fù)發(fā)率。

胸椎旁神經(jīng)阻滯也應(yīng)用于胸外科手術(shù)中，具有很好的鎮(zhèn)痛和抑制手術(shù)應(yīng)激的作用。Chu 等[11]報(bào)道與單獨(dú)全麻相比，全麻聯(lián)合椎旁阻滯具有更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。Feng 等[12]報(bào)道全麻聯(lián)合胸椎旁神經(jīng)阻滯增強(qiáng)肺腺癌術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類(lèi)藥物的用量，加速術(shù)后早期恢復(fù)，對(duì)RFS 沒(méi)有影響。全麻聯(lián)合胸椎旁神經(jīng)阻滯顯示了較好的鎮(zhèn)痛效果，但是對(duì)肺癌患者術(shù)后生存的影響不同研究結(jié)論并不一致。

2.2 麻醉藥物對(duì)NSCLC 術(shù)后免疫、炎癥反應(yīng)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響

丙泊酚和依托咪酯是全麻常用的靜脈麻醉藥。大部分臨床前研究表明丙泊酚能夠通過(guò)調(diào)節(jié)不同的信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，可能減少腫瘤患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。丙泊酚能夠提高 Th17/Treg比率，影響 Th17/Treg 細(xì)胞的平衡，并通過(guò) GABAA受體抑制肺癌細(xì)胞的侵襲和遷移[13]。有研究對(duì)比了丙泊酚與依托咪酯對(duì)肺腺癌手術(shù)患者炎癥因子的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后6～24 h 的CRP 和IL-6 的水平都比術(shù)前高，但依托咪酯組炎癥因子水平低于丙泊酚組，依托咪酯可能對(duì)肺腺癌患者手術(shù)時(shí)炎癥反應(yīng)的影響較丙泊酚小[14]。

利多卡因是一種胺類(lèi)局部麻醉劑。利多卡因通過(guò)降低促炎因子（IL-1β、IL-6 和TNF-α）和細(xì)胞間黏附分子（I-CAM）表達(dá)顯示出潛在的抗炎特性[15]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，靜脈注射利多卡因與IL-1ra 和IL-6 顯著減少相關(guān)，并保持淋巴細(xì)胞增殖[16]。IL-17 是一種重要的促炎性細(xì)胞因子，有助于肺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明靜脈注射利多卡因可以降低早期NSCLC 患者手術(shù)后血清IL-17 水平，可能有助于減弱手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，并在術(shù)后早期增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果[17]。羅哌卡因廣泛用于肺癌手術(shù)的區(qū)域麻醉。體外實(shí)驗(yàn)表明羅哌卡因可能具有抑制肺癌轉(zhuǎn)移的作用。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明利多卡因和羅哌卡因能夠增強(qiáng)PD-1 抗體的抗癌效果[18]，提示局麻藥的免疫特性似乎可在手術(shù)過(guò)程中用于控制殘留癌細(xì)胞的遷移。然而這些研究都是基于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，利多卡因和羅哌卡因的抑癌作用還需要臨床試驗(yàn)的證據(jù)。

阿片類(lèi)藥物是術(shù)中和術(shù)后最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。大量研究都表明阿片類(lèi)藥物可能具有免疫調(diào)節(jié)作用，影響抗腫瘤免疫和腫瘤進(jìn)程。它們可能會(huì)降低NK 細(xì)胞的功能并調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的功能和分化[19]。Oh等[20]的回顧性分析表明阿片類(lèi)藥物的使用量不會(huì)影響肺癌的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)接受免疫治療的晚期腫瘤（包括NSCLC、黑色素瘤等多種腫瘤）患者的觀察性、多中心、回顧性研究指出使用阿片類(lèi)藥物（包括嗎啡、芬太尼等）腫瘤患者的PFS 和OS 比不使用阿片類(lèi)藥物患者的更短，阿片類(lèi)藥物可能影響免疫治療療效[21]。由于這些研究結(jié)果大多來(lái)源于回顧性研究，因此還需要開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，明確阿片類(lèi)藥物對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和腫瘤患者生存的影響。

3 PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑與麻醉

3.1 PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫相關(guān)不良反應(yīng)與炎癥反應(yīng)

PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用是重振宿主的免疫系統(tǒng)，激活T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，影響腫瘤局部免疫和系統(tǒng)性免疫。但是，免疫檢查點(diǎn)在穩(wěn)態(tài)條件下維持促炎癥和抗炎癥信號(hào)的平衡，因此免疫檢查點(diǎn)抑制劑通常會(huì)誘發(fā)免疫平衡的紊亂，從而損害各種正常的組織和器官，引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，ir-AEs）[22]。有60%～80%的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療患者出現(xiàn)各種級(jí)別的irAEs[23]。NSCLC 免疫治療常見(jiàn)的irAEs 包括皮疹、腹瀉、肺炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能減退癥等[24]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療產(chǎn)生的細(xì)胞因子與irAEs 有關(guān)，這些細(xì)胞因子可以放大促炎免疫反應(yīng)和抗炎免疫反應(yīng)，并可能作為irAEs 發(fā)生的生物標(biāo)志物。Kurimoto 等[25]研究表明基線時(shí)較高水平血清IL-1β、IL-2 和GM-CSF，以及IL-8、G-CSF和MCP-1 的早期下降與多種晚期腫瘤甲狀腺irAEs的發(fā)生顯著相關(guān)。對(duì)于發(fā)生甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)的患者，擇期手術(shù)應(yīng)推遲至甲狀腺功能恢復(fù)正常，避免麻醉并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。Khan 等[26]報(bào)道接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療的多種晚期腫瘤患者，發(fā)生irAEs的患者在基線時(shí)CXCL9、CXCL10、CXCL11 和CXCL19 的水平較低，在治療后CXCL9 和CXCL10 的水平有較大的增加。在接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療的NSCLC 患者中，最常見(jiàn)、死亡率最高的irAE 是檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎，Lin 等[27]發(fā)現(xiàn)發(fā)生檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的肺癌患者的特點(diǎn)是IL-6、IL-10 和乳酸脫氫酶水平增加，白蛋白和絕對(duì)淋巴細(xì)胞數(shù)水平下降。對(duì)于這部分患者，麻醉時(shí)使用保護(hù)性通氣策略來(lái)減少肺損傷是至關(guān)重要的[28]。

Meta 分析表明較高的系統(tǒng)性炎癥水平與接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑的腫瘤患者的預(yù)后不良密切相關(guān)[29]。一項(xiàng)關(guān)于接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療的NSCLC 前瞻性研究證明了系統(tǒng)性炎癥對(duì)療效的負(fù)面影響[30]，治療前較高水平的中性粒/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）、系統(tǒng)性炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（plateletto-lymphocyte ratio，PLR）、IL-6、IL-8 與治療反應(yīng)不佳和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間減少有關(guān)，這些是急性炎癥相關(guān)的指標(biāo)。在接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療的NSCLC 患者中，治療后血漿IL-6 和CRP 水平的減少與改善的PFS 相關(guān)[31]。因此，在手術(shù)麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)，要考慮選擇降低這些炎癥水平的麻醉鎮(zhèn)痛藥，減少麻醉對(duì)PD-1/PD-L1 抑制劑療效可能的負(fù)面影響。

3.2 PD-1/PD-L1 表達(dá)與免疫治療療效和麻醉鎮(zhèn)痛

PD-L1 表達(dá)是目前被廣泛接受的用于預(yù)測(cè)部分晚期實(shí)體瘤PD-1/PD-L1 抑制劑療效的生物標(biāo)志物，PD-L1 高表達(dá)通常與較好的免疫治療反應(yīng)相關(guān)[32]。PDL1 在早期NSCLC 的預(yù)測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步的數(shù)據(jù)驗(yàn)證，有限的臨床試驗(yàn)表明無(wú)論是術(shù)前新輔助免疫治療還是術(shù)后輔助免疫治療的NSCLC 患者，腫瘤 PD-L1表達(dá)水平≥ 1%的患者的獲益程度要高于表達(dá)水平≤1%的患者[2-3]。

PD-1/PD-L1 除了在腫瘤細(xì)胞中調(diào)節(jié)免疫抑制，許多研究表明PD-1/PD-L1 也調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能，包括麻醉和鎮(zhèn)痛。PD-1 能調(diào)節(jié)阿片類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛作用以及阿片類(lèi)藥物誘發(fā)的不良反應(yīng)。PD-1 可能與感覺(jué)神經(jīng)元中的μ 型阿片受體相互作用。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用需要PD-1 的表達(dá)，PD-1 缺失小鼠中嗎啡的鎮(zhèn)痛作用減弱。PD-1 與阿片受體的相互作用可以在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物身上得到驗(yàn)證，因?yàn)榭?PD-1 治療在很大程度上阻斷了鞘內(nèi)嗎啡誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用[33]。

Jiang 等[34]報(bào)道PD-1 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元抑制劑，可調(diào)節(jié)GABA 介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛和麻醉。此研究發(fā)現(xiàn)在手術(shù)過(guò)程中難以麻醉PD-1 缺失的小鼠，進(jìn)一步的定量分析顯示，麻醉誘導(dǎo)時(shí)間增加，但蘇醒時(shí)間沒(méi)有變化。然而，納武利尤單抗腦室內(nèi)注射給藥并沒(méi)有明顯改變誘導(dǎo)和蘇醒時(shí)間。值得注意的是納武利尤單抗在小鼠體內(nèi)的半衰期比在人體內(nèi)的半衰期短得多。因此，抗PD-1 免疫治療可能會(huì)損害GABA 介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛，未來(lái)的臨床研究需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)接受抗PD-1 治療患者的麻醉誘導(dǎo)時(shí)間。

Wang 等[35]研究了PD-L1 表達(dá)是否會(huì)影響肺癌患者的術(shù)后疼痛，發(fā)現(xiàn)與PD-L1（-）腫瘤患者相比，PDL1（+）腫瘤患者在肺癌術(shù)后早期疼痛更嚴(yán)重，并且對(duì)阿片類(lèi)藥物的反應(yīng)不同，PD-L1（+）肺癌患者使用舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛似乎比使用羥考酮更好。此研究表明了PD-L1 表達(dá)與術(shù)后疼痛管理的相關(guān)性。對(duì)于圍手術(shù)期免疫治療的NSCLC 患者，應(yīng)該考慮術(shù)中麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)治療效果的可能影響，選擇合適的麻醉方案。

4 結(jié)語(yǔ)

PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批圍手術(shù)期（包括新輔助、輔助、新輔助+輔助）適應(yīng)證除NSCLC之外，還包括三陰性乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和腎細(xì)胞癌等實(shí)體瘤。目前還沒(méi)有不同實(shí)體瘤圍手術(shù)期免疫治療最佳麻醉策略的共識(shí)，麻醉方式的選擇及管理依然按照不同類(lèi)型腫瘤外科手術(shù)的常規(guī)執(zhí)行。由于免疫治療不僅改變腫瘤局部免疫微環(huán)境，還對(duì)患者的系統(tǒng)性免疫產(chǎn)生影響，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的irAEs 事件。而麻醉的方式以及麻醉藥物的選擇也對(duì)機(jī)體免疫功能和炎癥反應(yīng)的影響不盡相同，并可能影響腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，迫切需要系統(tǒng)研究麻醉藥物和PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相互作用的機(jī)制，以及前瞻性臨床研究探討圍手術(shù)期免疫治療NSCLC 患者手術(shù)時(shí)的麻醉管理方式，以期減少不良反應(yīng)，降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，使患者得到最大生存獲益。

本文無(wú)影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。