健脾生血顆粒/片安全性研究解析

胡振波 裴學(xué)軍 肖 飛 趙 剛

(健民藥業(yè)集團(tuán)兒童藥物研究院，武漢，430052)

貧血是影響各種社會和社會經(jīng)濟(jì)階層的最重要的營養(yǎng)缺乏性疾病之一[1-2]。眾所周知，貧血有許多種病因，其中缺鐵性貧血是最重要的貧血類型之一。在許多發(fā)展中國家，缺鐵性貧血已經(jīng)成為了兒童和育齡婦女人群中中度/嚴(yán)重的公共健康問題[3]。其中，學(xué)齡前兒童和育齡婦女人群成為貧血的最大受害者[4-5]。然而，如今已有許多產(chǎn)品被用于治療這些疾病，尤其在我國，除了化學(xué)藥以外，中藥在治療缺鐵性貧血方面也表現(xiàn)出了很好的療效[6-7]。另一方面，中西復(fù)方制劑也被證實具有確切的治療缺鐵性貧血效果，健脾生血顆粒和健脾生血片則是這類缺鐵性貧血治療產(chǎn)品的典型代表[8-9]。

健脾生血顆粒是健民藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司開發(fā)的治療缺鐵性貧血的3類新藥，具有穩(wěn)定而快速的生血作用，主要成分有黨參、茯苓、白術(shù)、甘草、黃芪、山藥、雞內(nèi)金、龜甲、麥冬、南五味子、牡蠣、大棗、硫酸亞鐵等。臨床常用于妊娠期婦女、小兒以及成人缺鐵性貧血的治療，尤其是脾胃虛弱及心脾兩虛、氣血兩虛型貧血。

健脾生血顆粒多年的臨床應(yīng)用情況調(diào)研顯示，該產(chǎn)品在婦產(chǎn)科應(yīng)用非常廣泛。眾所周知，妊娠期婦女需要補充足夠的鐵來維持胎兒的健康生長與發(fā)育，當(dāng)鐵攝入不足時，孕婦會出現(xiàn)系列鐵缺乏/貧血癥狀[10]。為了在補充鐵元素的基礎(chǔ)上，改善伴隨的脾虛癥狀，增進(jìn)食欲，臨床醫(yī)生往往會選擇健脾生血顆粒/片來進(jìn)行治療。經(jīng)過治療后，多數(shù)患者癥狀將得到改善，血紅蛋白含量迅速恢復(fù)正常，效果明顯。然而近年來，妊娠期婦女在應(yīng)用中成藥時產(chǎn)生不良反應(yīng)的情況使臨床醫(yī)生在處方過程中變得警覺，尤其是患者在無醫(yī)生監(jiān)督的自我藥療過程中更為突出[10-11]。患有缺鐵性貧血的妊娠期婦女人群應(yīng)用健脾生血顆粒治療時的安全性更受重視，為此，本文將重點針對該產(chǎn)品的生殖毒性及臨床應(yīng)用安全性研究進(jìn)行解析。

1 對大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育的影響

迄今，關(guān)于中藥對動物生育力與早期胚胎發(fā)育毒性的研究非常有限。例如Singla N等[12]發(fā)現(xiàn)，連續(xù)5 d給予大鼠0.2%雷公藤甲素灌胃可明顯降低雄性黑鼠附睪液中精子活力和存活率。關(guān)于中西復(fù)方的這類研究則更少，并且，關(guān)于硫酸亞鐵對動物生育力與早期胚胎發(fā)育的影響尚無報道。因此，我們首次對中西復(fù)方健脾生血顆粒的生育力與早期胚胎發(fā)育毒性進(jìn)行了研究[13]。在這項研究中，4組大鼠(灌胃0、1.16、3.48、5.80 g/(kg·d)分別作為陰性對照組、低、中、高劑量實驗組)被用來考察經(jīng)健脾生血顆粒給藥后的安全性情況。結(jié)果表明，健脾生血顆粒對睪丸、附睪及精子數(shù)量等均無明顯毒性作用。各觀察組各項生育指標(biāo)與陰性對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)果表明，健脾生血顆粒中的中藥成分、硫酸亞鐵及維生素C等對于大鼠生育力均無影響。Bansal AK等[14]研究了硫酸亞鐵和維生素C對雜交公牛精子的運動能力、生育力及脂質(zhì)過氧化作用的影響。他們發(fā)現(xiàn)不同劑量的亞鐵鹽會導(dǎo)致不同的效果。硫酸亞鐵：抗壞血酸比例為150 μmol/L:750 μmol/L時被認(rèn)為是最優(yōu)劑量，因為該比例的藥物可很大程度地誘導(dǎo)氧化應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化，并較好地維持精子的活力和生殖力。而我們的研究結(jié)果表明，健脾生血顆粒中2∶1的硫酸亞鐵/維生素C對大鼠睪丸、附睪及精子數(shù)也無影響。

此外，該項研究結(jié)果還顯示，所有實驗組藥物對大鼠早期胚胎的形成均無影響。然而，我們還發(fā)現(xiàn)關(guān)于胚胎著床數(shù)、胚胎種植率和存活胎數(shù)，中劑量組(P<0.05)和高劑量組(P<0.01)均顯著高于陰性對照組。這一結(jié)果提示，健脾生血顆?？赡芫哂写龠M(jìn)胚胎著床和胎兒存活率的作用，值得進(jìn)一步設(shè)計實驗予以驗證。該項研究得出結(jié)論，給予大鼠灌胃健脾生血顆粒5.80 g/(kg·d)以下劑量時，未出現(xiàn)生育力與早期胚胎發(fā)育的毒性情況。

2 對胚胎-胎仔發(fā)育的影響

胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗作為生殖毒性評價的重要內(nèi)容，考察了妊娠動物自胚胎著床至硬腭閉合期間接觸受試物，評價外源物質(zhì)對妊娠動物、胚胎及胎仔發(fā)育的影響，目的是預(yù)測受試物可能產(chǎn)生的對生殖細(xì)胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖功能的不良影響，以及對子代胚胎、胎兒發(fā)育、出生后發(fā)育的不良影響。該試驗是3段生殖毒性試驗中的致畸敏感期毒性試驗，其所導(dǎo)致的毒性后果相對其他階段更為嚴(yán)重，對結(jié)果的判定更為重要[15]。為此，湖北省食品藥品安全評價中心開展了健脾生血顆粒對大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性的研究[16]。受試大鼠分別于孕期第6～15天連續(xù)灌胃給藥(灌胃0、1.16、3.48、10.44 g/(kg·d)分別作為陰性對照組、低、中、高劑量實驗組，陽性對照組灌胃維生素A醋酸酯0.08 g/(kg·d))。結(jié)果表明，各觀察組均未見明顯異常臨床癥狀，受試藥物對胚胎的形成均無明顯影響，且黃體數(shù)、植入數(shù)、死胎、活胎以及吸收胎與陰性對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然該項研究未見健脾生血顆粒的胚胎-胎仔發(fā)育毒性情況，但高劑量的受試藥物對親代大鼠胃腸道有一定刺激作用，導(dǎo)致大鼠食量減少，原因可能是大劑量的硫酸亞鐵直接刺激胃腸道所致，該試驗中高劑量組給藥量相當(dāng)于臨床最大用量的126倍。并且有研究提示，給予小劑量的硫酸亞鐵對于治療缺鐵性貧血效果很好，胃腸道反應(yīng)輕，值得臨床推廣應(yīng)用[17]。

3 圍產(chǎn)期毒性情況

在大鼠生殖毒性試驗研究過程中，圍產(chǎn)期毒性試驗給藥周期最長，觀察時間和研究指標(biāo)最多，目的是考察受試藥物對親代、F1代及F2代動物生殖能力的影響。我們從大鼠妊娠第15天開始，通過給予不同濃度受試物(低、中、高劑量實驗組分別灌胃0.77、2.31、6.93 g/(kg·d))，直至分娩后第21天止。結(jié)果顯示，中、低劑量組動物妊娠天數(shù)、體質(zhì)量等與陰性對照組無統(tǒng)計學(xué)意義，并對F1代仔鼠生育能力、F2代仔鼠早期發(fā)育能力及各指標(biāo)均未見毒理學(xué)意義的明顯改變。此外，高劑量的健脾生血顆粒還可能對大鼠學(xué)習(xí)記憶能力有一定促進(jìn)作用，但其他方面指標(biāo)，例如生殖力、學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)發(fā)育等與陰性對照組之間均無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，妊娠期婦女按照說明書劑量使用健脾生血顆粒將是安全的，尤其對于圍產(chǎn)期的婦女以及其胎兒而言，無生殖毒性作用[18]。

4 臨床安全性

健脾生血顆粒與健脾生血片臨床應(yīng)用已有多年，在多種疾病領(lǐng)域應(yīng)用療效顯著，安全性良好。左新河等[19]在應(yīng)用健脾生血片治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并貧血的過程中，以抗甲狀腺藥物作為基礎(chǔ)治療，琥珀酸亞鐵作為對照，考察了健脾生血片的臨床療效與安全性。結(jié)果顯示，健脾生血片組僅2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)(分別為惡心和便秘，發(fā)生率為4.2%)，對照組有10例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率為21.9%)。由此可見，健脾生血片的中藥成分對于亞鐵所致的不良反應(yīng)有一定的緩解作用。傅蘭清等[20]在應(yīng)用健脾生血顆粒治療骨科擇期手術(shù)貧血的過程中，以琥珀酸亞鐵片作為對照，比較經(jīng)過4周治療后的血清鐵蛋白復(fù)常情況及安全性。結(jié)果顯示，健脾生血顆粒觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為18.33%，低于對照組(38.33%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。宋恩峰等[21]應(yīng)用健脾生血顆粒治療腫瘤化療相關(guān)性貧血，以硫酸亞鐵緩釋片作為對照，考察中醫(yī)證候改善、貧血相關(guān)指標(biāo)變化情況及安全性。結(jié)果顯示，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，健脾生血顆粒觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯要低。李慧等[22]應(yīng)用健脾生血顆粒聯(lián)合多糖鐵復(fù)合物治療妊娠期缺鐵性貧血，以口服多糖鐵復(fù)合物膠囊作為對照，在對照組的基礎(chǔ)上口服健脾生血顆粒作為觀察組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組患者在治療過程中均未發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況。

健脾生血顆粒在兒科的應(yīng)用方面，嚴(yán)芳芝[23]以口服硫酸亞鐵作為對照，健脾生血顆粒聯(lián)合富馬酸亞鐵作為觀察組，研究治療小兒缺鐵性貧血的療效與安全性。結(jié)果顯示，觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.44%和11.11%，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，賴鵬程等[24]應(yīng)用健脾生血顆粒治療小兒缺鐵性貧血觀察中，以右旋糖酐鐵口服液作為對照，考察了健脾生血顆粒治療小兒缺鐵性貧血的療效與安全性。結(jié)果顯示，健脾生血顆粒組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，但2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

5 總結(jié)

綜上所述，健脾生血顆粒及健脾生血片不論在臨床應(yīng)用還是動物實驗中均顯示出良好的安全性，尤其是相對于純(亞)鐵制劑，健脾生血顆粒的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯要低，這可能與該產(chǎn)品的獨特制劑工藝及中藥成分的健脾和胃作用有關(guān)，詳細(xì)作用機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

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