尿路感染的研究進展

韓佳輝，朱富祥

（1.浙江中醫(yī)藥大學嘉興學院聯(lián)培基地，浙江 杭州 310053；2.嘉興市第一醫(yī)院，浙江 嘉興 314000；3.嘉興市中醫(yī)院，浙江 嘉興 314000）

尿路感染（Urinary tract infection）是大量細菌侵入泌尿系統(tǒng)并生長繁殖而引起的一種感染。據(jù)報道，全世界每年有近105 億人次發(fā)生尿路感染，在我國，9.4% ～50% 的院內感染為尿路感染[1]，其臨床發(fā)病率僅次于呼吸系統(tǒng)感染。由于尿路感染很常見，因此患者經常能發(fā)生尿路感染及其相關的泌尿系統(tǒng)癥狀，他們也知道通常需要使用抗生素來解決這一問題，這導致許多患者在出現(xiàn)幾乎任何泌尿系統(tǒng)癥狀時都會尋求治療，以至于將近15% 的抗生素處方都是用來治療尿路感染的[2]。自1928 年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素后，抗生素在治療感染方面已發(fā)揮了巨大的作用。但近年來抗生素的大量使用導致病原微生物的耐藥性逐年上升，增加了臨床治療的難度。估計到2050 年，抗生素耐藥問題可導致全球1000 萬人死亡[3]。本文搜集了國內外關于尿路感染的相關報道并對其進行了一定的總結，詳細內容如下。

1 尿路感染的流行病學

從新生兒到老年人，尿路感染是生命各個階段都可能出現(xiàn)的一個重要健康問題，其發(fā)生率因性別和年齡的不同而存在差異[4]。在沒有已知的泌尿道異常的情況下，女性比男性患尿路感染的風險更高。女性尿路感染好發(fā)于16 ～35 歲之間，每年有10% 的女性患尿路感染，超過40% ～60% 的女性一生中至少感染一次[5]。在性生活活躍的女性中，尿路感染的發(fā)病率為50%～70%/年[6]。尿路感染的復發(fā)也十分常見，近一半的人在一年內再次感染，女性尿路感染的發(fā)生率至少是男性的四倍[7]。其他有尿路感染風險的人群包括：糖尿病相關的排尿異常者、神經性膀胱功能障礙者、脊髓損傷者、孕婦、前列腺肥大者、醫(yī)源性泌尿道損傷者以及長期（＞30 d）留置導尿管者。此外，隨著男性年齡的增長，后天導致的尿路異常會損害正常的膀胱排空功能，這縮小了泌尿道感染率的性別差異[8]。

2 尿路感染的癥狀

尿路感染可分為有癥狀尿路感染和無癥狀尿路感染。在有癥狀尿路感染中，分為上尿路感染和下尿路感染。上尿路感染通常表現(xiàn)為發(fā)熱、腰痛、寒戰(zhàn)、嘔吐、肋脊角壓痛、惡心，伴有或不伴有膀胱炎癥狀。下尿路感染通常表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛、排尿困難。發(fā)熱在下尿路感染中是不常見的，其通常與復雜形式的尿路感染有關。值得注意的是，這些癥狀并不能證實患者患有尿路感染。在社區(qū)中，出現(xiàn)這些癥狀的人患尿路感染的幾率只有50%。如果患者有復發(fā)性尿路感染病史，則這種可能性就會增加到84% ～92%[9]。此外，患有尿路感染的老年女性很少出現(xiàn)上述癥狀，她們可能表現(xiàn)出來的唯一癥狀就是尿失禁。例如，對于已經進入更年期的女性，尿路感染后的3 d 內尿失禁發(fā)生率顯著增加。無癥狀菌尿（ABU）定義為在沒有泌尿系統(tǒng)癥狀的情況下，從2 個連續(xù)的尿液樣本中發(fā)現(xiàn)相同的尿路病原體培養(yǎng)物陽性（每毫升尿液中≥105CFU/mL）[10]。存在ABU 菌株的患者可能攜帶細菌數(shù)月、一年甚至更長時間而沒有任何癥狀。研究表明，ABU 可以保護宿主免受癥狀性尿路感染的侵害[11]。

3 尿路感染的診斷

在全球性衛(wèi)生問題中，尿病原體檢測被認為是最令人關注和最重要的問題。尿路感染的診斷標準[12]：（1）臨床表現(xiàn)為尿頻、尿痛、恥骨上區(qū)不適、腰骶部疼痛或血尿；（2）膀胱穿刺尿培養(yǎng)顯示細菌陽性；（3）清潔離心中段尿尿沉渣檢查顯示白細胞數(shù)超過10/HP；（4）正規(guī)清潔中段尿細菌定量培養(yǎng)顯示菌落數(shù)超過105/mL。具有（1）中的臨床表現(xiàn)，并且符合（2）～（4）中至少2 項則可確診為尿路感染。尿培養(yǎng)作為一種金標準，其大約在24 h 內得出結果，抗生素敏感性測試則還需要24 h。由于尿培養(yǎng)缺乏時效性，因此在這種情況下，臨床通常會先進行經驗性抗感染治療。這不僅導致了病原菌耐藥性的增加，還增加了患者的經濟負擔。因此，臨床一方面要控制抗生素的使用，另一方面要探索新型檢測手段。傳統(tǒng)的檢測方法包括培養(yǎng)法和非培養(yǎng)法、酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）、等溫微量熱法和聚合酶鏈式反應法（PCR）。而表面增強拉曼光譜（Surface-enhanced Raman spectroscopy）是一種基于尿液樣品中細菌生長光譜的快速診斷方法，是目前應用于尿路感染檢測的最新技術[13]。

3.1 非培養(yǎng)法

尿試紙法是診斷尿路感染最常用的方法。這種方法使用multistix 試紙，它可以檢測亞硝酸鹽和白細胞酯酶。如果在樣品中檢測到亞硝酸鹽或白細胞酯酶，就會增加診斷患尿路感染的可能性。但試紙法診斷尿路感染的敏感性和特異性較低，容易引起誤差。用革蘭氏染色法在顯微鏡下檢測未離心尿液標本中細菌的生長情況，可以快速了解細菌的生長和性質，其缺點是不能檢測尿液樣本中＜105CFU/mL 細菌的生長情況。

3.2 培養(yǎng)法

培養(yǎng)法是用來檢測微生物的傳統(tǒng)方法之一，在這種單獨的培養(yǎng)基中，每種微生物都需要補充培養(yǎng)基。在半定量方法中，常規(guī)的尿培養(yǎng)用校準回路進行電鍍，這種方法提供了關于每毫升菌落形成單位的數(shù)量以及用于菌種鑒定和抗生素敏感性測試的隔離菌落的信息，常用的培養(yǎng)基為麥康基瓊脂和血瓊脂培養(yǎng)基。

3.3 PCR

PCR 是一種從尿液、血液和其他臨床樣本中檢測細菌的分子方法。該技術中，DNA 擴增是使用通用引物或選擇性引物進行的。在最近的一項研究中，Wojno 等[14]報道了使用多重PCR 檢測有癥狀患者的細菌性尿路感染，他們進一步發(fā)現(xiàn)多重PCR 是一種較傳統(tǒng)尿培養(yǎng)方法更好的技術。

3.4 等溫微量熱法

該技術是基于微生物生長過程中產生的熱量與其復制速率和代謝速率相對應的原理，這樣產生的熱量就會記錄在等溫微量熱法中，并通過繪制圖形來檢測生長中的微生物。在一項研究中，Braissant 等[15]使用等溫微量熱法對尿路感染進行了快速抗菌藥敏檢測，發(fā)現(xiàn)該方法可以在7 h 內提供抗生素譜，具有較高的敏感性（95%）和特異性（91%）。

3.5 ELISA

ELISA 是檢測臨床樣本中細菌成分的最佳技術之一。采用ELISA 技術可檢測尿病原體及其生長規(guī)律。所有的微生物都具有獨特的抗原，這種抗原可作為ELISA 檢測的特異性分子。ELISA 可以檢測抗原或抗體，進而檢測不同菌株的微生物，也可以表征微生物表面表位的分布。在一項研究中，Shih 等[16]開發(fā)了一種簡單且經濟有效的紙質ELISA 方法，可在5 h 內檢測出由大腸桿菌引起的尿路感染或ABU。

3.6 表面增強拉曼光譜

拉曼光譜是基于拉曼散射效應的分子振動光譜，它因為譜峰窄、分辨率高，因此可靈敏地顯示致病菌間的細微差別。普通的拉曼檢測方法提供了微生物細胞的可重復拉曼光譜，當樣品與某些金屬如金銀等粗糙表面接觸時，其拉曼散射信號會急劇增強，最高可達10 個數(shù)量級以上，這種現(xiàn)象即為表面增強拉曼光譜[17]。采用這種方法檢測致病菌所需的樣品量少，可以實現(xiàn)無標記、非接觸檢測，且不需要任何有毒的免疫化學染色[18]，免去了繁瑣耗時的標記程序，因此具有快速、靈敏、無損等優(yōu)點，可直接獲取分子指紋信息，現(xiàn)已成為一種有效的細菌及其耐藥性檢測技術。

4 尿路感染的致病菌及其耐藥性

尿路感染的致病菌大多是革蘭陰性菌（G-），占尿路感染的85% 左右。張利杰[19]研究發(fā)現(xiàn)，在腎內科住院的尿路感染患者的132 份尿培養(yǎng)中檢出革蘭陰性菌占59.14%，革蘭陽性菌占32.80%，其中大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌檢出率分別為29.6%和18.8%。而在王燦燦[20]的研究中，4 年間檢出的2485 株病原菌中有革蘭陰性菌1951 株，占78.51%，革 蘭 陽 性 菌437 株， 占17.59%， 真 菌97 株， 占3.90%，檢出前六位的病原菌分別為：大腸埃希菌（49.88% ～55.24%）、屎腸球菌（5.28% ～10.56%）、肺 炎 克 雷 伯 菌（3.40% ～10.92%）、 糞 腸 球 菌（2.30% ～6.19%）、奇異變形桿菌（2.01% ～3.52%）、銅綠假單胞菌（1.72% ～3.66%），這與國外Ahmed等[21]的研究結果相似。但在糞腸球菌比屎腸球菌更為常見這點上，又與國內外的一些研究有差異。同時，近年來在抗生素廣泛使用的情況下，耐萬古霉素腸球菌、產超廣譜β- 內酰胺酶大腸埃希菌的比例日益增高，大腸埃希菌的比例有所降低，但其在各種致病菌中仍然居于首位。在耐藥性上，有文獻報道，大腸埃希菌對頭孢吡肟、頭孢唑啉、頭孢噻肟、氨芐西林、左氧氟沙星、哌拉西林、諾氟沙星、復方新諾明、頭孢呋辛、氨曲南的耐藥率均超過50%，對三唑巴坦+ 哌拉西林、阿米卡星、呋喃妥因和亞胺培南則有較高的敏感性，特別是對呋喃妥因的耐藥性較低，僅為1.9%，這與國內外的一些研究[22-23]結果相似，這些研究認為大腸埃希菌對呋喃妥因的耐藥性為2.02% ～9.03%。肺炎克雷伯桿菌普遍耐藥率較高。對于革蘭陽性菌中的主要致病菌屎腸球菌與糞腸球菌，在有關文獻報道中顯示屎腸球菌株對紅霉素、氨芐西林、青霉素G、四環(huán)素、左旋氧氟沙星及環(huán)丙沙星高度耐藥；糞腸球菌株對青霉素G、氨芐西林及呋喃妥因高度敏感，對左旋氧氟沙星及環(huán)丙沙星也有著較高的敏感率[24]。

5 尿路感染的治療

用抗生素治療尿路感染是一種有效的方法，但在輕微無并發(fā)癥的情況下，身體通常會自行恢復。在這種輕微的情況下，人們可以嘗試通過一些其他的方法來幫助緩解尿路感染，如喝大量的水，避免喝刺激膀胱的飲料（如酒精和含咖啡因的飲料）。水有助于排出體內的廢物，同時保留人體所需的基本營養(yǎng)和電解質。喝足夠多的水會稀釋尿液，加速尿液在人體系統(tǒng)中的流動，從而使細菌更難進入泌尿器官并引起感染[25]。同樣，服用益生菌也可以幫助保持尿道健康，遠離致病菌。乳酸桿菌是一種益生菌，其在體外有抑制尿路感染病原體生長及促進生物膜形成的作用[26]，可以防止細菌黏附在尿路細胞上，有助于治療尿路感染。由于乳酸桿菌尿液pH 值呈酸性，因此使得細菌難以生存。乳酸桿菌還會在尿液中產生過氧化氫，這是一種強力的抗菌劑[27]。張丹紅[28]的研究證明了谷氨酰胺與益生菌可以減輕尿路感染患者機體的炎癥反應。Liu 等[29]研究了血清維生素D 水平與成年女性尿路感染的關系，發(fā)現(xiàn)低維生素D 水平與女性尿路感染之間的關系是相互獨立的。此外，在一篇綜述中[30]建議，維生素D 可以促進尿路中抗菌肽的生成，從而對抗微生物的入侵。但是，非抗生素防治方法缺乏強有力的證據(jù)來作為常規(guī)管理選擇和抗生素的替代。在推薦它們作為抗生素的替代品之前，還需要進行更多的隨機對照試驗和進一步的評估。

6 小結

尿路感染可分為無癥狀感染、有癥狀感染，還可分為上尿路感染和下尿路感染。尿路感染的臨床癥狀取決于感染部位、致病微生物種類、感染強度以及患者免疫系統(tǒng)對感染的反應。鑒定引起尿路感染的微生物至關重要，因為這樣可以降低抗生素治療的成本和毒性，也減少了產生耐藥性問題的可能性。臨床應遵循快速診斷技術，對引起尿路感染的病原體進行早期檢測。輕微無并發(fā)癥的尿路感染應采用其他方法治療，而不是立即使用抗生素。此外，臨床應做好抗生素的管理工作，以促進抗生素的合理使用，控制細菌耐藥性的發(fā)展。