妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥與子癇前期的相關(guān)性研究＊

程 威 楊 璈 鐘世林,* 鄧玉清,*

1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院(廣東 汕頭 515041)2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院婦產(chǎn)中心(廣東 深圳 518036)3.深圳北京大學(xué)香港科技大學(xué)醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科學(xué)研究所(廣東 深圳 518036)4.深圳市女性重大疾病早期診斷技術(shù)重點實驗室(廣東 深圳 518036)

子癇前期(preeclampsia，PE)是指妊娠期出現(xiàn)高血壓和蛋白尿的一種妊娠特有疾病，全球PE發(fā)病率接近2-8%[1]，PE對母體和胎兒均帶來顯著不良影響[2]。因此，探討PE的發(fā)病風(fēng)險因素并采取相應(yīng)的防治措施非常重要。已知超重或肥胖、高血壓病史、糖尿病病史、腎炎病史、高血壓家族史因素均與PE發(fā)病密切相關(guān)[3]。近年研究提示，腸道菌群失調(diào)[4]、膽汁酸代謝異常[5]可能與PE發(fā)病存在相關(guān)性。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)屬于一種膽汁酸代謝異常性疾病，已有研究提示ICP病例中PE發(fā)病風(fēng)險增加[6]，但是并未根據(jù)妊娠年齡、體重指數(shù)、胎兒個數(shù)和產(chǎn)次進(jìn)行分層探討，且未見中國人群的大樣本研究。因此，本研究通過收集中國人群的大樣本資料，分析ICP與PE之間的相關(guān)性，為PE的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2013年2月1日-2021年2月28日在北京大學(xué)深圳醫(yī)院住院分娩的864例PE患者作為研究組，并選取同期分娩的非PE孕婦33909例作為對照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：分娩孕周≥28周；體重指數(shù)(body mass index，BMI)15～50kg/m2；年齡18～50歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：非本院分娩者；妊娠28周內(nèi)分娩者；三胎及以上妊娠；分娩孕周、體重指數(shù)、胎兒個數(shù)等信息缺失者。本研究通過北京大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(倫理批號：北大深醫(yī)倫審(研)[2023]第(103)號)。

1.2 相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PE的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《婦產(chǎn)科學(xué)》第九版教科書[7]。

1.2.2 ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2015年《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》[8]，妊娠期總膽汁酸水平≥10μmol/L可診斷為ICP，可伴有皮膚瘙癢或肝功能異常，皮膚瘙癢多在產(chǎn)后 24～48 h消退，肝功能在分娩后 4～6周恢復(fù)正常。

1.3 研究方法

1.3.1 收集兩組孕婦的年齡、妊娠早期的BMI、受孕方式、新生兒性別、是否合并ICP、子癇前期(PE)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)、雙胎妊娠、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome, APS)、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、血小板減少癥、心臟疾病(包括先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病)等信息，采用單因素分析法，對比分析兩組中的各相關(guān)因素統(tǒng)計值。

1.3.2 將單因素分析中P<0.10的自變量納入Logistic多因素分析模型，分析ICP等因素是否屬于PE獨立相關(guān)因素。

1.3.3 以是孕婦年齡、胎兒個數(shù)、產(chǎn)次作為分層因素，分層分析各亞組中ICP是否屬于PE的影響因素。根據(jù)孕婦年齡分為2個亞組：(1)非高齡妊娠亞組(妊娠年齡18～34歲)；(2)高齡妊娠亞組(妊娠年齡≥35歲)。根據(jù)胎兒個數(shù)分2個亞組：(1)單胎妊娠亞組；(2)雙胎妊娠亞組。根據(jù)產(chǎn)次分2個亞組：(1)初產(chǎn)婦亞組(本次妊娠的產(chǎn)次=1)；(2)經(jīng)產(chǎn)婦亞組(本次妊娠的產(chǎn)次≥2)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理。計數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗。對于計量資料，先通過偏度值和峰度值計算Z值，若Z值處于-1.96至1.96之間則認(rèn)為符合正態(tài)分布，否則認(rèn)為不符合正態(tài)分布，正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)(25%分位數(shù)-75%分位數(shù))表示，組間比較采用Mann–Whitney U檢驗。多因素分析采用Logistic回歸模型。所有的假設(shè)檢驗，當(dāng)P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析結(jié)果PE組的年齡、BMI均顯著大于非PE組(P<0.05)，PE組的輔助生育受孕、ICP、妊娠期糖尿病(GDM)、雙胎妊娠、抗磷脂綜合征(APS)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的比例均顯著大于非PE組(P<0.05)(見表1)。

表1 PE組與非PE組中相關(guān)因素的對比分析

2.2 多因素分析結(jié)果通過Logistic多因素回歸分析提示，年齡、BMI、輔助生育受孕、ICP、雙胎妊娠、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和抗磷脂綜合征(APS)均是PE的獨立相關(guān)因素(P<0.05)(見表2)。其中ICP對PE的OR值為2.159(95%CI：1.434-3.251，P<0.01)。

表2 ICP對PE的Logistic多因素分析

2.3 ROC分析結(jié)果將年齡、BMI、輔助生育受孕、ICP、雙胎妊娠、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和抗磷脂綜合征(APS)作為影響因素，制作這些因素對PE的ROC曲線，計算ROC曲線下面積為0.691(95%CI: 0.672-0.711)(P<0.05)(見表2)。

2.4 分層分析結(jié)果在各個亞組中分別進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果提示，在孕婦年齡<35歲、體重不足(BMI<18.5kg/m2)、正常BMI(18.5kg/m2≤BMI<24.0kg/m2)、單胎妊娠和初產(chǎn)婦中，ICP為PE的獨立相關(guān)因素(P<0.05)，在高齡妊娠(年齡≥35歲)、超重或肥胖(BMI≥24.0kg/m2)或經(jīng)產(chǎn)婦中，ICP對PE的相關(guān)性不顯著(P>0.05)(見表3)。

表3 ICP對PE的Logistic多因素分層分析

3 討 論

子癇前期(PE)是威脅母胎健康的嚴(yán)重妊娠期并發(fā)癥，我國發(fā)病率高達(dá)4.5%[9]，隨著我國生育政策的不斷開放，高齡孕產(chǎn)婦比例增加，PE的發(fā)生率也隨之升高[10]。PE屬于妊娠期特有疾病，表現(xiàn)為蛋白尿和高血壓，隨著病情進(jìn)展，可對全身多個組織器官造成不同程度的損傷，嚴(yán)重者造成死胎、胎盤早剝或腦血管意外等多種不良結(jié)局[11]。PE的高危因素包括高齡、慢性高血壓等多個因素，盡管已有多個研究探討了PE的風(fēng)險預(yù)測模型[12]，但PE的預(yù)防和干預(yù)仍然是臨床難題。

近年國外研究提示，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)可能是PE的風(fēng)險因素[6]。ICP以妊娠期膽汁酸異常升高伴或不伴皮膚瘙癢為主要臨床表現(xiàn)，ICP的高危因素包括慢性肝膽基礎(chǔ)疾病、ICP 家族史換或病史、雙胎妊娠等[8]。ICP與胎膜早破、羊水污染、早產(chǎn)、胎兒窘迫及不明原因死胎等并發(fā)癥密切相關(guān)，對孕婦及胎兒的生命健康有著嚴(yán)重的威脅[13]。

ICP和PE均為妊娠期特有疾病，已有研究提示PE患者中ICP發(fā)病率增高[14]，但I(xiàn)CP對于PE的影響目前研究尚不多，且未根據(jù)妊娠年齡、體重指數(shù)、胎兒個數(shù)和產(chǎn)次進(jìn)行分層探討，中國的研究提示嚴(yán)重ICP是PE的風(fēng)險因素[15]，但輕度ICP是否與PE相關(guān)未見中國人群的大樣本研究。

本研究對中國人群中ICP與PE的相關(guān)性進(jìn)行了探討，校正年齡等其他因素后，ICP對PE的OR值為2.159(95%置信區(qū)間：1.434-3.251)，提示ICP與PE顯著相關(guān)，這與Marathe的[16]研究一致，ICP患者中PE的風(fēng)險是普通人群的75倍。為進(jìn)一步探究兩者之間的相關(guān)性是否在特定病人中仍然存在，我們進(jìn)行了分層分析，結(jié)果提示，在年齡小于35歲、體重不足、正常BMI、單胎妊娠、初產(chǎn)婦的個體中，ICP繼續(xù)維持了與PE的顯著相關(guān)性(P<0.05)，這提示這幾類孕婦中，ICP和PE中兩種疾病發(fā)生其一時，應(yīng)警惕另一種疾病的發(fā)病。由于ICP合并PE時，將比該兩種疾病單發(fā)時更嚴(yán)重，比如胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒低體重以及胎死宮內(nèi)等并發(fā)癥的總發(fā)生率明顯上升[17]，因此在這幾類群體中，尤其應(yīng)警惕ICP合并PE及其導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局。此外，分層分析提示，在高齡、超重或肥胖、雙胎妊娠等高危妊娠群體中，ICP與PE的相關(guān)性并不顯著(P>0.05)，這可能是由于，與ICP相比，高齡、超重或肥胖、雙胎妊娠與PE的相關(guān)性更強(qiáng)，根據(jù)王珊[18]等研究提示，高齡、超重或肥胖、雙胎妊娠對PE的OR值分別為6.209、2.469和2.209(P值均小于0.01)，因此，在在高齡、超重或肥胖、雙胎妊娠等群體中，ICP與PE的相關(guān)性可能被這些因素所掩蓋。本研究提示，除了ICP之外，年齡、體重指數(shù)、輔助生育、雙胎妊娠、SLE、APS與PE均具有顯著相關(guān)性，這與其他研究一致[19]。

由于本研究屬于橫斷面研究，并不能證明ICP與PE之間的因果關(guān)系，ICP是否屬于PE發(fā)病的危險因素仍然值得進(jìn)一步探討。ICP和PE之間的聯(lián)系可能歸因于胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生的生長因子水平失衡。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)促進(jìn)胎盤的血管形成并調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的存活和血管生成[20]，而可溶性fms樣酪氨酸激酶1受體(sFlt-1)的作用剛好相反，通過與PlGF/ VEGF結(jié)合，抑制血管生成，導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生[21]。對ICP患者胎盤基因表達(dá)譜的研究提示，胎盤免疫反應(yīng)和血管形成中的多種分子途徑，可能有促進(jìn)了ICP發(fā)生發(fā)展[22]。ICP患者中存在缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)引起的胎盤缺氧、氧化應(yīng)激反應(yīng)和糖代謝異常[23]，而HIF-1α在PE患者中也是顯著升高的，提示ICP與PE之間存在相關(guān)的發(fā)病因素[11]。ICP會引起胎盤內(nèi)競爭性內(nèi)源性RNA(ceRNA)網(wǎng)絡(luò)的改變，從而影響胎兒和胎盤的生長[24]，推測ICP可以通過影響絨毛膜細(xì)胞的分化促進(jìn)PE的發(fā)生。在免疫方面，研究提示，ICP患者胎盤內(nèi)存在IL-17/IL-35比例失衡及T17和Treg等免疫細(xì)胞分化異常[25]，而Th17/Treg失衡的也被報道與PE發(fā)病相關(guān)[26]，IL-17/IL-35比例的失衡在PE發(fā)病中也起到關(guān)鍵作用[27]，這可能對ICP與PE存在相關(guān)性做出解釋。ICP患者中膽汁酸升高可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)從Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)向于Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致免疫失衡[28]，這也可能是引起PE的原因之一。Martineau等[29]研究提示，ICP表現(xiàn)出較高的甘油三酯等代謝綜合征表現(xiàn)，而甘油三酯升高與PE的發(fā)病風(fēng)險密切有關(guān)[30]， ICP可能通過脂代謝異常與PE產(chǎn)生關(guān)聯(lián)。綜上所述，ICP與PE存在相關(guān)性，由于ICP并發(fā)PE會顯著增加新生兒窒息及圍產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險[17]。因此臨床中需要加強(qiáng)對ICP孕婦的監(jiān)測，需更加重視對血壓的監(jiān)測，及早識別PE的發(fā)生。對于ICP并發(fā)PE的患者，需要采取積極有效的措施降低膽汁酸水平、控制血壓，積極預(yù)防不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。根據(jù)本研究的結(jié)果，在非高齡孕婦、正常體重、單胎妊娠和初產(chǎn)婦等低風(fēng)險孕婦群體中，ICP患者更需要注意 PE的發(fā)生。關(guān)于ICP是否屬于PE的發(fā)病因素及其可能具體機(jī)制，有待進(jìn)一步探討。