曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗靶向治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者臨床療效研究

齊艷姝 傅鑒乾 黃如意

廈門市第五醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(福建 廈門 361101)

乳腺癌是常見(jiàn)于絕經(jīng)期婦女的惡性腫瘤，居于女性惡性腫瘤第一位，全球惡性腫瘤病死率第二位，發(fā)病率高且風(fēng)險(xiǎn)大，對(duì)于全球女性影響極大，已確診乳腺癌患者中約有20%～25%的患者表現(xiàn)為人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor 2, HER2)陽(yáng)性[1]。HER2能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡等功能，HER2陽(yáng)性乳腺癌表現(xiàn)為更強(qiáng)的致病性，且疾病預(yù)后更差[2]。目前臨床治療乳腺癌的主要方法為化療，但化療不但成本高，而且會(huì)同步損傷機(jī)體其他正常細(xì)胞組織，導(dǎo)致多種不良反應(yīng)。隨著生物學(xué)水平發(fā)展，有靶向療法可以作用于腫瘤細(xì)胞的特定部位，靶向療法也可以減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷。曲妥珠單抗是針對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌的第一代抗體，可靶向作用于HER2，顯著改善患者預(yù)后[3]。帕妥珠單抗是臨床研究出第二代針對(duì)HER2標(biāo)靶的抗體，研究顯示其與曲妥珠具有協(xié)同作用[4]。本研究主要探討曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗靶向治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的療效，意在為臨床提供進(jìn)一步指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年6月-2021年11月我院收治的94例HER2陽(yáng)性乳腺癌癥患者作為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)檢查確證為HER2陽(yáng)性乳腺癌者；未接受過(guò)化療者；年齡<70歲者；知情同意參與研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有肝腎功能不全和心血管疾病的患者；伴有其他部位腫瘤者；對(duì)研究涉及藥物過(guò)敏者。拒絕參與本研究者。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將研究對(duì)象根據(jù)不同治療方案分為觀察組(n=47)，對(duì)照組(n=47)。觀察組年齡37～65歲，平均(55.46±2.28)歲，病程(3.56±1.03)年，體重指數(shù)(21.49±2.48)kg/m2；對(duì)照組年齡36～66歲，平均(55.15±2.49)歲，病程(3.72±1.46)年，體重指數(shù)(21.20±2.49)kg/m2。兩組年齡、病程等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。

1.2 方法兩組患者均常規(guī)給予化療，化療過(guò)程中監(jiān)測(cè)血壓，心率，體溫的生命體征，維持水電解質(zhì)平衡，如有異常立即停止。曲妥珠單抗靜脈滴注，首次治療劑量為8mg/kg，之后劑量調(diào)整為6mg/kg。帕妥珠單抗首次治療劑量為840mg/kg，之后劑量調(diào)整為420mg/kg。每周治療1次，共治療2個(gè)月。

1.3 治療有效率按實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]分為：完全緩解(complete remission，CR)：病灶消失，病理性淋巴結(jié)短軸值降至<10mm；部分緩解(partial remission，PR)：病灶長(zhǎng)直徑總和減少≥30%；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：病灶直徑總和增加≥ 20%，絕對(duì)值增加≥5 mm，或出現(xiàn)新病灶。病情穩(wěn)定(stable disease，SD)：介于PR和PD之間。臨床總緩解率(overall response rate，ORR)ORR=(CR+PR)x100%。

1.4 血清學(xué)指標(biāo)治療前及治療后，于患者晨起空腹時(shí)采取靜脈血5ml，離心后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物：組織多肽特異性抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)、糖類抗原153(cancer-associated glycoprotein Antigen，CA153) 、癌胚抗原( carcino embryonic antigen，CEA)。

1.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況記錄治療過(guò)程中兩組患者不良反應(yīng)(惡心嘔吐、骨髓抑制等)的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料(血清TPS、CEA、CA153水平)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表述；計(jì)數(shù)資料(治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率)用[n(%)]表述，組間行χ2檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療有效率比較治療后，觀察組治療有效率為87.23%，對(duì)照組治療有效率為70.21%；觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療有效率比較[例(%)]

2.2 兩組血清學(xué)指標(biāo)水平比較治療前，兩組血清TPS、CEA、CA153水平無(wú)差異(P值均>0.05)；治療后，兩組血清TPS、CEA、CA153水平低于治療前，且觀察組血清TPS、CEA、CA153水平低于同期對(duì)照組(P值均<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組血清學(xué)指標(biāo)水平比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療后，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.51%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為21.28%；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P值<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

乳腺癌為女性群體中高發(fā)的惡性腫瘤，其惡性程度高，且病情進(jìn)展快，對(duì)女性的健康產(chǎn)生極大威脅。研究顯示[6]：20%～30%的乳腺癌中都存在HER2基因的過(guò)度表達(dá)，HER2基因腫瘤細(xì)胞的侵襲性和預(yù)后有關(guān)，HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者常表現(xiàn)為更高的腫瘤轉(zhuǎn)移率及病死率，因此臨床對(duì)此乳腺癌十分重視。針對(duì)乳腺癌腫瘤細(xì)胞有多種化療方案進(jìn)行治療，但化療通常表現(xiàn)為全身治療，會(huì)對(duì)周邊正常組織細(xì)胞產(chǎn)生損傷，不但影響機(jī)體免疫力，而且對(duì)疾病的治愈和預(yù)后也產(chǎn)生影響[7]。目前臨床傾向于使用靶向藥物治療。為了減少化療對(duì)身體的損傷，降低對(duì)免疫功能的影響，曲妥珠單抗對(duì)HER2有較強(qiáng)的特異靶向性，帕妥珠單抗作為臨床研究出的第2個(gè)針對(duì)HER2的抗體，與曲妥珠單抗有協(xié)同作用[8]。

CA153是一種糖類抗原，常被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者中高水平表達(dá)，并被認(rèn)為是乳腺癌的特異性標(biāo)志物；TPS、CEA是臨床上常用的腫瘤標(biāo)志物，與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其表達(dá)水平能反映腫瘤的發(fā)展進(jìn)程[9]。因此將CA153、TPS、CEA作為反映腫瘤細(xì)胞增殖分化及乳腺癌治療效果的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示：治療后觀察組血清學(xué)指標(biāo)(CA153、TPS、CEA)水平低于對(duì)照組，治療有效率高于對(duì)照組。說(shuō)明曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗靶向治療可有效降低腫瘤標(biāo)記物表達(dá)水平，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)分化及轉(zhuǎn)移，延緩疾病發(fā)展進(jìn)程?？赡芤?yàn)榍字閱慰辜芭镣字閱慰故荋ER2抗體，可與HER2胞外的Ⅳ區(qū)結(jié)合，抑制HER2二聚體產(chǎn)生，阻滯腫瘤細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)因子及其他信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而使新分裂增殖的癌細(xì)胞停滯于初期，并停止生長(zhǎng)[10]。同時(shí)曲妥珠單抗及帕妥珠單抗也能抑制細(xì)胞外結(jié)構(gòu)分解，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)HER-2的降解，從而激活細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，組織腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展進(jìn)程[11]。

有研究表明[12]：曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗靶向治療能有效降低對(duì)于免疫功能的損害，減少并發(fā)癥。本研究結(jié)果顯示：治療后觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，說(shuō)明曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗靶向治療化療能降低對(duì)于機(jī)體正常組織及免疫細(xì)胞的損傷，避免免疫力大幅度下降，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，從而有效減少惡心嘔吐、肝功能損傷、骨髓抑制、心功能損傷等并發(fā)癥的產(chǎn)生，與上述研究結(jié)果一致?？赡芤?yàn)榍字閱慰辜芭镣字閱慰咕哂休^高的靶向性，可作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，能阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖分化轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤組織中營(yíng)養(yǎng)血管的形成[13]。同時(shí)，它還可以抑制癌癥細(xì)胞的免疫功能，阻礙其自身的修復(fù)過(guò)程，并特別增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，從而減少化療對(duì)身體其他組織的損害，抑制腫瘤的發(fā)展，降低身體免疫功能下降的幅度，減少化療引起的不良反應(yīng)和免疫力大幅下降引起的其他并發(fā)癥[14-15]。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗靶向治可有效降低HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，提升治療有效率，減少并發(fā)癥的發(fā)生，值得臨床推薦。