基于文獻分析中醫(yī)藥治療嶺南地區(qū)流行性感冒的用藥規(guī)律研究

曾江楠, 熊 廣,祝慶華,劉 玉

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 深圳 518033;2.深圳市中醫(yī)院,廣東 深圳 518033)

流行性感冒是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病,臨床上多以發(fā)熱、畏寒、全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛、乏力、咳嗽、咽痛等為主要表現(xiàn)[1].流感病毒傳播速度快,易發(fā)生變異,幼兒和老人是高發(fā)人群,每年都有不同規(guī)模的流行性感冒在全球發(fā)生.據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)推測,每年流感病毒感染人群約占全球總?cè)丝诘?%-10%,因流行性感冒而死亡的人群數(shù)量最高可達65萬[2].目前我國以抗病毒治療作為流感的主要療法,臨床常用藥物為神經(jīng)氨酸酶抑制劑(如奧司他韋)、血凝素抑制劑(如阿比多爾)、M2離子通道阻滯劑(如金剛烷胺)[1].然而流感病毒因抗原轉(zhuǎn)變和漂移不斷變異、進化使其對常用抗病毒藥物的耐藥性增強,限制了抗病毒療法在臨床上的應(yīng)用[3].

在中醫(yī)學(xué)中,流行性感冒屬于“時行感冒”“瘟疫”“時疫”“風(fēng)溫”范疇,認為是由溫?zé)岵⌒巴ㄟ^口鼻侵襲人體而發(fā)病[4].中醫(yī)藥治療瘟疫具有幾千年的歷史,積累了豐富的臨床經(jīng)驗和理論知識,且中藥具有多靶點、多效應(yīng)、多通路的特點,不僅可以直接治療流行性感冒,并且可通過提高人體免疫力間接殺死病毒.嶺南是指我國南部五嶺以南地區(qū),因其獨特的氣候、地理位置和人文飲食習(xí)慣,嶺南地區(qū)人民具有獨特的體質(zhì).嶺南地區(qū)流感患者主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、惡寒、疲倦乏力、肢體困重、納減、口干不欲飲、惡心欲吐、舌紅苔黃膩、脈浮滑數(shù)等.[5]而北方地區(qū)流感患者的主要臨床表現(xiàn)為惡寒、發(fā)熱、咳嗽、咽痛、咽癢、頭暈頭痛、苔薄黃、脈浮數(shù)等[6].目前研究流感的文獻多為研究全國或單獨某個地區(qū)的流感特征,嶺南地區(qū)流感的研究多以流感的臨床特點、中醫(yī)證候分布規(guī)律及中醫(yī)證候聚類分析等為主,而缺乏嶺南地區(qū)治療流感的用藥規(guī)律研究.因此本研究收集和整理嶺南地區(qū)治療流行性感冒的中藥處方,采用數(shù)據(jù)挖掘的方法分析其治療流行性感冒的用藥規(guī)律,為嶺南地區(qū)中藥治療流行性感冒提供精確、有效的數(shù)據(jù)參考.

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“流行性感冒”“時行感冒”“流感”“風(fēng)溫”等為檢索詞分別在中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(Wanfang)、中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)中進行檢索,檢索時間為2000年1月-2023年2月已公開發(fā)表且可瀏覽內(nèi)容的文獻.

1.2 文獻納入標(biāo)準

納入嶺南地區(qū)中藥治療流行性感冒的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)的臨床研究,以嶺南地區(qū)臨床確診流行性感冒的患者為研究對象.且文獻表明臨床療效好(總有效率90%以上)、有具體的中藥組成、用法明確的組方.

1.3 文獻排除標(biāo)準

①重復(fù)發(fā)表的文獻取最先發(fā)表的一篇;②因結(jié)合針灸、外敷等中醫(yī)外治法的干預(yù)措施,而無法判斷是否是中藥產(chǎn)生療效的文獻;③因不具有嶺南地區(qū)的特點不能進行辨證論治的已上市的中成藥;④以少數(shù)民族醫(yī)藥論治流行性感冒的文獻,如壯族藥;⑤雖然方名不同,但藥物完全一致或者具有相同處方的文獻,取最新發(fā)表的文獻.共納入符合條件的文獻69篇,涉及處方80首.

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

將整理的中藥組方和具體組成藥物錄入Excel表格,按2020年版《中華人民共和國藥典·一部》[7]和人衛(wèi)版“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[8]教材標(biāo)準對所收集中藥名稱進行規(guī)范.如將不同名稱的同一中藥如將“千層紙”“象貝”“七葉一枝花”規(guī)范為“木蝴蝶” “浙貝母”“重樓”;將不同產(chǎn)地的如“杭菊”規(guī)范為“菊花”; 同一藥材不同部位的中藥,因功效有所差異,予以保留,如瓜蔞皮、瓜蔞子.為確保數(shù)據(jù)的正確性,采用兩名研究員獨立篩選與錄入文獻,如遇分歧時與第三名研究員討論后,再決定是否納入該文獻.最后,由第三名研究員進行核對.

1.5 數(shù)據(jù)分析

將錄入Excel的數(shù)據(jù)導(dǎo)入“中醫(yī)傳承計算平臺(V3.0)”,運用“統(tǒng)計分析”模塊對中藥處方涉及的中藥的四氣、五味及歸經(jīng)進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析.運用“方劑分析”模塊對用藥頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析進行研究.

2 結(jié)果

2.1 方劑入選情況

共納入符合條件的文獻69篇,涉及處方80首,中藥135味.對中藥的功效進行統(tǒng)計分類,總共有17類,主要為清熱藥、解表藥、化痰止咳平喘藥、補虛藥、化濕藥、理氣藥、利水滲濕藥等.

2.2 藥物性味、歸經(jīng)統(tǒng)計

嶺南地區(qū)治療流行性感冒的中藥藥性出現(xiàn)頻次前三的為寒性(406次,53%)、溫性(198次,26%)、平性(102次,13%),見圖1.藥味出現(xiàn)頻次前三苦味(424次,39%)、辛味(363次,33%)、甘味(268次,25%),見圖2.嶺南地區(qū)沿海,全年溫度高雨水多,久居此地外在濕邪易侵襲人體,導(dǎo)致嶺南地區(qū)人們多挾濕邪.吳鞠通在《溫病條辨》中指出“濕為陰邪,非溫不除”,而故嶺南地區(qū)治療流感除用苦寒藥清疫毒外,還需以溫藥去除濕邪.此外,王冰在注解《素問·五常政大論篇》中說:“東方南方人皮膚疏松腠理開,人皆食冷,故宜收宜溫,使中外條達”.[9]嶺南地屬南方,人們皮膚腠理疏松,陽氣外泄易生內(nèi)寒,因氣候炎熱喜涼飲生內(nèi)寒,故在應(yīng)用苦寒藥清熱外,還以溫藥以溫其內(nèi)寒[10].同時在大量應(yīng)用苦寒清熱藥的同時,也需配伍溫性藥制約藥物的寒性防止其寒涼傷脾.

圖1 中醫(yī)藥治療嶺南地區(qū)流行性感冒藥物的藥性分布圖

圖2 中醫(yī)藥治療嶺南地區(qū)流行性感冒藥物的藥味分布圖

藥物歸經(jīng)分布出現(xiàn)頻次前五的分別為肺經(jīng)(602次,30%)、胃經(jīng)(340次,17%)、心經(jīng)(249次,11%)、脾經(jīng)(235次,12%)、肝經(jīng)(117次,8%),見圖3.葉天士云:“溫邪上受,首先犯肺.”吳鞠通曰:“溫病從口鼻而入,鼻氣通于肺,口氣通于胃.”故流感多犯肺、胃,治療藥物歸經(jīng)也多以肺、胃為主.嶺南地區(qū)多挾濕邪,脾喜燥惡濕,濕氣困阻脾氣運行,而脾又為一身氣機運行的樞紐,因此嶺南地區(qū)治療流行性感冒的中藥多歸脾經(jīng).溫病傳變速度快,若正不勝邪,則可逆犯心包,邪入心肝.故治療流感的藥物還有歸心、肝二經(jīng)者.

圖3 中醫(yī)藥治療嶺南地區(qū)流行性感冒藥物的歸經(jīng)分布圖

2.3 藥物頻次統(tǒng)計

在69篇文獻中,共80首處方,涉及135味中藥,累計使用頻次810次.單味藥平均使用頻次為6次(藥物總頻次(810)/藥物總味數(shù)(135)).故選用藥物使用頻次≥6次的中藥,共34味.見表1.甘草使用頻次最高,是因為各方中都含有甘草起到調(diào)和諸藥的作用,但是其地位僅為使藥.連翹、黃芩的使用頻次僅次于甘草,是為君藥,清熱燥濕、瀉火解毒.黃元御在《長沙藥解》中說:“連翹清丁火而退熱,利壬水而瀉濕”.可見使用連翹不僅是能清熱解毒,還能瀉體內(nèi)之濕,與黃芩合用,更可加強其祛濕之效.黃元御在《玉楸藥解》中說:“金銀花清散風(fēng)濕”.金銀花為臣藥,不僅可加強君藥清熱解毒之效,還能加強其清散濕氣之功.現(xiàn)代藥理研究表明,金銀花、連翹配伍使用,可增強其抗病毒、解熱抗炎的作用[11].因嶺南地區(qū)多挾濕,故用薄荷、廣藿香、葛根、羌活作為佐藥,薄荷、廣藿香芳香化濕,葛根、羌活祛風(fēng)除濕.廣藿香屬于嶺南道地藥材,為十大廣藥之一,具有芳香化濁、祛濕之效,味甘可解濕毒、理脾氣,辛溫能祛邪、下氣防治氣機壅滯.同時現(xiàn)代藥理研究[12]表明廣藿香具有抗流感病毒、調(diào)節(jié)胃腸運動、保護腸屏障的作用.

表1 中醫(yī)藥治療嶺南地區(qū)流行性感冒的藥物頻次情況(頻次≥6次)

2.4 藥物功效統(tǒng)計

將中藥的功效按照人衛(wèi)版“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[6]進行統(tǒng)計分類,總共分為17類,使用頻次前五的分別是清熱藥(占41%)、解表藥(占25%)、化痰止咳平喘藥(占12%)、補虛藥(占11%)、化濕藥(占3%).見圖4.

圖4 中醫(yī)藥治療嶺南地區(qū)流行性感冒的藥物功效分布圖

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

將支持度設(shè)置為12(即在所有藥物中出現(xiàn)的次數(shù)),置信度設(shè)置為0.9(即前項藥物出現(xiàn)時,后項藥物出現(xiàn)的概率大于或等于0.9),得到常用組合有68個,涉及中藥13味(圖5).用藥頻次前五的藥對分別是“連翹-金銀花”“甘草-黃芩”“黃芩-柴胡”“甘草-連翹”“甘草-金銀花”.藥對組合情況見表2.發(fā)現(xiàn)43條關(guān)聯(lián)規(guī)則,見表3.

表2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的中醫(yī)藥治療嶺南地區(qū)流行性感冒的常用藥物組合

表3 中醫(yī)藥治療嶺南地區(qū)流行性感冒常用藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表

圖5 中醫(yī)藥治療嶺南地區(qū)流行性感冒的關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖

2.6 K-means聚類分析組方規(guī)律

將聚類個數(shù)設(shè)計為“4”,生成4個嶺南地區(qū)治療流行性感冒的類方,見表4,對應(yīng)的方劑聚類分析圖(K-means算法+回歸模擬)見圖6.

表4 基于K-means聚類的中醫(yī)藥治療嶺南地區(qū)流行性感冒的處方核心組合

圖6 中醫(yī)藥治療嶺南地區(qū)流行性感冒的方劑聚類分析圖

3 討論

流行性感冒的常見癥狀為發(fā)熱、畏寒、全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛、乏力、咳嗽、咽痛等[1].在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“時行感冒”“風(fēng)溫”“時疫”“瘟疫”范疇.嶺南地區(qū)臨海,屬于熱帶、亞熱帶氣候,全年雨水較多,空氣濕度較大,長期居住在此地,機體容易受外部濕熱之邪影響,從而形成獨特的濕熱體質(zhì),外感疾病也挾濕邪[13].徐慧聰?shù)萚14]通過對嶺南地區(qū)852例流感患者進行四診聚類分析,發(fā)現(xiàn)嶺南地區(qū)流感患者的中醫(yī)證候以多濕、多熱為特點.李際強[15]等211例嶺南地區(qū)的流感患者進行中醫(yī)證候研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)外感風(fēng)寒化熱挾濕證42例,外感風(fēng)熱挾濕證92例,外感風(fēng)熱證87例,嶺南地區(qū)流感患者挾濕占比達63.5%.因此,嶺南地區(qū)流感患者多挾濕邪為患,可能與其獨特的地理環(huán)境和氣候相關(guān),從而使嶺南地區(qū)人們在外感病邪時多挾有濕邪.《金匱要略》:“若治風(fēng)濕者,發(fā)其汗,但微微似欲出汗者,風(fēng)濕俱去也”.故除清熱解毒燥濕藥外,解表藥使用較多[16].

而本研究納入中醫(yī)藥治療嶺南地區(qū)流行性感冒的臨床研究文獻共69篇,共80首處方,含有中藥135味.分析得出中藥功效除以清熱、解表、化痰止咳平喘外,還補虛、化濕.劉清泉[17]認為,流感的核心病機是風(fēng)熱毒邪,侵及肺衛(wèi).故清熱、解表貫穿中醫(yī)藥治療流行性感冒的始終.然因嶺南氣候濕熱,天之熱氣下逼,地之濕氣上蒸,濕熱之氣交織,濕郁熱蒸,濕多從熱化.[18]且?guī)X南地區(qū)沿海,水產(chǎn)豐富,嶺南人多食水產(chǎn)魚蝦等多濕陰柔之物,因天氣炎熱多食寒涼之物,易造成中焦寒涼生濕,脾喜燥惡濕,濕困脾胃日久,釀生濕熱而形成濕熱體質(zhì).[19]故需在清熱、解表的治療法則上加以化濕藥.

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則,嶺南地區(qū)治療流行性感冒的常用藥對功效的組合主要有清熱解毒(如連翹、金銀花),清熱燥濕(如黃芩),疏散風(fēng)熱解表(如薄荷、牛蒡子),宣肺降氣(如苦杏仁、桔梗)等.《嶺南衛(wèi)生方》曰:“嶺南既號炎方,而又瀕海,地卑而土薄.炎方土薄,故陽燠之氣常泄;瀕海地卑,故陰濕之氣常盛.”說明了嶺南地區(qū)因氣候特點,導(dǎo)致患病時濕邪明顯,濕邪困脾易使脾胃虛弱.因此,在治療嶺南地區(qū)的流行性感冒時需結(jié)合嶺南地區(qū)氣候特點及體質(zhì)辨證用藥.雖以清熱、解表為核心治法,但同時需選用廣藿香、佩蘭、香薷、布渣葉、白豆蔻等芳香化濕之品,白術(shù)、薏苡仁、白扁豆、茯苓等健脾之藥.其中廣藿香、布渣葉乃嶺南道地藥材,布渣葉清熱化濕消滯.廣藿香更是“十大廣藥之一”,廣藿香善于芳香化濕醒脾,不僅能防滋膩壅滯,助濕生痰,閉澀氣機,還能防中焦氣機呆滯,內(nèi)濕未除又添食滯之變;氣行則水行,在祛濕之中寓以調(diào)暢氣機之品,正是嶺南醫(yī)家治療中焦?jié)駸嶂蠓╗20].針對患者咽喉不適,加入清熱解毒利咽的崗梅根;若火熱盛者,加青天葵清心涼血以退熱;有暑濕者加解暑化濕的扁豆花.布渣葉、廣藿香、扁豆花等更是被嶺南地區(qū)人民廣泛用于煲湯常用藥材,說明嶺南地區(qū)道地藥材已深深融入當(dāng)?shù)厝嗣袢粘Ｉ钪?

聚類分析結(jié)果表明,高頻藥物可聚類為4首類方.類方1是由金銀花、連翹、黃芩、甘草、桔梗、薄荷組成,乃銀翹散的加減方.適用于外感風(fēng)熱證或熱病初起證.金銀花、連翹氣味芳香,疏散風(fēng)熱,清熱解毒,透散衛(wèi)分表邪.黃芩長于清肺熱、少陽之熱,還可燥濕、瀉火解毒.薄荷辛涼,疏散上焦風(fēng)熱,解毒利咽,清利頭目,兼可辟穢.桔梗止咳利咽,合甘草可利咽止痛兼調(diào)和諸藥,益氣健脾.此方正符合《內(nèi)經(jīng)》“風(fēng)淫于內(nèi),治以辛涼,佐以苦甘.”之義.晁恩祥教授[21]認為流感早期,邪犯肺衛(wèi),清熱宣肺、散表透邪是關(guān)鍵,可用銀翹散等疏風(fēng)解表,逐邪外出.嶺南地區(qū)氣溫常年偏高,外邪侵襲,易挾濕溫之邪而發(fā)病,故多以銀翹散加減治療流行性感冒.類方2是由甘草、柴胡、羌活、葛根、麻黃、桂枝組成.柴胡入少陽,祛邪解表退熱;葛根入陽明,辛涼解肌退熱,內(nèi)清郁熱;羌活辛溫發(fā)散風(fēng)寒,祛風(fēng)除濕止痛;麻黃辛溫,入肺經(jīng),開宣肺氣,桂枝解肌發(fā)表,調(diào)和營衛(wèi);甘草調(diào)和藥性.可適用于風(fēng)寒夾濕者.類方3是有甘草、黃芩、柴胡、半夏、連翹、金銀花組成,是小柴胡湯的加減方.柴胡苦而微辛,解肌退熱,開少陽之郁;黃芩苦寒清少陽相火,兼能瀉火解毒,燥濕;柴胡、黃芩相配,一升一降,解熱于半表半里.半夏燥濕化痰,降逆止嘔,甘草調(diào)和藥性.加連翹、金銀花可增強清熱解毒之效.全方可運轉(zhuǎn)少陽樞機,調(diào)暢三焦,適用于少陽證.“三焦者,水谷之道路,氣之所終始也.”“三焦者,決瀆之官,水道出焉.”三焦具有消化、吸收水谷精微,運化水液,調(diào)理氣機之效,三焦通暢,則水液運化正常,氣機通暢,氣行則水行,化水濕之源.類方4是由連翹、薄荷、金銀花、廣藿香、厚樸、牛蒡子組成.連翹、金銀花清熱解毒;薄荷疏風(fēng)清熱,利咽辟穢;廣藿香芳香化濕,和中止嘔;厚樸燥濕行氣消痰;牛蒡子疏風(fēng)清熱,解毒利咽,合薄荷可加強利咽之效.可適用于風(fēng)熱夾濕,兼有咽痛者.

綜上,本研究應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘方法歸納和總結(jié)嶺南地區(qū)中醫(yī)藥治療流行性感冒的高頻藥物、藥對和關(guān)聯(lián)規(guī)則,并挖掘聚類方劑分析,明確了其治法除清熱解毒和解表之外,還輔以健脾、祛濕,常用嶺南道地藥材,具有嶺南特色.