多囊性腎臟發(fā)育不良胎兒的遺傳學(xué)病因、影像學(xué)表現(xiàn)及妊娠結(jié)局分析*

姜璐璐， 梁喆， 彭圓， 許良云

（揚(yáng)州大學(xué)附屬淮安市婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳與產(chǎn)前篩查科， 江蘇 淮安 223000）

多囊性腎臟發(fā)育不良是一種伴隨輸尿管閉鎖、正常腎實(shí)質(zhì)被多個(gè)大小不等且互不相通的腎囊腫替代的先天性發(fā)育異常，腎臟一般無功能，是常見的出生缺陷疾病之一，在兒童時(shí)期較為常見[1-2]。該病多為單側(cè)發(fā)病，常出現(xiàn)腎臟增大、腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)等，當(dāng)雙腎受累時(shí)，還可表現(xiàn)為羊水過少及膀胱不充盈，導(dǎo)致腎臟的彌漫性發(fā)育不良，最終發(fā)展為腎衰竭甚至尿毒癥[3-4]。

有研究顯示，多囊性腎臟發(fā)育不良與染色體拷貝數(shù)變異有關(guān)，只有遺傳學(xué)檢測能明確致病基因，從基因?qū)用婷鞔_病因[5]。此外，大多數(shù)胎兒多囊腎可在懷孕20～24 周行排畸檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，一般表現(xiàn)為胎兒腎臟異常增大，腎內(nèi)回聲異常增強(qiáng)，但易與其他腎臟多囊性疾病混淆[6]。胎兒腎臟在胚胎期不承擔(dān)排泄廢物、維持體內(nèi)穩(wěn)定的功能，此時(shí)即使腎臟存在嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，胎兒仍可正常生長發(fā)育，但出生后腎臟功能迅速成熟，患腎不可避免地出現(xiàn)萎縮，但若對側(cè)腎正常，則不會(huì)對患兒發(fā)育造成太大影響，但如果雙腎均嚴(yán)重發(fā)育異常，最終可能導(dǎo)致不良后果[7]?；诖?，本研究旨在分析胎兒多囊性腎臟發(fā)育不良的遺傳學(xué)病因、影像學(xué)表現(xiàn)及妊娠轉(zhuǎn)歸，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017 年5 月—2023 年5 月?lián)P州大學(xué)附屬淮安市婦幼保健院收治的80 例多囊性腎臟發(fā)育不良胎兒的臨床資料。孕婦年齡20～40 歲，平均（29.14±5.07）歲；孕周16～32周，平均（23.52±4.39）周。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，胎兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①超聲檢查診斷為多囊性腎臟發(fā)育不良；②孕婦及家屬同意進(jìn)行遺傳學(xué)檢測；③臨床資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有超聲檢查禁忌證；②雙胎妊娠；③孕婦患有嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.3 方法

1.3.1 遺傳學(xué)檢測 超聲引導(dǎo)下行羊膜腔穿刺術(shù)或臍血管穿刺，留取羊水或臍帶血，送實(shí)驗(yàn)室對組織樣本進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)、收獲、制片，進(jìn)行G 顯帶染色，分析染色體核型。采用染色體微陣列分析技術(shù)檢測，美國Affymetrix 公司提供CytoScan 750K 芯片，依次進(jìn)行DNA 的消化、連接、PCR 擴(kuò)增、純化、標(biāo)記、芯片雜交、洗滌、掃描及數(shù)據(jù)分析等實(shí)驗(yàn)流程。對拷貝數(shù)變異（copy number variation, CNV）≥ 100 kB 的片段進(jìn)行分析，參考公共數(shù)據(jù)庫進(jìn)行結(jié)果判讀，以此判斷CNV 的性質(zhì)，可分為良性CNV、致病性CNV、臨床意義不明CNV（可能致病性、可能良性、不確定性）。對致病性CNV 用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)抽取父母外周血樣本進(jìn)行親代驗(yàn)證遺傳或新發(fā)變異檢測。

1.3.2 影像學(xué)檢查 應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE 公司，Voluson E8 型），探頭頻率3.5 MHz。孕婦仰臥，經(jīng)腹行超聲檢查，評估胎兒生長發(fā)育情況，常規(guī)掃查胎兒系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，觀察腎臟大小、形態(tài)、回聲、血流及輸尿管、膀胱情況等，由2 名專業(yè)醫(yī)師對圖像進(jìn)行分析。

1.3.3 妊娠轉(zhuǎn)歸 對胎兒進(jìn)行隨訪，收集分娩信息（活產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、自然流產(chǎn)、人工終止妊娠、新生兒死亡）、是否合并其他系統(tǒng)異常、產(chǎn)后影像學(xué)檢查結(jié)果、是否進(jìn)行手術(shù)治療及手術(shù)效果等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 遺傳學(xué)病因

11 例（13.75%）胎兒存在染色體檢查異常。其中，染色體數(shù)目異常1 例（1.25%），為21-三體綜合征；10 例（12.50%）存在染色體CNV，其中9例（11.25%）含有致病性CNV，包括6 例（7.50%）22q11.2缺失綜合征、2 例（2.50%）22q13.2 缺失綜合征、1 例（1.25%）7q11.23 缺失綜合征，剩余1 例（1.25%）為臨床意義不明CNV。見表1。

表1 多囊性腎臟發(fā)育不良胎兒染色體微陣列分析結(jié)果

2.2 影像學(xué)表現(xiàn)

80 例多囊性腎臟發(fā)育不良胎兒中，39 例（48.75%）為左側(cè)多囊性發(fā)育不良腎（見圖1），37 例（46.25%）為右側(cè)多囊性發(fā)育不良腎（見圖2），剩余4 例（5.00%）為雙側(cè)多囊性發(fā)育不良腎（見圖3）。單純泌尿系統(tǒng)異常64 例（80.00%）（見圖4），合并其他系統(tǒng)異常16 例（20.00%），常見心血管系統(tǒng)異常8 例（見圖5）、肢體骨骼異常3 例（見圖6）和神經(jīng)系統(tǒng)異常3 例（見圖7），部分胎兒合并顱腦、面部或消化系統(tǒng)等異常。

圖1 孕26周胎兒產(chǎn)前超聲檢查顯示左腎多囊性發(fā)育不良（縱切面）

圖2 孕30周胎兒產(chǎn)前超聲檢查顯示右腎多囊性發(fā)育不良（橫切面）

圖3 孕23周胎兒產(chǎn)前超聲檢查顯示雙側(cè)多囊性發(fā)育不良腎（橫切面）

圖4 孕25周胎兒產(chǎn)前超聲檢查顯示左腎多囊性發(fā)育不良（橫切面）合并單純泌尿系統(tǒng)異常

圖5 孕22周胎兒產(chǎn)前超聲檢查顯示右腎多囊性發(fā)育不良合并心血管系統(tǒng)異常

圖6 孕23周胎兒產(chǎn)前超聲檢查顯示右腎多囊性發(fā)育不良合并肢體骨骼異常

圖7 孕23周胎兒產(chǎn)前超聲檢查顯示右腎多囊性發(fā)育不良合并神經(jīng)系統(tǒng)異常

單純性泌尿系統(tǒng)異常胎兒、合并其他系統(tǒng)異常胎兒的致病性CNV 檢出率分別為10.94%（7/64）和12.50%（2/16），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.070，P=0.791）。單純性泌尿系統(tǒng)異常胎兒中，單側(cè)多囊性發(fā)育不良胎兒、雙側(cè)多囊性發(fā)育不良胎兒的致病性CNV 檢出率分別為9.84%（6/61）和33.33%（1/3），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.106，P=0.745）。

2.3 妊娠結(jié)局

對80 例多囊性腎臟發(fā)育不良胎兒進(jìn)行隨訪，失訪8 例（10.00%），父母不愿承受孩子可能出現(xiàn)腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)選擇人工終止妊娠31 例（38.75%，包括11 例染色體異常者），胎死宮內(nèi)0 例（0.00%），活產(chǎn)41 例（51.25%），其中產(chǎn)后死亡1 例（1.25%）。

31 例人工終止妊娠胎兒中，22 例為單側(cè)多囊性發(fā)育不良腎，1 例為雙側(cè)多囊性發(fā)育不良腎，6 例為單側(cè)多囊性發(fā)育不良腎合并其他系統(tǒng)異常，2 例為雙側(cè)多囊性發(fā)育不良腎合并其他系統(tǒng)異常。

41 例出生胎兒中，38 例為單純泌尿系統(tǒng)異常，3 例合并其他系統(tǒng)異常。單純泌尿系統(tǒng)異常中，3 例出生后復(fù)查超聲提示雙腎發(fā)育正常，15 例出生后出現(xiàn)患腎逐漸萎縮甚至消失，1 例切除患腎后生長發(fā)育正常，19 例出生后生長發(fā)育均無異常，家長未帶患兒進(jìn)行泌尿系統(tǒng)檢查。合并其他系統(tǒng)異常中，2例合并室間隔缺損，1 例合并十二指腸梗阻，患兒出生后均出現(xiàn)患腎發(fā)育不全、逐漸萎縮甚至消失，僅有1 例患兒接受了其他系統(tǒng)手術(shù)治療。

1 例產(chǎn)后死亡患兒為雙側(cè)多囊性發(fā)育不良腎，產(chǎn)前、產(chǎn)后診斷一致，染色體檢查未見異常，出生后小便不暢，腎功能異常，2 個(gè)月后死亡。

3 討論

胎兒腎臟囊性疾病因其病因和遺傳方式明顯不同，臨床特征及預(yù)后也不同，遺傳因素導(dǎo)致的胎兒腎囊性疾病主要是嬰兒型多囊腎和成人型多囊腎，嬰兒型多囊腎又稱常染色體隱性遺傳性多囊腎，在父母均為攜帶者的情況下患病風(fēng)險(xiǎn)為25%，成人型多囊腎又稱常染色體顯性遺傳性多囊腎，父母有一方患病，子女患病風(fēng)險(xiǎn)為50%[8]。多囊性腎臟發(fā)育不良屬于非遺傳性腎發(fā)育異常，既可發(fā)生于嬰幼兒時(shí)期也可成年后才發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病變位于一側(cè)腎臟，亦可發(fā)生于馬蹄腎的一側(cè)或重復(fù)腎的上半腎，常伴隨泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常，如原發(fā)性巨輸尿管、腎盂輸尿管連接處梗阻、對側(cè)膀胱輸尿管反流等[9-10]。胎兒發(fā)育早期，腎盂、漏斗部或輸尿管閉鎖或嚴(yán)重狹窄，導(dǎo)致同側(cè)后腎退化，實(shí)質(zhì)喪失，殘存擴(kuò)張的集合管被原始發(fā)育不良的組織分隔，其病理改變?nèi)缤曀姙榇笮〔坏鹊哪遗荩议g互不相通，患腎形態(tài)失常，總體明顯縮小，可有殘余功能[11-12]。

多囊性腎臟發(fā)育不良的病因較為復(fù)雜，可由病毒感染或藥物所致，也常合并染色體異常。有研究發(fā)現(xiàn)，22q11 微缺失綜合征常見臨床表型為心畸形、異常面容、胸腺發(fā)育不良、腭裂和低鈣血癥，還可出現(xiàn)體格和智力發(fā)育遲緩等，是導(dǎo)致腎臟畸形的遺傳病因之一，其中泌尿系統(tǒng)異常通常表現(xiàn)為重復(fù)腎、腎積水、尿道下裂、腎臟囊性病變、雙側(cè)或單側(cè)腎臟發(fā)育不全等[13-14]。因此，臨床多建議多囊性腎臟發(fā)育不良胎兒行侵入性產(chǎn)前診斷，其中染色體微陣列分析技術(shù)是一種高分辨率、高通量檢測人類全基因組DNA CNV 的分子核型分析技術(shù)，廣泛應(yīng)用于胎兒結(jié)構(gòu)畸形、原發(fā)性智力低下、生長發(fā)育遲緩、自閉癥及多發(fā)畸形等異常的診斷等[15-16]。本研究應(yīng)用該技術(shù)，在80 例多囊性腎臟發(fā)育不良胎兒中檢出11 例（13.75%）染色體異常，其中染色體數(shù)目異常1 例（1.25%），10 例（12.50%）存在CNV。

胎兒腎囊性疾病通常在孕期行超聲檢查發(fā)現(xiàn)，主要表現(xiàn)為雙腎體積明顯增大，雙腎實(shí)質(zhì)回聲明顯增強(qiáng)，且雙腎內(nèi)可見細(xì)小囊泡。病變可單獨(dú)存在，也可合并其他異常，胎兒腎發(fā)育不良的超聲表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)腎實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)由大小不等、互不相通的無回聲囊腫替代，常伴有輸尿管閉鎖[17]。本研究結(jié)果顯示，80 例多囊性腎臟發(fā)育不良胎兒中，39 例（48.75%）為左側(cè)多囊性發(fā)育不良腎，37 例（46.25%）為右側(cè)多囊性發(fā)育不良腎，剩余4 例（5.00%）為雙側(cè)多囊性發(fā)育不良腎；單純泌尿系統(tǒng)異常64 例（80.00%），合并其他系統(tǒng)異常16 例（20.00%）。多囊性腎臟發(fā)育不良屬于一種常見的泌尿系統(tǒng)先天性發(fā)育畸形，是由胚胎早期腎臟在形成過程中泌尿系梗阻引起腎臟實(shí)質(zhì)受壓，致使腎皮質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)大小不等的囊腫，最終造成腎臟發(fā)育不良，因此該病以泌尿系統(tǒng)異常為主[18]。

既往學(xué)者多傾向于采取手術(shù)切除患側(cè)腎臟來解決多囊性腎臟發(fā)育不良，但多項(xiàng)研究均證實(shí)多囊性腎發(fā)育不良不需要特殊治療，隨著時(shí)間推移，不正常的腎臟逐漸退化并消失，發(fā)生惡變的風(fēng)險(xiǎn)較低，因此手術(shù)切除不再是臨床初始管理方法，只有在復(fù)發(fā)性泌尿道感染、高血壓及腎母細(xì)胞瘤等情況下，才需手術(shù)切除患側(cè)腎臟[19-20]。本研究對80 例多囊性腎臟發(fā)育不良胎兒進(jìn)行隨訪，失訪8 例（10.00%），人工終止妊娠31 例（38.75%），胎死宮內(nèi)0 例（0.00%），活產(chǎn)41 例（51.25%），其中產(chǎn)后死亡1 例（1.25%），可見活產(chǎn)胎兒預(yù)后較好。

此外，單純性泌尿系統(tǒng)異常胎兒、合并其他系統(tǒng)異常胎兒的致病性CNV 檢出率分別為10.94%和12.50%，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單純性泌尿系統(tǒng)異常胎兒中，單側(cè)多囊性發(fā)育不良胎兒的致病性CNV檢出率與雙側(cè)多囊性發(fā)育不良胎兒比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苁怯捎诒狙芯繕颖玖枯^小，致病性CNV 檢出率可能存在偏倚，后續(xù)需擴(kuò)大樣本量，以得到更全面可靠的評估。

綜上所述，多囊性腎臟發(fā)育不良胎兒采用染色體微陣列分析技術(shù)可提高遺傳學(xué)檢出率，影像學(xué)檢查在多囊性腎臟發(fā)育不良診斷中具有一定價(jià)值，可為多囊性腎臟發(fā)育不良胎兒的產(chǎn)前診斷、遺傳咨詢、預(yù)后評估提供依據(jù)。同時(shí)本研究也存在一定的局限性，例如研究性質(zhì)為回顧性，在患者選擇上可能存在偏倚。