不同病因妊娠合并急性胰腺炎患者的臨床特征及母嬰預(yù)后研究

徐俊，齊文杰，王超，胡嵐，苗彬

100050 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院感染內(nèi)科

妊娠合并急性胰腺炎（acute pancreatitis in pregnancy，APIP）是一種少見(jiàn)病，起病急，并發(fā)癥多，易導(dǎo)致多器官功能衰竭，對(duì)母嬰的健康造成很大威脅，其發(fā)病率逐漸增加［1］。隨著醫(yī)學(xué)水平進(jìn)步，APIP的病死率已由20%下降到1%，胎兒和新生兒的病死率由50%下降到5%［2-3］，但由于經(jīng)濟(jì)水平發(fā)展以及國(guó)內(nèi)生育政策改變等原因，我國(guó)高危孕婦逐漸增多，APIP 仍嚴(yán)重影響母嬰安全。APIP 的主要病因與其他急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）類似，膽管疾病是其最常見(jiàn)的原因，約占65%以上，其次是高脂血癥，占4%～30%［4-5］。而不同病因的APIP 臨床特點(diǎn)可能不同，并對(duì)母嬰預(yù)后的影響可能存在較大差異，既往對(duì)此研究較少。本研究收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院2016—2022 年的相關(guān)病例，分析其臨床資料，旨在探討不同病因APIP 患者的臨床特點(diǎn)及母嬰預(yù)后，為提高APIP 的臨床診治水平提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集并分析2016—2022 年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院收治的因膽源性及高脂血癥性住院的48 例APIP 患者的臨床資料，回顧性分析其臨床特點(diǎn)。排除住院期間中途轉(zhuǎn)運(yùn)或自動(dòng)出院者。本文已通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院生命倫理委員會(huì)倫理審查（批件號(hào)：2023-P2-129-01）。

1.2 研究方法

將48 例符合條件的APIP 患者分為膽源性組和高脂血癥組，其中膽源性組27 例，高脂血癥組21 例，分析并比較兩組的基本資料、嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)以及母嬰結(jié)局。

1.3 AP 的相關(guān)診斷

根據(jù)2012 亞特蘭大和國(guó)際胰腺協(xié)會(huì)（IAP）/美國(guó)胰腺協(xié)會(huì)（APA）工作組對(duì)AP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］，臨床特點(diǎn)符合以下3 項(xiàng)中的2 項(xiàng)者即可確診為AP：（1）急性發(fā)作的持續(xù)性上腹部劇烈疼痛，常向背部放射，常伴有腹脹及惡心嘔吐；（2）血清淀粉酶和/或脂肪酶水平高于參考值上限3 倍以上；（3）腹部影像學(xué)檢查符合AP 影像學(xué)改變。根據(jù)病情輕重，將AP 分為3 型，包括（1）輕癥急性胰腺炎（MAP）：無(wú)器官功能障礙或局部并發(fā)癥；（2）中度重癥急性胰腺炎（MSAP）：有局部或全身并發(fā)癥但無(wú)持續(xù)性器官衰竭，或一過(guò)性器官衰竭但在48 h 內(nèi)恢復(fù)；（3）重癥急性胰腺炎（SAP）：持續(xù)或超過(guò)48 h 的器官衰竭。APIP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型與AP 相同。膽源性AP 診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合上述AP 診斷的同時(shí)，影像學(xué)技術(shù)（如腹部超聲、MRI、CT 或經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)等）發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石或膽管結(jié)石，或經(jīng)化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝臟酶學(xué)異?；蚰懼俜e改變［6］。高脂血癥性AP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合上述AP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)并同時(shí)合并靜脈乳糜狀血或三酰甘油>11.3 mmol/L［6］。

1.4 觀察指標(biāo)

一般指標(biāo)：BMI、入院時(shí)孕周、孕次、唐氏篩查風(fēng)險(xiǎn)、起病至就診時(shí)間（d）等；臨床表現(xiàn)：有無(wú)誘因，有無(wú)發(fā)熱、惡心/嘔吐、腹痛，大小便狀況，氧合指數(shù)，日常生活能力評(píng)分等；實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝功能、腎功能、血淀粉酶、血糖、血脂、電解質(zhì)、N末端腦鈉肽前體、D-二聚體、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原等；妊娠結(jié)局：分娩時(shí)孕周、分娩方式（人為終止/自然分娩）等；新生兒結(jié)局：重量、身長(zhǎng)、頭圍、Apgar 評(píng)分（1、5、10 min）、是否需要住院、是否病理性黃疸、是否肺炎、是否呼吸窘迫、是否需要呼吸機(jī)輔助呼吸、是否死亡等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共入選48 例APIP 患者，同時(shí)期住院的AP 患者共4890 例，APIP 占同時(shí)期住院AP 患者的0.98%。同時(shí)期住院的妊娠女性共33135 例，APIP 占同時(shí)期住院妊娠婦女的0.14%?；颊吣挲g25～39 歲，平均年齡（31.0±4.7）歲。膽源性組和高脂血癥組年齡、BMI、是否有誘因、唐氏篩查高危所占比例、發(fā)熱、惡心/嘔吐、腹痛、少尿、氧合指數(shù)、日常生活能力評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。膽源性組起病至就診時(shí)間長(zhǎng)于高脂血癥組，入院時(shí)孕周短于高脂血癥組，既往孕次多于高脂血癥組，腹瀉及停止排便所占比例低于高脂血癥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 膽源性組和高脂血癥組患者基本資料比較Table 1 Comparison of basic data of APIP patients with different etiologies

2.2 嚴(yán)重程度

膽源性組MAP 12 例（44.44%），SAP 15 例（55.56%）；高脂血癥組MAP 9 例（42.86%），SAP 12 例（57.14%）；兩組患者嚴(yán)重程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.012，P=0.912）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

膽源性組和高脂血癥組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、血尿素氮、血糖、血鉀、D-二聚體、降鈣素原水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；膽源性組血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、膽固醇、三酰甘油水平低于高脂血癥組，總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血肌酐、血鈣、血鈉、血淀粉酶、N 末端腦鈉肽前體水平高于高脂血癥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 膽源性組和高脂血癥組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 2 Comparison of laboratory indicators of patients in the biliary and hyperlipidemic groups

2.4 孕產(chǎn)婦預(yù)后

膽源性組分娩時(shí)孕周短于高脂血癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。膽源性組和高脂血癥組早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、人為干預(yù)終止妊娠率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。孕產(chǎn)婦均治愈出院，無(wú)死亡病例。

表3 膽源性組和高脂血癥組患者妊娠結(jié)局比較Table 3 Comparison of pregnancy outcomes of patients in the biliary and hyperlipidemic groups

2.5 新生兒預(yù)后

48 例APIP 患者中42 例在住院期間分娩，其中膽源性組21 例，高脂血癥組21 例。膽源性組新生兒重量小于高脂血癥組，身長(zhǎng)短于高脂血癥組，病理性黃疸、呼吸窘迫、呼吸機(jī)輔助呼吸發(fā)生率高于高脂血癥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組新生兒頭圍、Apgar 評(píng)分、住院率、肺炎發(fā)生率以及胎兒死亡率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

表4 膽源性組和高脂血癥組患者胎兒結(jié)局比較Table 4 Comparison of fetal outcomes in patients in the biliary and hyperlipidemic groups

3 討論

3.1 APIP 的病因及機(jī)制

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)APIP 病因的報(bào)道與普通AP 患者并無(wú)顯著差異，占據(jù)前3 位的仍是膽源性、高脂血癥以及酒精相關(guān)［8-9］，但在病因的排序方面各研究存在差異，其中歐美大部分國(guó)家報(bào)道APIP 主要以膽源性因素為主［8，10］，約占50%以上［1，3，11］，但國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究顯示，APIP 的病因主要為高脂血癥［12］。本研究顯示膽源性APIP 占56.25%（27/48），高脂血癥性APIP 占43.75%（21/48），膽源性仍為最主要的原因，這與歐美國(guó)家的研究報(bào)道一致，這可能與本研究病源所在的城市經(jīng)濟(jì)水平較高，人們更注意妊娠期飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整有關(guān)，故高脂血癥引起的APIP 比例較國(guó)內(nèi)其他城市同行的研究結(jié)果更低。

妊娠期間膽管疾病及高脂血癥引起APIP 的具體機(jī)制目前暫不十分明確。膽管疾病引起APIP 可能與以下幾方面有關(guān)：（1）隨著妊娠周期延長(zhǎng)，子宮逐漸增大壓迫十二指腸及膽管，引起膽汁排空速度減慢；（2）妊娠期間孕激素增加使膽囊平滑肌松弛，抑制膽管系統(tǒng)收縮，引起膽管系統(tǒng)排空速度減慢；（3）孕前體質(zhì)量增加以及胰島素抵抗，引起膽汁淤積，增加膽石癥的概率；（4）我國(guó)妊娠期女性，在妊娠中晚期，常有高脂飲食，引起膽汁和胰腺外分泌增加，進(jìn)一步引起膽汁淤積。以上病因綜合作用引起膽汁分泌增加、膽汁濃縮、排空延遲，進(jìn)而引起APIP 的風(fēng)險(xiǎn)增加［13］。妊娠期間血脂水平較正常人明顯升高，妊娠晚期甚至可達(dá)妊娠早期的2～4 倍，這可能與飲食文化習(xí)慣以及孕激素等水平變化有關(guān)［14］，隨著血脂水平的升高，發(fā)生AP 的風(fēng)險(xiǎn)越大［15］，這可能與大量的游離脂肪酸引起胰腺小血管急性脂肪栓塞和微循環(huán)障礙以及引起胰腺外分泌細(xì)胞線粒體腫脹甚至壞死進(jìn)而引起胰腺損傷有關(guān)［16-20］。

3.2 不同病因APIP 的臨床特點(diǎn)

既往研究報(bào)道，高脂血癥性比膽源性APIP 病情程度更重，更容易導(dǎo)致中重型的發(fā)生，發(fā)生胰腺假性囊腫、包裹性壞死等并發(fā)癥以及出現(xiàn)呼吸和循環(huán)系統(tǒng)衰竭的概率更大［5，21］。本研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥組與膽源性組SAP 所占比例比較無(wú)差異，這可能與本研究樣本量較小有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)膽源性組較高脂血癥組患者的既往孕次更多、孕周更短，反映既往妊娠次數(shù)的增加可能導(dǎo)致膽源性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)升高，以及膽源性胰腺炎更容易發(fā)生在孕周較小的妊娠婦女，具體機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究。由于病因的不同，膽源性及高脂血癥組在實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)上呈現(xiàn)出不同的差異。膽源性胰腺炎可能存在膽管梗阻等情況，以及對(duì)肝臟功能可能存在一定影響，故在化驗(yàn)指標(biāo)上多有一些特異性的表現(xiàn)，如膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等升高較明顯，而這在高脂血癥組中表現(xiàn)可能并不突出。相反，高脂血癥組在膽固醇、三酰甘油等脂代謝異常的指標(biāo)上升高得更明顯，本研究結(jié)果與之一致。在高脂血癥性AP 患者中血淀粉酶常升高不明顯，這可能與血淀粉酶活性受脂蛋白的抑制有關(guān)，本研究也驗(yàn)證了這種差異，高脂血癥組的血清淀粉酶較膽源性組更低，提醒臨床在高脂血癥中不能單獨(dú)憑靠血清淀粉酶的升高幅度來(lái)診斷和判斷疾病的嚴(yán)重性，而需要結(jié)合臨床表現(xiàn)以及各器官功能來(lái)綜合評(píng)估。

3.3 對(duì)母體妊娠結(jié)局的影響

由于AP 對(duì)器官功能的影響，母體胎盤血流灌注急劇下降，孕產(chǎn)婦血液由于容量不足而處于高凝狀態(tài)。此外，由于炎癥的存在，炎癥因子激活體內(nèi)的凝血機(jī)制，導(dǎo)致纖維蛋白原沉積，在絨毛毛細(xì)血管中與血細(xì)胞聚集形成微血管栓塞，加劇胎盤血液循環(huán)障礙，導(dǎo)致子宮和胎盤嚴(yán)重缺血和缺氧，這可能導(dǎo)致孕產(chǎn)婦流產(chǎn)、早產(chǎn)［22］。膽源性胰腺炎更容易存在膽管感染甚至全身感染等嚴(yán)重的炎癥狀態(tài)，這在膽源性組中尤其明顯。本研究也發(fā)現(xiàn)，膽源性組較高脂血癥組孕產(chǎn)婦分娩時(shí)的孕周明顯縮短。APIP 并不是終止妊娠的指征，但降低腹壓有利于AP 的控制，把握終止妊娠的指征常比較復(fù)雜棘手，一般認(rèn)為重癥APIP 或病情經(jīng)治療24～48 h 無(wú)明顯好轉(zhuǎn)、胎兒窘迫、胎兒已足月、伴難免流產(chǎn)、早產(chǎn)等臨產(chǎn)癥狀時(shí)建議及時(shí)終止妊娠［23-24］。本研究中共有27 例患者進(jìn)行了人為干預(yù)妊娠，均為剖宮產(chǎn)，其中膽源性組16 例（59.26%），高脂血癥組11 例（52.38%），兩組人為干預(yù)終止妊娠率比較無(wú)差異，這需要更大的樣本量來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。由于及時(shí)的診斷和干預(yù)，本研究中母體無(wú)死亡病例，均治愈出院。

3.4 對(duì)胎兒結(jié)局的影響

APIP 對(duì)胎兒存在不良結(jié)局的影響，既往少有研究對(duì)不同病因APIP 患者的新生兒狀態(tài)進(jìn)行全面評(píng)估。本研究通過(guò)觀察兩組患者新生兒的體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍、Apgar 評(píng)分，以及監(jiān)測(cè)胎兒出生后是否需要住院，是否存在病理性黃疸、新生兒肺炎、呼吸窘迫以及是否需要呼吸機(jī)輔助呼吸等全面評(píng)估新生兒是否存在不同的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)膽源性組較高脂血癥組新生兒的體質(zhì)量更輕、身長(zhǎng)更短，病理性黃疸、呼吸窘迫以及需要使用呼吸機(jī)輔助呼吸的發(fā)生率均更高。既往研究報(bào)道，APIP胎兒病死率為60%，由于診治水平的提高，最近可能存在下降［9，25-26］，本研究中共42 例患者在住院期間分娩，其中胎兒死亡3 例，病死率為7.14%（3/42），死亡胎兒均為膽源性組，但兩組的死亡率間無(wú)差異。以上結(jié)果提示膽源性病因較高脂血癥病因可造成APIP 患者胎兒更為嚴(yán)重的預(yù)后，提醒臨床接診膽源性APIP 患者時(shí)，需及時(shí)有效地全面評(píng)估胎兒的狀態(tài)，及時(shí)把握終止妊娠的指征。

綜上所述，APIP 屬于急危重癥，胎兒的死亡率高，只有做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早評(píng)估、嚴(yán)格準(zhǔn)確的把握終止妊娠的適應(yīng)證和時(shí)機(jī)，才能改善母體及胎兒的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)膽源性因素仍是目前APIP 最主要的病因，對(duì)母體結(jié)局而言，膽源性APIP 可顯著縮短妊娠患者分娩時(shí)的孕周，對(duì)胎兒結(jié)局而言，膽源性組較高脂血癥組可引起胎兒更嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括低體質(zhì)量、更嚴(yán)重的器官并發(fā)癥等，這為臨床提供了警示，面對(duì)膽源性APIP 患者要更早地全面評(píng)估母體及胎兒的狀態(tài)，以減少母體及胎兒的并發(fā)癥改善其預(yù)后。但本研究屬于單中心回顧性研究，樣本量較小，存在一定的局限性，希望更大樣本量的多中心前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證，以進(jìn)一步提高APIP 的臨床診治水平。

作者貢獻(xiàn)：徐俊提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，研究命題的提出、設(shè)計(jì)，論文觀點(diǎn)和方法的提出，負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，起草論文；齊文杰負(fù)責(zé)研究過(guò)程的實(shí)施；王超負(fù)責(zé)調(diào)查對(duì)象的選取、樣本數(shù)據(jù)的采集；胡嵐負(fù)責(zé)繪制圖表；苗彬負(fù)責(zé)最終版本修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。