• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    MSS型mCRC的免疫治療策略及中醫(yī)藥研究探索

    2024-01-21 13:22:53江雨靜郭乃婷夏雪萍霍介格
    世界華人消化雜志 2023年24期
    關(guān)鍵詞:中醫(yī)藥研究

    江雨靜,郭乃婷,夏雪萍,季 漪,霍介格

    江雨靜,郭乃婷,夏雪萍,南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 江蘇省南京市 210028

    季漪,霍介格,南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 江蘇省南京市 210028

    0 引言

    全球結(jié)直腸癌發(fā)病呈上升趨勢.2020年約4.20%的癌癥相關(guān)死亡是由結(jié)直腸癌引起的[1].目前,我國CRC的防控形勢也不容樂觀,發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均呈增長趨勢[2],且發(fā)病率和死亡率高于全球平均水平[3].

    盡管手術(shù)、化療、放療和分子靶向治療等常規(guī)治療發(fā)展迅速,但mCRC總體療效并不樂觀,平均中位生存時間僅30 mo左右[4].近年來,以免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)為主的腫瘤免疫治療給mCRC帶來新希望.遺憾的是,占絕大多數(shù)(約95%)的DNA錯配修復(fù)正常/微衛(wèi)星穩(wěn)定(pMMR/MSS)型CRC患者并不能從中獲益[5],故被稱為“冷腫瘤”.因此,如何提高M(jìn)SS型mCRC中免疫應(yīng)答,從而改善其臨床預(yù)后已經(jīng)成為臨床的難點、熱點問題.

    1 免疫治療

    免疫治療是通過腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes,TIL)在腫瘤微環(huán)境(tumor mircroenvirment,TME)中起免疫調(diào)節(jié)作用,從而影響腫瘤進(jìn)展,與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸密切相關(guān).其目標(biāo)是啟動宿主免疫系統(tǒng),以提供針對惡性腫瘤的被動或主動免疫.免疫療法旨在增強自身免疫系統(tǒng)以清除惡性細(xì)胞,對多種癌癥類型免疫治療顯示出持續(xù)的臨床反應(yīng)[6-8].特別是近年來,包括程序性死亡受體1(programmed death receptor1,PD-1)/細(xì)胞程序性死亡-配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)抑制劑的ICI聯(lián)合治療在臨床研究中初步展現(xiàn)了較好的療效和安全性[9-11],開啟了腫瘤治療的新時代.但對于pMMR/MSS型CRC鮮有療效.

    MSS型CRC對PD-1/PD-L1抑制劑低響應(yīng),除了因腫瘤抗原呈遞不足而難以被免疫系統(tǒng)識別外,還與TIME中的T細(xì)胞、骨髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、巨噬細(xì)胞等密切相關(guān)[12],越來越多的研究發(fā)現(xiàn)多種治療方法聯(lián)合能夠提高PD-1抑制劑在MSS型CRC中的響應(yīng)率.

    2 MSS型mCRC的免疫聯(lián)合治療策略

    2.1 免疫治療聯(lián)合分子靶向治療 免疫聯(lián)合靶向治療是指將免疫治療與分子靶向治療結(jié)合起來,通過協(xié)同作用來增強抗腫瘤效應(yīng).其原理是通過靶向治療抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移,同時通過免疫治療激活機體免疫系統(tǒng),增強對腫瘤的免疫應(yīng)答.總結(jié)如表1.

    2.1.1 聯(lián)合抗EGFR藥物: 抗表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)藥物是RAS野生型mCRC患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案,通過抑制EGFR介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞生長,并誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡達(dá)到抗腫瘤效果.有臨床前研究顯示抗EGFR治療能引起腫瘤特異性免疫反應(yīng)和免疫原性細(xì)胞凋亡,免疫治療聯(lián)合抗EGFR治療可能增強抗腫瘤效應(yīng)[13].西妥昔單抗具有最高的刺激抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的能力.2021年公布的一項多中心、單臂的Ⅱ期臨床試驗討論了阿維單抗+西妥昔單抗治療RAS野生型mCRC患者的治療效果,在納入的71例MSS型mCRC患者中,中位總生存期(median overall survival,mOS)為11.6 mo,中位無進(jìn)展生存期(median progression-free survival,mPFS)為3.6 mo[14].另外,聯(lián)合西妥昔單抗及化療一線治療MSS RAS/BRAF野生型 mCRC的臨床試驗結(jié)果顯示ORR為50%,中位無進(jìn)展生存期為7.2 mo[15].以上研究顯示了免疫治療聯(lián)合抗EGFR藥物的良好臨床應(yīng)用前景.

    2.1.2 聯(lián)合抗VEGF藥物: 抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物主要是以VEGF為作用靶點,通過抑制其表達(dá)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的作用.2021年進(jìn)行的一項臨床試驗對化療和貝伐珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合atezolizumab治療mCRC的療效進(jìn)行了比較和評估,結(jié)果顯示在199例MSS型mCRC患者中,聯(lián)合治療組的無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)大于未聯(lián)合治療組[16],表明免疫治療聯(lián)合抗VEGF藥物能增強免疫治療的抗腫瘤效果.

    2.1.3 聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑: 酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)通過阻斷酪氨酸激酶的活性,抑制細(xì)胞增殖,發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[17].特別是多靶點的TKI,如瑞戈非尼、呋喹替尼等,靶點更加廣泛.研究發(fā)現(xiàn)瑞戈非尼除具有抗血管生成效應(yīng),還能夠進(jìn)一步抑制CSF-1通路,通過阻斷CSF-1通路影響腫瘤微環(huán)境中的M2型巨噬細(xì)胞[18],增強了腫瘤免疫相關(guān)的吞噬作用,從而進(jìn)一步提高抗腫瘤的免疫活性,逆轉(zhuǎn)免疫治療的耐藥,這為聯(lián)合免疫的治療帶來可能.REGONIVO研究納入了25例均接受過治療兩種化療方案的結(jié)直腸癌患者,予以瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療,研究結(jié)果顯示,瑞戈非尼80 mg加納武利尤單抗的聯(lián)合治療方案具有可控的安全性和較好的抗腫瘤活性.在排除1例MSI-H的CRC患者后,MSS型CRC患者的ORR為33.3%,PFS約為6.3 mo[19].REGOMUNE試驗評估了瑞戈非尼聯(lián)合PD-L1抑制劑avelumab治療48例MSS型mCRC患者的療效和安全性.研究結(jié)果顯示,該聯(lián)合治療方案在微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者中表現(xiàn)出了一定的療效,中位無進(jìn)展生存期為3.6 mo,中位總生存期為10.8 mo.研究表明,與瑞戈非尼單藥治療相比,該聯(lián)合治療方案的療效更好[20].

    2.2 聯(lián)合化療 目前結(jié)直腸癌的化療藥物以氟尿嘧啶類的氟尿嘧啶、卡培他濱,鉑類的奧沙利鉑和喜樹堿類的伊立替康三類藥為主.研究表明[21],這些藥物能通過影響腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能,直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.KEYNOTE-651研究對帕博利珠單抗同步聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)用法的一線mFOLFOX7或二線FOLFIRI方案治療mCRC的療效和預(yù)后進(jìn)行了長期隨訪,結(jié)果顯示帕博利珠單抗聯(lián)合mFOLFOX7方案的ORR為58.1%,帕博利珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案的ORR為15.6%,值得進(jìn)一步研究.

    2.3 聯(lián)合放療 放射治療通過多種機制增加其免疫協(xié)同的作用.一方面,放療引發(fā)細(xì)胞損傷以激活細(xì)胞保護(hù)機制,通過損傷細(xì)胞內(nèi)DNA和其他細(xì)胞成分以觸發(fā)一系列細(xì)胞保護(hù)反應(yīng);另一方面,放療可以激活臨床可行的信號通路,并通過靶向抗癌治療來提高臨床療效[22].VOLTAGE研究是第一個隨機接受新輔助放化療(卡培他濱+50.4 Gy)和納武利尤單抗免疫治療局部晚期CRC的患者的研究.結(jié)果顯示,37例MSS型結(jié)直腸癌患者中有11例達(dá)到病理完全緩解(pathologic complete response,PCR)[23].AVANA研究是一項關(guān)于局部晚期直腸癌術(shù)前放化療聯(lián)合avelumab的多中心Ⅱ期研究,顯示22例(23%)患者實現(xiàn)了PCR且59例(61.5%)患者達(dá)到了主要病理反應(yīng).觀察到主要的病理反應(yīng).新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)和avelumab的聯(lián)合使用進(jìn)一步增加了PD-L1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá),因此,NCRT和免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合使用非常有價值[24].

    2.4 聯(lián)合雙特異性抗體 雙特異性抗體(bispecific antibody,BsAb)是指能同時特異性結(jié)合兩個抗原或抗原表位的人工抗體,通常通過細(xì)胞融合或重組DNA技術(shù)制備而成.雙特異性抗體能增強對腫瘤細(xì)胞的殺傷力,影響腫瘤細(xì)胞的生長增殖及存活,或增強與腫瘤細(xì)胞的特異性結(jié)合并直接殺傷腫瘤細(xì)胞.

    LY6G6D是位于6號染色體主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)III類區(qū)域的白細(xì)胞抗原簇,由于其在MSS中的高表達(dá)及其在正常組織和其他腫瘤類型中的低表達(dá),被鑒定為腫瘤選擇性表達(dá)的CRC抗原[25-27].優(yōu)化的LY6G6D-TDB靶向LY6G6D的膜近端表位,并以高親和力與CD3結(jié)合,在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性.在小鼠異種移植腫瘤模型中,LY6G6D-TDB作為單一藥物對已建立的結(jié)直腸腫瘤表現(xiàn)出抗腫瘤功效,當(dāng)LY6G6D-TDB與PD-1阻斷劑聯(lián)合使用時,可以實現(xiàn)增強的療效[28].

    3 MSS型mCRC的免疫治療預(yù)測性標(biāo)志物

    由于各個臨床試驗的樣本量較小,目前對于MSS型結(jié)直腸癌免疫治療相關(guān)的預(yù)測潛在生物標(biāo)志物或臨床病理特征尚未形成共識,但學(xué)者們?nèi)哉J(rèn)為精準(zhǔn)人群的篩選更有利于腫瘤治療.

    3.1 POLE/POLD基因突變 結(jié)直腸癌發(fā)生POLE/POLD1的突變概率約為7.37%,且多見于MSS型結(jié)直腸癌.研究表明,攜帶POLE/POLD1基因突變的患者,其腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)顯著高于未攜帶者.徐瑞華團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn),POLE/POLD1基因突變是非常有潛力的免疫治療獨立標(biāo)志物,且不限癌種,對于癌種中檢測為MSS的患者群體將會有很大的應(yīng)用意義[29].

    3.2 TMB狀態(tài) TMB即腫瘤突變負(fù)荷,是指腫瘤基因組中去除胚系突變后的體細(xì)胞突變數(shù)量.有專家認(rèn)為高TMB聯(lián)合免疫治療具有更好的抗腫瘤效果,2021年的一項回顧性隨訪了157名高TMB患者,結(jié)果顯示單獨接受化療和單獨接受免疫治療的患者,其PFS分別為6.75 mo和24.2 mo,表明TMB或可作為療效預(yù)測標(biāo)志物而使用[30].但也有研究結(jié)果顯示對于MSS型mCRC患者來說,TMB對OS的影響不如其他標(biāo)志物(如BRAF)強,其與直接治療的相關(guān)性仍有待確定[31,32].

    3.3 腫瘤轉(zhuǎn)移部位 腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因,肝臟則是最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官之一[33].新近研究發(fā)現(xiàn),肝臟微環(huán)境中腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)癌細(xì)胞和肝細(xì)胞分泌FGL1升高,從而通過抑制T細(xì)胞的浸潤以實現(xiàn)CRC轉(zhuǎn)移[34].因此肝轉(zhuǎn)移或許可以作為獨立因素預(yù)測免疫治療的響應(yīng)情況.有研究表明[35,36],相較于具有其他器官轉(zhuǎn)移的癌癥患者,具有肝轉(zhuǎn)移的患者對于免疫治療的應(yīng)答率更低、患者生存期更短,其機制可能與肝臟免疫微環(huán)境中巨噬細(xì)胞亞群誘導(dǎo)CD8T細(xì)胞凋亡或樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)有關(guān).

    3.4 腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞 腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)是免疫治療過程中最重要的效應(yīng)細(xì)胞類型.在上世紀(jì),就有學(xué)者提出TILs可作為判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的一個獨立因素,且優(yōu)于Dukes分期.近年來,多個團(tuán)隊運用現(xiàn)代技術(shù)如免疫組化、HE染色等對TILs進(jìn)行研究,均顯示其在中期結(jié)直腸癌中的預(yù)后預(yù)測價值甚至高于TNM分期及MSI狀態(tài),有實驗表明CD8和CD45RO的高表達(dá)與Ⅱ期CRC的更佳疾病結(jié)局和更好的長期癌癥特異性生存相關(guān)[37,38].

    3.5 循環(huán)腫瘤DNA 循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)是一種由腫瘤細(xì)胞釋放到血液中從而隨血液全身循環(huán)的DNA,能攜帶來源于腫瘤細(xì)胞相關(guān)的遺傳學(xué)特征.2022-06-04,《新英格蘭雜志》發(fā)表了一項關(guān)于結(jié)直腸癌的隨機對照試驗,研究結(jié)果表明,ctRNA指導(dǎo)下的輔助化療策略可以在不影響患者總體無復(fù)發(fā)生存期的前提下,降低接近50%(從28%降低至15%)的術(shù)后輔助化療率,避免了相當(dāng)一部分患者的無效化療[39].新近研究顯示,在49例結(jié)腸癌術(shù)后患者中,免疫評分高的患者,其ctDNA陽性率普遍較低,表明他們最有資格接受無化療治療[40].

    4 中醫(yī)藥協(xié)同免疫治療的探索

    4.1 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫代謝重編程 代謝重編程被認(rèn)為是惡性腫瘤的標(biāo)志性特征.在各種壓力刺激之下,代謝產(chǎn)物的環(huán)境隨著代謝途徑一起改變的現(xiàn)象,被稱為代謝重編程.腫瘤細(xì)胞為滿足其快速增殖的生物能量和生物合成需求,并適應(yīng)腫瘤微環(huán)境,能量代謝模式會相應(yīng)進(jìn)行重編程,主要體現(xiàn)在葡萄糖、脂質(zhì)、氨基酸代謝的異常.由于乳酸脫氫酶[41]、線粒體TNF受體關(guān)聯(lián)蛋白[42]、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[43]等的參與,結(jié)直腸癌的腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞也發(fā)生了代謝途徑的重編程.王建華[44]通過復(fù)方腸泰制劑誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生自噬,從而促進(jìn)腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞向M1極化以發(fā)揮抗腫瘤效果;結(jié)果顯示,與對照組相比,復(fù)方腸泰治療組的小鼠質(zhì)量與小鼠體積均受到明顯抑制.劉宗瑜等[45]將養(yǎng)正消積膠囊用于治療結(jié)直腸癌,結(jié)果顯示結(jié)直腸癌中的NK細(xì)胞數(shù)量得到了顯著提高,明顯改善了結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量.多種研究表明,中醫(yī)藥可以通過調(diào)控免疫代謝重編程,改善免疫狀態(tài),從而進(jìn)一步增強抗腫瘤效果.

    4.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群可通過多種方式使結(jié)直腸癌發(fā)生改變,如失調(diào)菌群激活“炎-癌”轉(zhuǎn)化信號通路[46]、刺激炎癥因子的產(chǎn)生以抑制免疫微環(huán)境[47]、通過細(xì)菌來源的基因毒素影響細(xì)胞DNA[48]等.王楠等[49]研究發(fā)現(xiàn),葛根芩連湯(GQD)能下調(diào)結(jié)腸癌模型大鼠腸道大腸埃希菌、腸球菌數(shù)量,上調(diào)乳酸桿菌及雙歧桿菌數(shù)量,且同時Wnt/β-catenin通路蛋白表達(dá)降低,提示GQD調(diào)控Wnt/β-catenin通路可減輕腸道炎癥反應(yīng).王布江等[50]的研究也同樣驗證了這一觀點,他們通過實驗發(fā)現(xiàn)GQD能減輕大鼠結(jié)直腸癌所致的病理損傷,調(diào)節(jié)血清脂肪酶、白細(xì)胞介素-6、細(xì)胞介素-10及腫瘤壞死因子-炎性指標(biāo),明顯降低結(jié)腸內(nèi)容物中腸球菌和大腸埃希菌含量,提高雙歧桿菌和乳酸桿菌含量.Cai等[51]研究者通過實驗發(fā)現(xiàn)參芪益腸顆??杉m正CRC荷瘤小鼠腸道菌群的紊亂狀態(tài),并初步探索出其抗腫瘤作用可能與調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號通路相關(guān).多種研究結(jié)果顯示,中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群起到抗腫瘤效果,干預(yù)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展.

    4.3 中醫(yī)藥聯(lián)合免疫檢查點抑制劑 目前,中醫(yī)藥聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療結(jié)腸癌的研究相對較少,但我們?nèi)钥梢詮囊恍┠[瘤相關(guān)的研究中探尋到未來MSS型mCRC的治療之路.王冰冰等[52]納入初次使用免疫檢查點抑制劑治療的中晚期惡性腫瘤患者60名,根據(jù)是否使用中藥分成中藥組和對照組,其中中藥組44人,對照組16人.通過受試者曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)對聯(lián)合中藥變量進(jìn)行分析,結(jié)果顯示聯(lián)合中藥的曲線下面積(area under curve,AUC)為0.699,表明中醫(yī)藥對于免疫檢查點抑制劑使用的療效有預(yù)測價值.2021年進(jìn)行的一項研究發(fā)現(xiàn)大黃附子敗醬湯(DFB)能抑制CCL2并保留祖細(xì)胞末端耗竭的T細(xì)胞,通過調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫來防止腫瘤進(jìn)展[53].新近研究表明[54],通關(guān)藤提取物(MTE)抑制結(jié)CRC細(xì)胞系HCT116和LoVo中TGF-β1和PD-L1的表達(dá),從而抑制癌細(xì)胞的免疫逃逸.另外,在MC38小鼠結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)丹參水浸泡(SMAE)通過調(diào)節(jié)Cox1/PGE2級聯(lián)反應(yīng)與抗PD-L2協(xié)同治療并減弱了TAM對腫瘤的浸潤,直接證明中醫(yī)藥聯(lián)合免疫治療能起到更佳的抗腫瘤效果[55].

    5 結(jié)論

    MSS型mCRC作為一種對免疫檢查點抑制劑不敏感的“冷腫瘤”,其免疫治療之路近年來已有所進(jìn)展,雖進(jìn)程較緩慢,但多項臨床試驗正在積極探索中.目前,相關(guān)數(shù)據(jù)的正確和準(zhǔn)確仍需反復(fù)驗證,進(jìn)行對應(yīng)的早期試驗,以夯實免疫聯(lián)合治療策略的有效性.與此同時,加強對生物分子標(biāo)志物的探索和中醫(yī)藥的臨床和基礎(chǔ)研究,進(jìn)一步加強轉(zhuǎn)化性研究.MSS型結(jié)直腸癌免疫聯(lián)合治療之路值得期待.

    猜你喜歡
    中醫(yī)藥研究
    FMS與YBT相關(guān)性的實證研究
    2020年國內(nèi)翻譯研究述評
    遼代千人邑研究述論
    中醫(yī)藥在惡性腫瘤防治中的應(yīng)用
    中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用
    重視中醫(yī)藥發(fā)展,發(fā)揮中醫(yī)藥作用
    兩會聚焦:中醫(yī)藥戰(zhàn)“疫”收獲何種啟示
    視錯覺在平面設(shè)計中的應(yīng)用與研究
    科技傳播(2019年22期)2020-01-14 03:06:54
    EMA伺服控制系統(tǒng)研究
    從《中醫(yī)藥法》看直銷
    日韩av不卡免费在线播放| 久久免费观看电影| 国产精品三级大全| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲av电影在线进入| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲精品国产av蜜桃| 久久久久久人妻| 国产一级毛片在线| 999久久久国产精品视频| 性色av一级| 97精品久久久久久久久久精品| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 亚洲精品国产av成人精品| 黄色毛片三级朝国网站| 久久热在线av| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 99久久精品国产亚洲精品| 精品久久蜜臀av无| 国产国语露脸激情在线看| 国产女主播在线喷水免费视频网站| av视频免费观看在线观看| 日日啪夜夜爽| 涩涩av久久男人的天堂| 午夜影院在线不卡| 国产又爽黄色视频| 嫩草影视91久久| 国产亚洲一区二区精品| 国产精品一二三区在线看| 亚洲一区中文字幕在线| 男人爽女人下面视频在线观看| 无限看片的www在线观看| 午夜91福利影院| www日本在线高清视频| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产1区2区3区精品| 日韩成人av中文字幕在线观看| 欧美久久黑人一区二区| 青青草视频在线视频观看| 看免费av毛片| 黄色毛片三级朝国网站| 超碰成人久久| 在线免费观看不下载黄p国产| 久久久久国产精品人妻一区二区| 五月天丁香电影| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲成人免费av在线播放| 亚洲精品一二三| 女性生殖器流出的白浆| 国产免费现黄频在线看| 99国产精品免费福利视频| 伦理电影大哥的女人| 午夜福利在线免费观看网站| 丝袜人妻中文字幕| 又大又黄又爽视频免费| 日本vs欧美在线观看视频| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 欧美中文综合在线视频| 成人漫画全彩无遮挡| 99九九在线精品视频| 下体分泌物呈黄色| 亚洲精品在线美女| 欧美日韩亚洲高清精品| tube8黄色片| 日韩精品免费视频一区二区三区| 精品视频人人做人人爽| 涩涩av久久男人的天堂| 午夜福利一区二区在线看| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产一区二区激情短视频 | xxxhd国产人妻xxx| 精品久久久精品久久久| 黄色视频在线播放观看不卡| 黄色 视频免费看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 欧美变态另类bdsm刘玥| 伦理电影大哥的女人| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 视频在线观看一区二区三区| 久久久久精品久久久久真实原创| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 少妇的丰满在线观看| 黄片播放在线免费| 国产1区2区3区精品| 9191精品国产免费久久| 曰老女人黄片| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲一码二码三码区别大吗| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| av在线观看视频网站免费| 极品人妻少妇av视频| 国产精品一区二区在线不卡| 中国国产av一级| 在线观看免费高清a一片| 亚洲国产欧美网| 欧美最新免费一区二区三区| 欧美日本中文国产一区发布| videosex国产| 51午夜福利影视在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 在线观看免费日韩欧美大片| 久久99精品国语久久久| 亚洲一码二码三码区别大吗| 只有这里有精品99| 69精品国产乱码久久久| 亚洲国产av影院在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 看非洲黑人一级黄片| 操美女的视频在线观看| 夫妻午夜视频| 国产成人av激情在线播放| 国产在视频线精品| 久热爱精品视频在线9| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 三上悠亚av全集在线观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 久久精品久久久久久久性| 日韩一区二区三区影片| 欧美日韩亚洲高清精品| 十八禁高潮呻吟视频| 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲欧美成人精品一区二区| 午夜福利一区二区在线看| 成人午夜精彩视频在线观看| 人妻 亚洲 视频| 午夜免费观看性视频| h视频一区二区三区| 国产又色又爽无遮挡免| 男女床上黄色一级片免费看| 久久鲁丝午夜福利片| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | e午夜精品久久久久久久| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国产一区二区三区av在线| 精品久久久久久电影网| 各种免费的搞黄视频| 制服人妻中文乱码| av电影中文网址| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲专区中文字幕在线 | 99久久精品国产亚洲精品| 大片电影免费在线观看免费| 日日摸夜夜添夜夜爱| 一区二区三区乱码不卡18| 欧美精品亚洲一区二区| 老熟女久久久| tube8黄色片| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 国产亚洲午夜精品一区二区久久| xxxhd国产人妻xxx| 成年人午夜在线观看视频| 男女午夜视频在线观看| 嫩草影院入口| 亚洲av欧美aⅴ国产| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 精品一品国产午夜福利视频| 国产免费现黄频在线看| 欧美精品一区二区免费开放| 男女高潮啪啪啪动态图| 欧美乱码精品一区二区三区| 另类精品久久| 午夜免费观看性视频| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲天堂av无毛| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 2021少妇久久久久久久久久久| 飞空精品影院首页| 国产探花极品一区二区| 男女下面插进去视频免费观看| 又大又黄又爽视频免费| 天美传媒精品一区二区| 亚洲精品日本国产第一区| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲精品一二三| 国产av精品麻豆| 免费在线观看黄色视频的| 在线观看国产h片| 女性被躁到高潮视频| 99久久人妻综合| 尾随美女入室| 亚洲av日韩在线播放| bbb黄色大片| 久久久久久久精品精品| 国产精品熟女久久久久浪| 久久久久久人妻| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产成人精品久久二区二区91 | 99久久精品国产亚洲精品| 久久精品久久精品一区二区三区| 欧美精品亚洲一区二区| 无遮挡黄片免费观看| 看十八女毛片水多多多| 波多野结衣一区麻豆| 2018国产大陆天天弄谢| 国产精品.久久久| 大话2 男鬼变身卡| 日韩av在线免费看完整版不卡| 久久这里只有精品19| 天美传媒精品一区二区| 9热在线视频观看99| 十八禁高潮呻吟视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 母亲3免费完整高清在线观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 观看美女的网站| 亚洲四区av| 久久久久久人妻| 看免费成人av毛片| 国产黄频视频在线观看| www.精华液| 在现免费观看毛片| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产精品.久久久| 1024视频免费在线观看| 色婷婷av一区二区三区视频| 天堂8中文在线网| 在线 av 中文字幕| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲中文av在线| 日本av免费视频播放| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产精品久久久久成人av| 国产一级毛片在线| 人妻 亚洲 视频| 国产av码专区亚洲av| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产精品免费大片| 又黄又粗又硬又大视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| av在线app专区| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产黄色免费在线视频| 国产成人欧美在线观看 | 国产黄频视频在线观看| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲精品日本国产第一区| 在线观看人妻少妇| 看免费成人av毛片| 久久性视频一级片| 大片电影免费在线观看免费| 日本欧美国产在线视频| 韩国精品一区二区三区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 18在线观看网站| 国产激情久久老熟女| 欧美国产精品va在线观看不卡| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲精品在线美女| 熟女av电影| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲情色 制服丝袜| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲欧美成人精品一区二区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 欧美中文综合在线视频| 我要看黄色一级片免费的| 国产成人系列免费观看| 国产免费福利视频在线观看| 大码成人一级视频| 黄色视频在线播放观看不卡| 另类亚洲欧美激情| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 丰满迷人的少妇在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产精品二区激情视频| 大香蕉久久成人网| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产乱来视频区| 久热这里只有精品99| 人成视频在线观看免费观看| 2018国产大陆天天弄谢| 色播在线永久视频| 另类精品久久| 美女中出高潮动态图| 1024视频免费在线观看| svipshipincom国产片| 亚洲精品在线美女| 成人免费观看视频高清| 一区二区av电影网| 黄色毛片三级朝国网站| 婷婷色av中文字幕| 久久久久精品人妻al黑| 青草久久国产| 色视频在线一区二区三区| 另类精品久久| 精品酒店卫生间| 精品久久久久久电影网| 成年人午夜在线观看视频| 男女无遮挡免费网站观看| 麻豆av在线久日| √禁漫天堂资源中文www| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 午夜福利乱码中文字幕| 久久久久久久久久久久大奶| 久久久久精品国产欧美久久久 | 男女午夜视频在线观看| 黄频高清免费视频| 日韩大片免费观看网站| 老司机亚洲免费影院| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 丝袜在线中文字幕| 免费观看av网站的网址| 国产男人的电影天堂91| 国产在视频线精品| 美女中出高潮动态图| 91aial.com中文字幕在线观看| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产福利在线免费观看视频| 一级片'在线观看视频| 一级黄片播放器| 十八禁网站网址无遮挡| 日韩欧美精品免费久久| 韩国高清视频一区二区三区| 黄色视频不卡| av片东京热男人的天堂| 婷婷色综合www| 天天影视国产精品| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 韩国av在线不卡| 久久久久精品人妻al黑| 国产一区二区在线观看av| 最近手机中文字幕大全| 免费黄频网站在线观看国产| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 国产亚洲最大av| 亚洲精品在线美女| 90打野战视频偷拍视频| 国产成人欧美在线观看 | 精品午夜福利在线看| 水蜜桃什么品种好| av视频免费观看在线观看| 免费观看a级毛片全部| 亚洲综合精品二区| 精品国产一区二区三区四区第35| a级毛片在线看网站| 精品一区二区三区av网在线观看 | netflix在线观看网站| 午夜免费观看性视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产免费一区二区三区四区乱码| 久久久国产欧美日韩av| 久久久久精品人妻al黑| 国产老妇伦熟女老妇高清| a级毛片在线看网站| 亚洲美女搞黄在线观看| 在线精品无人区一区二区三| 国产av国产精品国产| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 欧美精品亚洲一区二区| 精品酒店卫生间| 亚洲精品国产一区二区精华液| 激情视频va一区二区三区| 丝袜美腿诱惑在线| 欧美少妇被猛烈插入视频| 悠悠久久av| 中文天堂在线官网| 国产免费视频播放在线视频| 日韩电影二区| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产又色又爽无遮挡免| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 久久久久久久久免费视频了| av在线app专区| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲色图综合在线观看| 国产免费又黄又爽又色| 黄片无遮挡物在线观看| 老司机深夜福利视频在线观看 | 欧美久久黑人一区二区| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产成人精品无人区| 国产成人av激情在线播放| 日本91视频免费播放| 一区二区三区精品91| 99久久综合免费| av视频免费观看在线观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 秋霞在线观看毛片| 黄色一级大片看看| 亚洲av福利一区| 最近的中文字幕免费完整| 宅男免费午夜| 亚洲伊人久久精品综合| 欧美日韩精品网址| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 视频在线观看一区二区三区| 美女福利国产在线| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产精品偷伦视频观看了| 丰满少妇做爰视频| 捣出白浆h1v1| 大片电影免费在线观看免费| 18禁观看日本| 久久免费观看电影| 99九九在线精品视频| 99国产精品免费福利视频| √禁漫天堂资源中文www| 一级爰片在线观看| bbb黄色大片| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 视频在线观看一区二区三区| 日本欧美国产在线视频| 五月开心婷婷网| av天堂久久9| av在线app专区| 国产精品偷伦视频观看了| a 毛片基地| 国产熟女欧美一区二区| 成人漫画全彩无遮挡| 国产成人系列免费观看| 这个男人来自地球电影免费观看 | 亚洲人成77777在线视频| 精品一区在线观看国产| 亚洲成人免费av在线播放| 国产 一区精品| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产免费现黄频在线看| 久久午夜综合久久蜜桃| 成年av动漫网址| 国产黄色免费在线视频| 一本久久精品| 国产成人精品福利久久| av一本久久久久| 新久久久久国产一级毛片| 波多野结衣一区麻豆| 欧美精品亚洲一区二区| av.在线天堂| 国产免费视频播放在线视频| 1024香蕉在线观看| 精品午夜福利在线看| 久久人人97超碰香蕉20202| a级毛片在线看网站| 日韩av免费高清视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 满18在线观看网站| 午夜日韩欧美国产| 久久久久精品人妻al黑| 精品一区在线观看国产| 免费少妇av软件| 一级毛片 在线播放| 久久久久国产精品人妻一区二区| 大陆偷拍与自拍| 免费观看性生交大片5| 日韩一区二区视频免费看| 精品亚洲成a人片在线观看| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲成国产人片在线观看| 久久久久久人人人人人| 亚洲精品视频女| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲久久久国产精品| www.精华液| 亚洲第一av免费看| 国产麻豆69| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 久久免费观看电影| 超碰成人久久| 女性生殖器流出的白浆| 制服人妻中文乱码| 男女无遮挡免费网站观看| 成人国语在线视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 街头女战士在线观看网站| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久99热这里只频精品6学生| 少妇被粗大的猛进出69影院| 中国三级夫妇交换| 国产爽快片一区二区三区| av在线观看视频网站免费| 国产精品免费视频内射| 欧美xxⅹ黑人| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 黄色一级大片看看| 精品一区二区三区av网在线观看 | 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 又大又黄又爽视频免费| 黄色 视频免费看| 91aial.com中文字幕在线观看| 一二三四在线观看免费中文在| 免费观看av网站的网址| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲成色77777| 啦啦啦在线免费观看视频4| 免费在线观看完整版高清| 成人影院久久| 欧美变态另类bdsm刘玥| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 丝袜喷水一区| 七月丁香在线播放| 嫩草影视91久久| 国产熟女午夜一区二区三区| 丰满饥渴人妻一区二区三| 伊人亚洲综合成人网| 老司机深夜福利视频在线观看 | 一级黄片播放器| 久久免费观看电影| 欧美日韩av久久| 黄频高清免费视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 校园人妻丝袜中文字幕| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 久久影院123| a级片在线免费高清观看视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 一级爰片在线观看| 国产精品人妻久久久影院| 久久久国产欧美日韩av| 99热网站在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲美女搞黄在线观看| 69精品国产乱码久久久| 黄色 视频免费看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 婷婷色av中文字幕| 国产熟女午夜一区二区三区| 婷婷色av中文字幕| 国产熟女午夜一区二区三区| 晚上一个人看的免费电影| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 国产精品一二三区在线看| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产日韩欧美视频二区| 母亲3免费完整高清在线观看| 我的亚洲天堂| 捣出白浆h1v1| 最近中文字幕高清免费大全6| 99国产精品免费福利视频| 日本av手机在线免费观看| 国产精品二区激情视频| xxxhd国产人妻xxx| 在线天堂中文资源库| 啦啦啦在线免费观看视频4| 九草在线视频观看| 中文字幕av电影在线播放| 美女高潮到喷水免费观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 日本黄色日本黄色录像| 日本av手机在线免费观看| 国产一区二区三区综合在线观看| 久久青草综合色| 亚洲中文av在线| 午夜日韩欧美国产| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 一本大道久久a久久精品| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 在现免费观看毛片| 伊人亚洲综合成人网| 在线免费观看不下载黄p国产| 丝袜人妻中文字幕| 激情视频va一区二区三区| av免费观看日本| 久久久久久人妻| 99热网站在线观看| 波多野结衣av一区二区av| 色综合欧美亚洲国产小说| 精品视频人人做人人爽| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产探花极品一区二区| 久久韩国三级中文字幕| 色网站视频免费| 又黄又粗又硬又大视频| 满18在线观看网站| 亚洲精品成人av观看孕妇| 婷婷色麻豆天堂久久| 婷婷成人精品国产| 精品国产一区二区久久| 亚洲少妇的诱惑av| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 一级爰片在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 久久天堂一区二区三区四区| 国产成人av激情在线播放| 国产探花极品一区二区| 99久久综合免费| 丝袜美腿诱惑在线| av女优亚洲男人天堂| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲成人一二三区av| bbb黄色大片| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产精品免费大片| a级片在线免费高清观看视频| 精品少妇久久久久久888优播| 看十八女毛片水多多多| 亚洲四区av| 十八禁人妻一区二区| 欧美成人精品欧美一级黄| 捣出白浆h1v1| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产精品.久久久| 2021少妇久久久久久久久久久| 男的添女的下面高潮视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲伊人色综图| 成年女人毛片免费观看观看9 | 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 精品视频人人做人人爽| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| www.av在线官网国产|