帕博利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對晚期胃癌化療患者疾病緩解率及生存情況的影響Δ

林 鋒,黎 愛,何麗云,黃建鵬

(1.海南西部中心醫(yī)院藥學(xué)部,海南 儋州 571700; 2.儋州市第三人民醫(yī)院藥劑科,海南 儋州 571799)

據(jù)調(diào)查,胃癌初診時晚期患者的比例>20%,而合并遠處轉(zhuǎn)移患者的比例接近12%,這些患者往往失去根治性手術(shù)機會,通常選擇以化療為主的綜合治療[1]。即使目前多數(shù)化療藥已被用于晚期胃癌的一線和二線治療,然而二線治療失敗后的挽救性方案仍缺少公認的標準,導(dǎo)致臨床對治療方案的選擇欠缺指導(dǎo),總體療效不滿意[2]。阿帕替尼是2014年在國內(nèi)被批準用于治療晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌的一種靶向藥物,目前被作為晚期胃癌三線首選方案[3]。近年來,研究相繼報道阿帕替尼在晚期胃癌二線挽救及一線治療中輔助應(yīng)用可對患者帶來一定的生存獲益優(yōu)勢[4-5]。帕博利珠單抗是一種免疫治療藥物,已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療細胞程序性死亡受體配體1(PD-L1)陽性腫瘤,對腫瘤緩解率及生存期均有一定的改善效果[6]。帕博利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼已被批準用于晚期腎癌的一線治療,但在晚期胃癌治療中的相關(guān)研究較少。本研究對近年來接受帕博利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療的晚期胃癌化療患者的病例資料進行回顧性分析,通過觀察緩解率和生存期等相關(guān)結(jié)局指標,評價聯(lián)合治療在晚期胃癌中的應(yīng)用價值,探討晚期胃癌的治療方案。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2018年8月至2021年1月海南西部中心醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治的107例晚期胃癌患者的病例資料,研究經(jīng)過我院倫理委員會批準同意后實施(批準號：20210206),符合《赫爾辛基宣言》原則。納入標準：胃癌符合《內(nèi)科學(xué)》(第9版)[7]中的診斷依據(jù);年齡>60歲;美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分≤1分[8];卡諾夫斯凱計分(KPS)≥70分[9];有完整的病例隨訪資料。排除標準：治療或隨訪期間全因死亡者;任何原因沒有完成治療者;合并其他系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤者;既往有自身免疫缺陷者;既往有程序性死亡受體1(PD-1)、PD-L1藥物治療史者。根據(jù)治療方法將患者分為對照組55例、觀察組52例。兩組患者一般資料具有可比性,見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

兩組患者均采用晚期胃癌的三線治療,其中阿帕替尼是晚期胃癌的二線挽救藥物,帕博利珠單抗是晚期胃癌的三線藥物,FOLFOX方案是晚期胃癌的二線或二線挽救方案。(1)對照組患者使用阿帕替尼+FOLFOX方案化療：注射用奧沙利鉑(規(guī)格：50 mg)85～100 mg/m2,靜脈滴注,第1日;注射用亞葉酸鈣[規(guī)格：100 mg(以亞葉酸計)]200 mg/m2,靜脈滴注,第1、2日;氟尿嘧啶注射液(規(guī)格：10 mL∶0.25 g)400 mg/m2,靜脈注射,第1、2日;連續(xù)靜脈輸注氟尿嘧啶注射液(規(guī)格同上)600 mg/m2,第1、2日。甲磺酸阿帕替尼片(規(guī)格：0.25 g)850 mg,餐后30 min服用。(2)觀察組患者在對照組治療方案的基礎(chǔ)上使用帕博利珠單抗注射液(規(guī)格：4 mL∶100 mg)2 mg/kg,靜脈滴注,滴注時間>30 min,每3周給藥1次。兩組患者均以28 d為1個治療周期,治療3個周期時進行效果評價。

1.3 觀察指標

(1)生存時間：隨訪時間截至2023年1月31日,以門診復(fù)查或住院形式隨訪?？偵嫫?OS)為自入院治療起至隨訪終點患者的生存時間。無進展生存期(PFS)為自評估為疾病緩解情況時至隨訪終點的生存時間。(2)不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組患者治療期間的不良反應(yīng)。

1.4 療效評定標準

參照實體腫瘤療效評價標準評估療效：完全緩解(CR),全部靶病灶消失,病理淋巴結(jié)直徑減少至<10 mm;部分緩解(PR),靶病灶最大徑之和較治療前減少>30%,且維持4周;疾病穩(wěn)定(SD),靶病灶最大徑之和較治療前減少≤30%,或增加>20%;疾病進展(PD),靶病灶最大徑之和較治療前增加>20%,或出現(xiàn)新病灶[10]。客觀緩解率(ORR)=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù)+SD病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組患者的ORR為59.62%,高于對照組的36.36%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.793,P=0.016);兩組患者的DCR比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.531,P=0.060),見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.2 兩組患者的生存時間比較

觀察組患者的OS、PFS均長于對照組,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3、圖1—2。

表3 兩組患者的生存時間比較[M(P25,P75),月]Tab 3 Comparison of survival time between two groups [M(P25,P75),month]

圖1 兩組患者的OS分析Fig 1 Analysis of OS in two groups

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者消化道反應(yīng)的發(fā)生率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

3 討論

近年來,隨著晚期胃癌個體化精準治療的發(fā)展,除傳統(tǒng)放化療外,靶向治療、免疫治療等其他治療方案成為研究熱點[11]。靶向藥物聯(lián)合免疫治療作為晚期胃癌的三線治療方案,僅有少量研究在探討其實際應(yīng)用價值,治療獲益不明確。考慮到晚期胃癌三線治療困難,且臨床中未形成統(tǒng)一方案,本研究探討了晚期胃癌的靶向藥物聯(lián)合免疫治療方案,為最佳治療方案選擇積累循證依據(jù)。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse reactions between two groups [cases (%)]

胃癌靶向藥物的選擇比較有限,在我國獲批的僅有阿帕替尼和曲妥珠單抗。阿帕替尼作為一款國產(chǎn)的抗血管生成靶向藥物,用于晚期胃癌標準化治療失敗后的患者,能夠明顯延長其生存期。阿帕替尼能夠與血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(VEGFR)-2胞內(nèi)酪氨酸ATP位點競爭性結(jié)合,選擇性抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性,阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與其受體結(jié)合后的信號傳導(dǎo),從而抑制血管生成,減少腫瘤血供,抑制腫瘤生長[12]。Li等[13]在一項Ⅲ期隨機對照研究中納入267例晚期胃癌患者,其中阿帕替尼組有明顯療效獲益,中位OS為6.5個月,中位PFS為2.6個月,且安全性處于可接受范圍。但由于Li等[13]的研究是單藥治療,中位OS和PFS仍不夠令人滿意。丁利芳等[14]的研究中,觀察組48例患者接受阿帕替尼+SOX方案(替吉奧+奧沙利鉑)治療后,中位OS、PFS分別為13.05、11.55個月,表明阿帕替尼+SOX方案能夠作為一線治療失敗的晚期胃癌的挽救性方案。本研究中,對照組患者接受阿帕替尼+FOLFOX方案治療后,中位OS、PFS分別為12、8個月,短于丁利芳等[14]的研究結(jié)果,這可能因為本研究中均為Ⅳ期患者,且患者年齡段大于上述研究。但從本研究數(shù)據(jù)來看,阿帕替尼聯(lián)合化療仍能提高晚期胃癌疾病緩解率,延長患者生存期。

帕博利珠單抗是一種免疫檢查點抑制劑,2015年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南將其推薦為治療晚期胃癌的三線藥物[15]。帕博利珠單抗通過與免疫細胞表面PD-1結(jié)合,可阻斷PD-1/PD-L1的相互作用,并保留宿主T細胞活性,促使T細胞對腫瘤細胞產(chǎn)生攻擊行為,從而抑制腫瘤細胞生長[16]。為研究帕博利珠單抗對二線治療后晚期胃癌的療效,Fuchs等[17]在一項單臂試驗中納入259例患者,結(jié)果顯示,帕博利珠單抗的ORR為11.6%,CR率為2.36%,PFS為8.4個月,研究數(shù)據(jù)證實了帕博利珠單抗對晚期胃癌的有效性。然而2019年美國臨床腫瘤學(xué)會公布的一項研究結(jié)果卻不盡人意,該研究中帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療對進展的晚期胃癌療效均不明顯,中位OS分別為10.6和11.1個月[18]。這一結(jié)果為帕博利珠單抗的選擇帶來了更多思考,如采用免疫治療與其他治療結(jié)合的可能性。

本研究中,觀察組患者接受帕博利珠單抗+阿帕替尼治療后,ORR為59.62%,中位OS、PFS分別為15、12個月,均長于對照組,說明帕博利珠單抗與阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用能夠作為晚期胃癌的挽救性方案。VEGF能夠下調(diào)內(nèi)皮細胞之間的黏附性,抑制T細胞向腫瘤間質(zhì)遷移,影響抗腫瘤免疫應(yīng)答;還能夠誘導(dǎo)腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常,增加腫瘤內(nèi)應(yīng)激,影響T細胞浸潤[19]。而阿帕替尼可通過抑制VEGF表達的途徑減少腫瘤血管生長,降低腫瘤內(nèi)壓力,有助于免疫細胞向腫瘤組織浸潤,輔助免疫治療藥物發(fā)揮抗腫瘤活性。上述機制也為抗血管靶向藥物與免疫治療的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。因此,帕博利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于晚期胃癌患者,能夠協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用,有助于提高疾病緩解率,改善患者生存情況。

抗腫瘤治療的不良反應(yīng)是影響患者依從性和生活質(zhì)量的重要原因。本研究方案由于用藥種類繁多,不良反應(yīng)應(yīng)得到臨床重視。本研究中,觀察組患者的消化道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對照組,因為帕博利珠單抗與阿帕替尼的常見不良反應(yīng)中均含有消化道癥狀,聯(lián)合應(yīng)用必然會導(dǎo)致消化道癥狀風(fēng)險增加,但其他不良反應(yīng)并未增加。提示在帕博利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療期間,應(yīng)考慮給予質(zhì)子泵抑制劑,以減少胃酸分泌,保護胃黏膜。

在我國,帕博利珠單抗于2018年上市,臨床應(yīng)用有效性和安全性的數(shù)據(jù)相對匱乏。本研究以回顧性資料分析的方式評估帕博利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期化療胃癌的有效性和安全性,研究結(jié)果對晚期胃癌治療方案的選擇積累了一定的臨床經(jīng)驗。但由于本研究為回顧性研究,在病例納入的嚴格性方面有所欠缺,且本研究屬于小樣本研究,研究結(jié)果代表性不足,此為本研究的局限性,今后將開展更多的前瞻性研究證實本研究結(jié)果。

綜上所述,帕博利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌化療患者,能夠提高ORR,延長中位OS、PFS。但聯(lián)合治療時,需重視保護患者的胃腸功能,以減少消化道反應(yīng)的發(fā)生。