保守治療對子宮腺肌病生育力的影響及研究進(jìn)展

張 哲,張清華,李俊杰,蘇 姍,王國云

(1.淄博市中心醫(yī)院 a.婦科;b.麻醉科,淄博 255020;2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院婦科,濟(jì)南 250012)

子宮腺肌病(Adenomyosis)是一種雌激素依賴性疾病,是指子宮內(nèi)膜(包括腺體和間質(zhì))侵入子宮肌層生長而產(chǎn)生的病變,好發(fā)于生育年齡婦女,發(fā)病率為20%～35%,可引起子宮體積增大、痛經(jīng)進(jìn)行性加重、月經(jīng)量增多及不孕等臨床癥狀。子宮腺肌病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,導(dǎo)致其生育力的下降和不良的產(chǎn)科結(jié)局。子宮腺肌病的保守治療對生育力改善的情況尚不清楚。本文僅對有意愿保留生育功能的子宮腺肌病患者的藥物治療、保守性手術(shù)治療和介入治療的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 子宮腺肌病患者生育力下降

對1015例不孕癥患者進(jìn)行橫斷面研究顯示,子宮腺肌病的發(fā)生率為24.4%(<40歲:22%,≥40歲:29.7%),在輔助生殖技術(shù)失敗或多次流產(chǎn)的患者中發(fā)生率更高[1]。子宮腺肌病患者生育力下降的原因尚不清楚,其發(fā)生機(jī)制可能與子宮腔形態(tài)異常、子宮內(nèi)膜-肌層結(jié)合帶異常、子宮內(nèi)膜容受性下降以及免疫功能紊亂等因素有關(guān)[2]。研究發(fā)現(xiàn),子宮腺肌病患者在自然受孕時(shí)發(fā)生早產(chǎn)、先兆子癇等風(fēng)險(xiǎn)增加[3],接受輔助生殖技術(shù)時(shí)的妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率及早產(chǎn)率等也反映了其對生育力的不利影響[4-6]。子宮腺肌病患者的子宮內(nèi)膜-肌層結(jié)合帶存在的孕激素抵抗導(dǎo)致螺旋動(dòng)脈的重塑障礙,影響胎盤形成[7],可能是導(dǎo)致不良的產(chǎn)科結(jié)局的重要原因。手術(shù)治療或促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)治療可能增加子宮腺肌病患者的受孕率[8]。因子宮腺肌病的流行病學(xué)尚不清楚[9],缺乏公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)及80%以上的子宮腺肌病患者合并其他盆腔疾病,很難確定子宮腺肌病和不孕的因果關(guān)系。

2 藥物治療

子宮腺肌病的藥物治療遵循子宮內(nèi)膜異位癥的管理原則,旨在減少內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生并誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜蛻膜化,縮小病灶和改善癥狀,包括非甾體抗炎藥、復(fù)方口服避孕藥、孕激素、達(dá)那唑、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑等。對于希望保留子宮的育齡期婦女,藥物治療通常是一線治療選擇,但其對生育力的影響仍不確定[10]。

2.1 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)通過阻斷環(huán)氧化酶、抑制前列腺素合成以緩解子宮過度收縮,因此可改善疼痛但對疾病進(jìn)程沒有影響。研究報(bào)道,非甾體抗炎藥可導(dǎo)致卵泡破裂的延遲,但對于近期有生育要求、子宮體積無明顯增大、輕度痛經(jīng)的子宮腺肌病患者,可以考慮用其來緩解癥狀,對于希望妊娠的患者是安全的[11]。

2.2 復(fù)方口服避孕藥 復(fù)方口服避孕藥(combined oral contraceptives,COCs)通過抑制促卵泡生成素和促黃體生成素、阻斷卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜增殖,對痛經(jīng)、月經(jīng)過多有較好的治療效果,也有研究報(bào)道可促進(jìn)子宮腺肌病病灶的消退[12]。復(fù)方口服避孕藥對子宮腺肌病患者生育力的影響尚不清楚,可用于近期暫無生育要求的子宮腺肌病患者,臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意復(fù)方口服避孕藥的禁忌證。

2.3 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng) 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)通過子宮內(nèi)膜的蛻膜化和萎縮以及雌激素受體的下調(diào)來治療子宮腺肌病,可有效控制子宮腺肌病引起的月經(jīng)過多和痛經(jīng)等癥狀,同時(shí)可縮小子宮體積,有效時(shí)間約3～5年。對于子宮體積較大者,可先行促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑預(yù)處理或腹腔鏡下腺肌病灶切除術(shù)聯(lián)合LNG-IUS治療,可取得很好的治療效果。冷凍胚胎移植前使用LNG-IUS可改善子宮腺病患者的持續(xù)妊娠結(jié)果[13]。對有生育要求的子宮腺肌病患者來說,左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)是一種有效的治療選擇。

2.4 達(dá)那唑 達(dá)那唑(Danazol)是一種合成的17α乙炔睪丸酮衍生物,抑制異位子宮內(nèi)膜組織的生長,使其萎縮壞死,用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。研究顯示,將含有達(dá)那唑的宮內(nèi)節(jié)育器放入子宮腺肌病患者的子宮內(nèi),可改善痛經(jīng)和降低肌層厚度,由于與口服達(dá)那唑相比其血清濃度較低,副作用明顯減少[14],取出后有妊娠可能,提示有改善子宮腺肌病生育力的可能性。

2.5 地諾孕素 地諾孕素(Dienogest)是一種合成的孕激素,中度抑制下丘腦-垂體-卵巢軸,具有中樞和外周的雙重作用,可改善原發(fā)性和繼發(fā)性痛經(jīng)。在子宮腺肌病患者中,地諾孕素可顯著改善痛經(jīng)、慢性盆腔痛和性交痛,但腺肌病灶大小和子宮內(nèi)膜-肌層結(jié)合帶厚度在治療前后無明顯差異,不良反應(yīng)包括出血和輕度潮熱等。也有研究報(bào)道,子宮腺肌病患者接受地諾孕素治療6個(gè)月后,子宮體積較治療前明顯縮小[15]。地諾孕素通過抗炎和抗血管生成改善了子宮內(nèi)膜異位癥患者的體外受精結(jié)果;從理論上講,由于子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的相似性,地諾孕素的局部效應(yīng)在子宮腺肌病中可能也有作用。地諾孕素可能改善子宮腺肌病合并不孕患者采用輔助生殖技術(shù)的妊娠結(jié)局[16]。

2.6 芳香化酶抑制劑 子宮腺肌病患者中,異位的子宮內(nèi)膜組織通過芳香化酶合成雌激素并降低雌二醇轉(zhuǎn)化為雌酮[17],芳香化酶的過度活性和失活缺陷導(dǎo)致了局部雌二醇濃度的過度升高。在一項(xiàng)關(guān)于來曲唑和促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑對照研究中發(fā)現(xiàn),兩者在縮小子宮體積和改善痛經(jīng)、月經(jīng)過多等癥狀方面無差異;值得注意的是,來曲唑治療期間有2例(2/8例)患者妊娠并成功分娩。研究顯示,芳香化酶抑制劑改善既往胚胎移植失敗子宮腺肌病患者的臨床預(yù)后,接受輔助生殖技術(shù)前,重度子宮腺肌病患者可從來曲唑或促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合來曲唑中獲益。

2.7 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)競爭性與GnRH受體結(jié)合,抑制促性腺激素分泌,進(jìn)而降低雌激素水平,顯著減小子宮體積,降低子宮內(nèi)膜-肌層結(jié)合帶厚度及增加子宮彈性等,是子宮腺肌病保留生育要求的首選方式[18]。在誘導(dǎo)的子宮腺肌病小鼠中,GnRH-a通過恢復(fù)子宮內(nèi)膜容受性來改善妊娠結(jié)局。許多研究建議GnRH-a用于子宮腺肌病相關(guān)不孕在接受輔助生殖技術(shù)前的預(yù)處理[11],但在能否提高臨床妊娠率和活產(chǎn)率、降低流產(chǎn)率等改善生育結(jié)局方面仍有爭議。腺肌病灶切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用GnRH-a治療可有效減少痛經(jīng)和月經(jīng)過多等復(fù)發(fā)。據(jù)報(bào)道,腹腔鏡下腺肌病灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)率為39.1%,術(shù)后接受6個(gè)療程GnRH-a的患者中復(fù)發(fā)率僅為11.5%,但停藥后復(fù)發(fā)率仍會(huì)升高。對于近期暫無生育要求的子宮腺肌病患者,腺肌病灶切除術(shù)聯(lián)合GnRH-a后,序貫LNG-IUS或復(fù)方口服避孕藥更利于生育能力的保護(hù)[19]。

子宮腺肌病的藥物治療主要是抑制性激素治療[20],這些藥物只是暫時(shí)性縮小病灶和改善癥狀。子宮腺肌病病灶和癥狀的時(shí)間依賴性復(fù)發(fā)是子宮腺肌病患者的常見特征,主要是由治療效果較差或?qū)に仡愃幬锏哪退幮砸?。因?需要不斷開發(fā)新的治療方式,如抗血小板治療、醋酸烏利司他、多巴胺激動(dòng)劑、催產(chǎn)素拮抗劑以及GnRH拮抗劑等作為子宮腺肌病未來的治療選擇,為更多希望保留生育力的子宮腺肌病患者提供幫助。

3 保守性手術(shù)治療

子宮切除術(shù)一直是子宮腺肌病患者完成生育后的最終治療方法,但更多的子宮腺肌病患者希望保留子宮。子宮腺肌病可分為局灶性和彌漫性兩種[20],根據(jù)這兩種分型,可采取不同的切除方法。手術(shù)途徑可以是腹腔鏡手術(shù)、機(jī)器人輔助手術(shù)及經(jīng)腹手術(shù)。對于有生育需求的患者,尤其是彌漫性子宮腺肌病,在盡量切除病灶的同時(shí),要考慮子宮形態(tài)整復(fù)和功能重建,降低妊娠期子宮破裂的可能性,建議選擇開腹手術(shù)。根據(jù)子宮腺肌病的分型,切口可以為楔形切口、H形切口、U形切口及不對稱切除法等,縫合方式包括單純連續(xù)縫合、棒球式縫合、雙瓣法及三瓣法縫合等。子宮腺肌病灶切除術(shù)后12個(gè)月復(fù)發(fā)率為2.8%～14.0%,24個(gè)月復(fù)發(fā)率為14.3%～49.0%,術(shù)后應(yīng)用GnRH-a或GnRH-a聯(lián)合地諾孕素等預(yù)防復(fù)發(fā),但手術(shù)切除后聯(lián)合GnRH-a治療,與單純手術(shù)切除相比,并沒有提高妊娠率和活產(chǎn)率。

子宮腺肌病保守性手術(shù)的主要問題在于子宮腺肌病灶和正常的子宮肌層組織分界不清,無法完整切除病灶,也不可避免地切除正常的肌層組織,肌層缺損難以恢復(fù),降低了子宮的延展性,增加了妊娠期和分娩期子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)。因此,手術(shù)者應(yīng)根據(jù)子宮腺肌病灶的位置、大小等術(shù)中情況,在最大限度地切除病灶和盡可能多地保留正常肌層中找到一個(gè)平衡點(diǎn),至少保留子宮內(nèi)膜層與漿肌層達(dá)9～15mm的肌層厚度,最重要的是保留輸卵管間質(zhì)部的完整性[21]。研究報(bào)道,子宮破裂可能與術(shù)中能量器械的使用有關(guān),因而對有生育要求的患者術(shù)中建議使用冷刀切除病灶。

目前沒有足夠的證據(jù)來明確子宮腺肌病手術(shù)后的避孕時(shí)間,應(yīng)根據(jù)術(shù)中情況進(jìn)行個(gè)體化處理,以保證妊娠前子宮肌層的充分愈合和子宮創(chuàng)面血運(yùn)的完全恢復(fù)。一般建議術(shù)后避孕6～12個(gè)月。備孕前可行超聲或核磁共振檢查評估子宮肌層厚度[21]。

子宮腺肌病手術(shù)后的妊娠率差異很大[22]。研究顯示,局灶性子宮腺肌病的術(shù)后生育結(jié)局較彌漫性子宮腺肌病更好,彌漫性子宮腺肌病術(shù)后子宮破裂的發(fā)生率高達(dá)6.8%。同時(shí),保守性手術(shù)后的胎盤粘連、胎盤植入及產(chǎn)后出血等產(chǎn)科并發(fā)癥升高,也要警惕子宮腺肌病保守性手術(shù)后瘢痕妊娠的可能。

4 介入治療

4.1 影像介導(dǎo)的熱消融技術(shù) 影像介導(dǎo)的熱消融技術(shù)包括高強(qiáng)度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound,HIFU)、超聲引導(dǎo)射頻消融和經(jīng)皮微波消融等,其治療子宮腺肌病相關(guān)出血和痛經(jīng)的應(yīng)用日益增多,治療后的妊娠結(jié)局引起了臨床醫(yī)生的關(guān)注。最近的系統(tǒng)回顧和薈萃分析報(bào)道了熱消融治療后的妊娠率為17%(HIFU),5%(微波消融)和36%(射頻消融);然而,大多數(shù)研究的主要結(jié)果是對出血和疼痛的影響,而不是對妊娠結(jié)局的影響[23]。在HIFU中腺肌病灶治療后周圍的肌層是完整的,患者可以比手術(shù)治療后更早地嘗試妊娠,妊娠或分娩期間子宮破裂的發(fā)生率低于手術(shù)治療,但尚不清楚受孕延遲的確切時(shí)間。另一項(xiàng)研究中,93例子宮腺肌病患者分別接受HIFU和腹腔鏡切除術(shù),妊娠率分別為52%和30%,但患者在HIFU或腹腔鏡手術(shù)后使用GnRH-a治療,這可能影響了生育結(jié)局[24]?？傊?影像介導(dǎo)的熱消融技術(shù)治療后妊娠可能是安全的,但不清楚治療是否能提高生育能力或妊娠結(jié)局。

4.2 子宮動(dòng)脈栓塞術(shù) 子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)可減輕與子宮腺肌病相關(guān)的癥狀,如月經(jīng)量增多和痛經(jīng)等,但早發(fā)性卵巢功能不全和子宮內(nèi)膜容受性降低是不可忽視的問題。雖然在回顧性隊(duì)列研究中證實(shí)了子宮腺肌病行子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)后成功妊娠,但產(chǎn)科并發(fā)癥,如胎盤異常和早產(chǎn)的發(fā)生率可能增加[25-26],還需更多的前瞻性數(shù)據(jù)來確定子宮腺肌病行子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)能否提高妊娠率[27]。因此,子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)建議用于無生育要求的子宮腺肌病患者[10]。

5 小結(jié)

子宮腺肌病嚴(yán)重影響女性的生育健康。無論是對子宮腺肌病患者提供生育咨詢還是對自然受孕或輔助生殖技術(shù)預(yù)后的判斷,都需建立標(biāo)準(zhǔn)化的診療方案。由于研究數(shù)據(jù)不足、缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和疾病嚴(yán)重程度分類不清,基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來選擇理想的治療方案是困難的[2]。對有生育要求的子宮腺肌病患者的治療選擇面臨著很多有爭議的問題:藥物治療和手術(shù)治療能否提高患者的妊娠結(jié)局,哪些患者可從藥物治療或者手術(shù)治療中獲益,何時(shí)需要進(jìn)行藥物治療或手術(shù)治療?因此,有生育要求的子宮腺肌病患者應(yīng)根據(jù)年齡、病灶分型、癥狀嚴(yán)重程度及不孕因素等綜合評估,給予個(gè)體化治療方案。同時(shí),妊娠合并子宮腺肌病的早產(chǎn)率、胎膜早破、小于胎齡兒、先兆子癇及產(chǎn)后出血等發(fā)生率高,應(yīng)該作為高危孕產(chǎn)婦進(jìn)行管理。