基于“陰火”理論與胃癌能量代謝、酸性微環(huán)境的關(guān)系探討胃癌的中醫(yī)治療

梁陽月盈，廖冬穎，蘇 暢，李 悅，孔凡銘*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津300381；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津301617；3.天津市和平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津300020

美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)最新發(fā)布的癌癥報(bào)告顯示，2023 年美國(guó)預(yù)計(jì)有1 958 310 例新發(fā)癌癥病例和609 820例癌癥死亡病例，癌癥是造成人口死亡的主要原因之一[1]。 胃癌作為常見的消化道惡性腫瘤，在全球癌癥發(fā)病率位居第五，2020 年有超過100 萬新發(fā)病例和77 萬例死亡病例[2]。 根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的一項(xiàng)人口建模研究，2023 年全球胃癌預(yù)計(jì)新發(fā)病數(shù)為112.4 萬例，預(yù)計(jì)新死亡人數(shù)為79.5 萬例。 全球男性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率和標(biāo)準(zhǔn)化死亡率分別為16.1/10 萬和11.2/10 萬，女性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率和標(biāo)準(zhǔn)化死亡率分別為7.1/10 萬和5.0/10 萬[3]。 在東亞地區(qū)，男性和女性的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率和標(biāo)準(zhǔn)化死亡率分別是25.9/10 萬和17.1/10 萬、13.0/10 萬和8.4/10 萬。 這些數(shù)據(jù)說明胃癌在東亞地區(qū)仍然是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，需要采取有效的預(yù)防和治療措施[4]。 目前，西醫(yī)治療胃癌的方法多為手術(shù)、化學(xué)藥物治療和靶向治療等，但療效有限且不良反應(yīng)嚴(yán)重。 因此，需要中西醫(yī)結(jié)合為胃癌的治療提供新的可能性。

“陰火”學(xué)說是中醫(yī)學(xué)關(guān)于脾胃內(nèi)傷化火的病理學(xué)說，認(rèn)為脾胃功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致陰陽失衡，產(chǎn)生陰火。陰火之性，隱秘而危險(xiǎn)，常與實(shí)火混淆，它既能消耗元?dú)?，又能損傷陰液，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)虛實(shí)夾雜、寒熱錯(cuò)雜等復(fù)雜癥狀。“陰火”學(xué)說源自《黃帝內(nèi)經(jīng)》，李杲結(jié)合其獨(dú)有的時(shí)代特點(diǎn)，首創(chuàng)“陰火”理論，解釋脾胃內(nèi)傷化火的病理成因，全面而整體地闡述“火”與“元?dú)狻钡墓δ軆?nèi)涵，主要用于解釋脾胃虛弱、氣血不足、陰液虧損的病理狀態(tài)。 李杲認(rèn)為，人體內(nèi)有兩種火，一種為陽火，又稱“正火”“少火”；另一種為陰火，又稱“邪火”“壯火”，是由于脾胃虛弱、飲食不節(jié)、情志不遂等多種因素導(dǎo)致的一種異常之火， 會(huì)消耗人體之陰從而造成各種病理表現(xiàn)。 結(jié)合現(xiàn)代生理病理學(xué)研究，“火”與“元?dú)狻薄澳[瘤能量代謝”之間，存在一定趨同性。 “腫瘤為一種代謝性疾病”[5]，代謝是腫瘤的一個(gè)重要生物學(xué)特征，說明腫瘤微環(huán)境的改變對(duì)其產(chǎn)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的重要作用。今效李杲之法，師于古而不泥于古，存舊說又創(chuàng)新療法，通古匯今，博采眾方，以“火與元?dú)獠粌闪ⅰ睘榫V，以“健脾胃”“瀉陰火”為法，研討陰火與胃癌的生理病理聯(lián)系，并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，提出基于“陰火”理論的胃癌辨證論治方案。

1 陰火學(xué)說理論內(nèi)涵

1.1 脾氣虧虛，陰火乃成

《素問·調(diào)經(jīng)論》云：“有所勞倦，形氣衰少，谷氣不盛，上焦不行，下脘不通，胃氣熱，熱氣熏胸中，故內(nèi)熱。 ”雖未直接提出陰火這一概念，但闡述了陰火形成的理論基礎(chǔ)和病理內(nèi)涵。脾胃虛衰，清陽不升，濁陰不降，元?dú)獠蛔?，心火?dú)盛，水谷精微不得化，谷氣留滯不行，陽氣郁遏而為火。金元時(shí)期，外敵來犯，戰(zhàn)亂不止，飲食不節(jié)成為當(dāng)時(shí)常態(tài)。然諸多醫(yī)家不辨外感內(nèi)傷之別，盲從《太平惠民和劑局方》，重用苦寒，克伐脾胃。 脾胃升降不復(fù)，斡旋失常，樞機(jī)不利。李杲于《內(nèi)外傷辨惑論·辨陰證陽證》中首提陰火概念，言“惟陰火獨(dú)旺，上乘陽分，故榮衛(wèi)失守，諸病生焉”，于《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》中進(jìn)一步闡明了陰火所成的原因：“脾胃氣虛， 則下流于腎，陰火得以乘其土位。”“飲食勞役所傷，自汗小便數(shù)，陰火乘土位，清氣不升，陽道不行，乃陰血伏火?！薄捌閯诰胨鶄?，勞則氣耗，而心火熾動(dòng)……陽氣不治，陰火乃獨(dú)上?！逼⑽笧楹筇熘?，氣血生化之源，也是元?dú)飧?。李杲將陰火的成因分為三類，一是飲食陰火，因飲食不?jié)、過食生冷、辛辣、油膩等原因所致；二是情志陰火，因憂思過度、憤懣抑郁致使情志不遂；三是虛勞陰火，因勞累過度、年老體衰、久病不愈致使氣血不足，陰不制陽。 精微物質(zhì)調(diào)度失其常態(tài)，不得布散于周身，而積于局部?；鹩粜刂?，即為局部能量過剩，代謝失調(diào)，或氣血津液耗散，或瘀血癌毒生成[6]。 陰火一成，上沖心肺，影響機(jī)體升清降濁，表現(xiàn)為胸悶心悸、夜寐不安、頭暈?zāi)垦！⒖诳室?、舌紅苔黃等；中傷脾胃，中焦樞紐不利，清陽不升，濁陰不降，表現(xiàn)為嘔吐反酸、胃脘灼熱、大便秘結(jié)、口干舌燥、齒齦紅腫等；下灼肝腎，影響藏血、疏泄、主水之功，代謝產(chǎn)物無從排出，腫瘤細(xì)胞更容易積累代謝廢物，表現(xiàn)為小便灼熱赤澀、腰膝酸軟、耳鳴健忘等；外散四肢百骸，影響血液循環(huán)和營(yíng)養(yǎng)輸送，導(dǎo)致局部出現(xiàn)組織充血、水腫、炎癥等反應(yīng)，表現(xiàn)為局部紅腫熱痛、肢節(jié)腫痛麻木、或皮膚干燥皸裂等[7-8]。

1.2 氣火失調(diào)，元?dú)饽颂?/h3>

火動(dòng)而為熱，以君相別之。 天以此火為陽氣，而生萬物；人以此火行周身，而養(yǎng)元?dú)狻?《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“壯火食氣，少火生氣。 ”少火即為生理之火，維持人體正常的生理功能，是一種溫?zé)岬?、向上的氣，是新陳代謝的保證，也是生命活動(dòng)的重要?jiǎng)恿Α?生理之火可以溫煦周身，協(xié)調(diào)血液循環(huán)和氣機(jī)升降，使水谷得化，精微得布[9]。 壯火即為病理之火，由外感或內(nèi)傷而致機(jī)體出現(xiàn)火熱亢盛的癥狀，能加速人體能量代謝，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、免疫功能紊亂、腸道菌群失調(diào)，為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供條件[10]。

脾胃內(nèi)傷，元?dú)馓撚谙?，虛火郁于上，燔灼的相火在病理狀態(tài)下可消蝕元?dú)狻?元?dú)獠怀?，相火失衡，亢盛于上，一勝一?fù)，陰虛火動(dòng)。 李杲亦謂“火與元?dú)獠粌闪ⅰ保种^“火為元?dú)庵\”。 元?dú)馀c陰火互為制約，方能平衡。 火氣上行，反其常道，則發(fā)為病[11]?！镀⑽刚摗て⑽柑搶?shí)傳變》云：“元?dú)庵渥?，皆由脾胃之氣無損傷也。 ”脾主五臟氣，脾胃損傷，元?dú)獠怀?，脾胃之氣不能滋養(yǎng)元?dú)猓葰忾]塞不行，清陽不升，九竅不利，十二經(jīng)元?dú)饨圆蛔恪?《素問·玉機(jī)真臟論》云：“然脾為土臟，灌溉四旁，是以五臟中皆有脾氣。 ”陰火為病理之火，陰火妄動(dòng)，正氣耗散，實(shí)為“壯火食氣”也。 臟腑功能失調(diào)，火愈盛則元?dú)庥撘病?胃既為病，則脾無所稟受，氣短神少而生大熱，不能為胃行其津液，亦從而為病焉。 有時(shí)上擾頭面，其病或見煩悶躁擾、或四肢煩疼、或口舌咽干。 皆因小腸主熱，心主火，脾胃弱者火來乘之，濕熱相合，脈見浮大而弦?；鹜芰钅笇?shí)，肝為火之母，木借火勢(shì)，故火盛而妄行。 又有夜寐不安，輾轉(zhuǎn)多夢(mèng)，或木生翳障、或生瘡、或痿厥，皆木火困厄，火不能生土，而反抗拒，亦使風(fēng)陽不得生發(fā)，而使脾胃不足也。 《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》云：“故脾證始得，則氣高而喘，身熱而煩，其脈洪大而頭痛，或渴不止，其皮膚不任風(fēng)寒而生寒熱。 ”故“陰虛生內(nèi)熱”乃為熱郁于內(nèi)而發(fā)，皆因脾胃不足，陽氣郁于里[12]。 宜忌生冷淡滲寒涼之物，以辛溫味薄之品，甘溫除熱，升陽散火，令陽氣生旺為主，如補(bǔ)中益氣湯、升陽散火湯等。

1.3 痰瘀互結(jié)，癌濁乃成

《類經(jīng)圖翼·大寶論》云：“天之大寶，只此一丸紅日；人之大寶，只此一息真陽。”生理之火，若天與日；病理之火，不安本位。 陰火，源于脾胃，郁于胸中，流竄周身。 機(jī)體代謝失常，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不能運(yùn)化，而氣耗形損，代謝產(chǎn)物不得排泄，則堆積成邪，或血液不行而成瘀、或津液不化而成濕、或燔爍津液而成痰、或痰濕互結(jié)成多種疾病發(fā)生發(fā)展的病理產(chǎn)物。 脾胃一傷，機(jī)體能量和物質(zhì)代謝失衡，處于“能量赤字”狀態(tài)，對(duì)能量的需求增加，乏氧導(dǎo)致不良產(chǎn)物蓄積，形成腫瘤生長(zhǎng)的酸性微環(huán)境[13]。 酸性微環(huán)境是指腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生大量酸性物質(zhì)，使周圍pH 值降低，形成一種低氧、高酸、高壓、高糖的局部微環(huán)境[14]。

酸性微環(huán)境類似于中醫(yī)的“痰”“瘀”。 痰是腫瘤微環(huán)境的重要組成物質(zhì)，《仁齋直指方論·痰涎方論》云：“夫痰者，津液之異名也。 ”[15]缺氧狀態(tài)下，酸性產(chǎn)物堆積而生，大量細(xì)胞間質(zhì)成分的異常積累，可以理解為津液代謝失常，濕聚而生“痰”，而瘀血也會(huì)在酸性微環(huán)境中加重，氣血不行，新血不生，癌濁內(nèi)成[16]。

2 陰火與腫瘤細(xì)胞能量代謝的關(guān)系

脾胃損傷，升降不利，精微物質(zhì)失其調(diào)度常態(tài)，脾不散精，輸布失其常度，即導(dǎo)致局部能量過剩。 局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞代謝加快，血管生成增加，符合腫瘤的發(fā)生發(fā)展規(guī)律。 故脾虛氣郁，陰火不散，腫瘤因此而發(fā)生也。

2.1 線粒體功能下降和腫瘤糖酵解增加

脾胃運(yùn)化飲食水谷，升清降濁，乃后天之本，位列中焦，為一身氣機(jī)之樞紐。 劉璐菘等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在脾虛大鼠模型中，脾胃功能低下，會(huì)出現(xiàn)胃黏膜細(xì)胞線粒體呼吸鏈功能受損，膜電位水平降低和ATP 合成減少等結(jié)果。 這間接闡明了脾胃后天之本與全身能量代謝的關(guān)系。 另有研究表明，線粒體損傷后無法正常進(jìn)行氧化呼吸，使腫瘤細(xì)胞更傾向于進(jìn)行有氧糖酵解[18]。研究表明，實(shí)體瘤的異常代謝有兩個(gè)顯著特征：缺氧和酸中毒[19]。 脾虛患者，其胃黏膜細(xì)胞上線粒體數(shù)量因此相應(yīng)減少，代謝也相應(yīng)受到影響。 脾虛者，水谷精微運(yùn)化不足，線粒體氧化和ATP 產(chǎn)生過程受阻[20-21]。 因此，脾胃虛弱，運(yùn)化水谷失常會(huì)導(dǎo)致陰火的產(chǎn)生，陰火的產(chǎn)生可能會(huì)對(duì)線粒體造成直接或間接的損傷。

結(jié)合瓦伯格效應(yīng)闡釋：利用葡萄糖進(jìn)行有氧糖酵解，將葡萄糖變成乳酸而非二氧化碳，是腫瘤細(xì)胞能量代謝編程的一個(gè)常見特征，即使有氧氣存在也更傾向如此[22]。 腫瘤由于其內(nèi)部血管結(jié)構(gòu)和功能異常，腫瘤組織局部缺氧，無法發(fā)揮正常的攜氧功能。遠(yuǎn)端血管供血不平衡，氧氣在組織之間擴(kuò)散不平均，引起內(nèi)部一些區(qū)域周期性缺氧，這種現(xiàn)象稱為“急性缺氧”或“灌注限制性缺氧”[23]。 腫瘤中已知H+的主要來源是厭氧糖酵解，水與二氧化碳在碳酸酐酶作用下形成的碳酸[24]，二者增加H+離子的產(chǎn)生，降低腫瘤細(xì)胞外pH 值[25]。暴露于酸性代謝環(huán)境的腫瘤細(xì)胞其惡性程度更高，具有高侵襲性、轉(zhuǎn)移性和耐藥性的特點(diǎn)[26]，能利用氨基酸進(jìn)行谷氨酰胺和天冬氨酸代謝，調(diào)節(jié)氧化還原平衡和表觀遺傳系統(tǒng)[27]。這導(dǎo)致基因不穩(wěn)定，使實(shí)體瘤對(duì)放射治療敏感性更低，對(duì)一些化療藥物如博來霉素的耐藥性更高[28]，以及阻礙細(xì)胞對(duì)鹽酸多柔比星等弱堿性藥物的攝取，并使靶向治療和免疫治療不能充分發(fā)揮作用[29]。 腫瘤細(xì)胞的代謝重編程取決于自身基因突變和信號(hào)通路，還受到其他細(xì)胞的影響，多種因素之間相互代謝，競(jìng)爭(zhēng)協(xié)作，共塑腫瘤微環(huán)境特征[30]。

陰火與腫瘤細(xì)胞的能量代謝存在一定相似性。為了滿足腫瘤細(xì)胞增殖生長(zhǎng)的能量需求，利用糖酵解和其他代謝途徑，破壞機(jī)體正常的能量代謝平衡，造成乳酸和活性氧（reactive oxygen species, ROS）等有害代謝產(chǎn)物的積累，使細(xì)胞周圍形成酸性和氧化應(yīng)激環(huán)境[31]。 氧化應(yīng)激是指細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的氧化性物質(zhì)和自由基等與抗氧化物質(zhì)不平衡的狀態(tài)，這種狀態(tài)與多種生理病理過程密切相關(guān)[32]。 在氧化應(yīng)激過程中，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的ROS，如超氧陰離子、羥自由基和過氧化氫等，直接損傷DNA、細(xì)胞膜和蛋白質(zhì)[33]。此外，氧化應(yīng)激還可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，進(jìn)一步加劇氧化損傷的程度進(jìn)而加重線粒體損傷[34]。線粒體損傷后釋放DNA 片段和其他分子信號(hào)，引發(fā)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答[35]。腫瘤細(xì)胞這種代謝途徑與氣機(jī)升降失司所致精微物質(zhì)不能輸布的特點(diǎn)高度趨同。 脾氣虧虛可以通過上述機(jī)制介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的代謝重編程，使其傾向于進(jìn)行有氧糖酵解代謝方式，以滿足其增殖和侵襲所需的能量和物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2 腫瘤免疫逃逸和增殖侵襲

陰火不安本位，流竄臟腑，肆虐周身，是指在陰火的病理狀態(tài)下，陰火不受約束，上沖心肺，下灼肝腎，以至于能量流動(dòng)發(fā)生變化。脾胃失調(diào)會(huì)引起內(nèi)源性炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量的炎癥因子和自由基，這些物質(zhì)既能消耗機(jī)體的抗氧化物質(zhì)和免疫力，又能損傷細(xì)胞和組織的結(jié)構(gòu)和功能[36-37]。 內(nèi)源性炎癥反應(yīng)與腫瘤細(xì)胞的能量代謝有一定的關(guān)聯(lián)，而陰火是此病理狀態(tài)形成的誘發(fā)因素，也是加重腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因之一。

脾氣虧虛，陰火流竄導(dǎo)致正氣耗散，使機(jī)體抗癌能力下降。腫瘤細(xì)胞可以通過降低抗原表達(dá)、分泌免疫抑制因子、誘導(dǎo)免疫耐受或免疫細(xì)胞凋亡等方式，抑制免疫細(xì)胞（如T 淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等）的活性和功能，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[38]。 免疫逃逸是指腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制逃避特異性T細(xì)胞的激活、擴(kuò)增以及腫瘤抗原呈遞調(diào)控免疫系統(tǒng)監(jiān)視和清除的主要步驟[39]。 腫瘤糖酵解的增加導(dǎo)致乳酸堆積，從而降低腫瘤微環(huán)境的pH 值，使免疫細(xì)胞受到酸性損傷或凋亡[40]。 此外，乳酸可以通過激活STAT3 信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-10 等抑制性因子，抑制T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活化和增殖[41]。因此，陰火流竄和腫瘤糖酵解的增加都是促進(jìn)免疫逃逸的重要因素。

在實(shí)體瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移中，乳酸堆積量與腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率呈正相關(guān)[42]。 乳酸具有促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移和聚集的作用，進(jìn)而促進(jìn)免疫逃逸誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。 分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）為腫瘤細(xì)胞的增殖提供營(yíng)養(yǎng)，是為新血管生成和細(xì)胞遷移提供條件的有效途徑之一[43]。 在許多實(shí)體瘤中，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxiainducible factor alpha, HIF-1α）與啟動(dòng)子缺氧反應(yīng)基因如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（transforming growth factor-alpha, TGF-α）中的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合病誘導(dǎo)其高表達(dá)[44-45]，并激活白細(xì)胞介素-8 和胎盤生長(zhǎng)因子等HIF 非依賴性機(jī)制。 研究表明，腫瘤酸性微環(huán)境通過Ras-ERK1/2-AP1 途徑誘導(dǎo)VEGF 的表達(dá)[46]。上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）是近十年來受到廣泛關(guān)注的主要癌癥轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)機(jī)制之一。 腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲、干細(xì)胞樣特性和耐藥特征可能與EMT 有關(guān)，缺氧是觸發(fā)EMT 的主要驅(qū)動(dòng)力之一[47]。 缺氧還激活了核心EMT 轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[48]，隨著控制缺氧誘導(dǎo)EMT 各種轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳機(jī)制逐漸被揭示，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA,lncRNAs）介導(dǎo)的多種不同水平調(diào)控機(jī)制可用于缺氧誘導(dǎo)的調(diào)控[49]。此外，在胃癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)circ-MAT2B是一種新型環(huán)狀RNA，可以與上調(diào)的HIF-1α 結(jié)合，提高轉(zhuǎn)錄活性，從而形成正反饋環(huán)路，促進(jìn)糖酵解代謝過程，從而增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力[50]。激活整合素亞基β4 黏著斑激酶/糖原合酶激酶3β 信號(hào)通路，可以增強(qiáng)HIF-1α 啟動(dòng)子活性，使葡萄糖代謝模式更適合腫瘤細(xì)胞增殖侵襲[51]。 HIF 高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力都顯著增強(qiáng)[52]。 這更加強(qiáng)調(diào)HIF-1α 在腫瘤增殖過程中的重要作用。 通過增加線粒體膜電位水平，線粒體鈣單項(xiàng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能夠使HIF-1α 和VEGF 的表達(dá)上調(diào)；轉(zhuǎn)錄因子c-Jun與HIF-1α 的結(jié)構(gòu)域結(jié)合起到分子屏障的作用，阻止HIF-1α 蛋白被泛素化和降解，使HIF-1α 蛋白保持穩(wěn)定，增強(qiáng)VEGF 的轉(zhuǎn)錄功能，增加新生血管的生成[53]。HIF-1α 的激活進(jìn)一步下調(diào)子上皮型鈣黏附蛋白的表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)[54]。另外，近幾年隨著螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、鋅指蛋白和生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子β 等EMT 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的發(fā)現(xiàn)，其與缺氧相關(guān)的活性變化對(duì)HIF-1α 影響的作用機(jī)制也逐漸明確[55]。 陰火可能使HIF-1α 表達(dá)上調(diào)，從而激活多種與糖酵解相關(guān)的基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)換為糖酵解代謝模式[56-57]。

壯火食氣，陰火妄動(dòng)，正氣耗散，致臟腑功能失調(diào)，火愈盛則元?dú)庥揫58]。陰火肆虐周身，異常生長(zhǎng)，機(jī)體失其常態(tài)，“陰平陽秘”隨之打破。 當(dāng)陰火不安本位，流竄周身時(shí)，會(huì)影響經(jīng)絡(luò)、氣街、三焦、四海、膜原、腠理等生理通道，使癌毒隨經(jīng)絡(luò)氣血而動(dòng)，致使脈絡(luò)損傷，癌毒內(nèi)生，轉(zhuǎn)移灶形成[10]。同時(shí)，在陰火影響下形成的痰瘀互結(jié)酸性微環(huán)境更適合腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和黏附，建立正反饋環(huán)路，進(jìn)而促進(jìn)糖酵解過程，誘導(dǎo)VEGF 表達(dá)，促進(jìn)新生血管網(wǎng)絡(luò)生成，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、分化，增加其生長(zhǎng)及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移能力[59]。

3 治療思路發(fā)微

早期胃癌發(fā)病隱匿，癥狀較輕，或出現(xiàn)脘痞、噯氣、惡心、呃逆、胃脘灼痛等非特異性癥狀。 隨著病情進(jìn)展，出現(xiàn)貧血、消瘦、厭食、反酸等晚期胃癌的典型表現(xiàn)。 臨證顧護(hù)胃氣，升降相因，對(duì)于術(shù)后患者，調(diào)氣機(jī)以復(fù)胃氣升降為關(guān)鍵，用藥重行氣與補(bǔ)氣相合；對(duì)于放射治療和化學(xué)藥物治療后出現(xiàn)外周神經(jīng)毒性者，內(nèi)外兼施，立體辨治，收效甚佳。 脾胃虧虛，中土失運(yùn)，氣血不行，運(yùn)化乏源，則陰火內(nèi)生，留擾胸中。 《內(nèi)外傷辨惑論·飲食勞倦論》云：“惟當(dāng)以辛甘溫之劑，補(bǔ)其中而升其陽，甘寒以瀉其火則愈。 ”治取中州，固護(hù)胃氣，以升陽散火之法，保住后天之本[60]?！端貑枴ちo(jì)大論》載有“大積大聚，其可犯者，衰其大半而止”“堅(jiān)者削之”“結(jié)者散之”“虛者補(bǔ)之”。李杲提出“養(yǎng)正積自除”。內(nèi)傷不足之病，最易與外傷之熱混淆，而反以苦寒或辛散之品瀉之。 胃癌之人，臨床用藥寒熱相伍，輕靈平和，蓋甘溫能除大熱，少用苦寒和味厚燥烈之品，以防大寒傷中?；蛴谇鍩岱街屑痈蕼刂罚骨宥粵?，寒熱相宜；又于祛濕方中加滋陰養(yǎng)血之品，燥濕而不傷陰，祛邪而不傷正。蓋補(bǔ)脾胃之方，甘溫為主，苦寒為使，酸味為臣佐。

3.1 升降相因，納運(yùn)如常

脾者，陰土也；胃者，陽土也。 陽氣在下，動(dòng)而不息，清陽出上竅，乃能助萬物生化。脾胃治病，升降尤為緊要。 《吳醫(yī)匯講·辨脾胃升降》云：“治脾胃之法，莫乎升降。 ”脾胃升降乃是機(jī)體氣血津液運(yùn)行通暢的生理前提，是供養(yǎng)五臟六腑使其正常運(yùn)行的重要保證。是故脾運(yùn)旺，則中焦樞紐開闔有度，精微可布；生化昌，則可養(yǎng)骨髓，保精血，水谷精微化生有源，助一身生生之氣。 胃癌患者，以脾胃功能受損為本，癌濁內(nèi)存，病機(jī)乃是本虛標(biāo)實(shí)。 尤其是術(shù)后患者，機(jī)體虛弱，需要后天之本化水谷，運(yùn)精微，充氣血，濡臟腑。但胃癌術(shù)后患者脾胃功能紊亂，多出現(xiàn)升降失調(diào)癥狀，脾不升清，胃失和降，氣血化生不足，嚴(yán)重影響患者后期身體恢復(fù)和長(zhǎng)期生存[61-62]。 因此，“調(diào)氣機(jī)，復(fù)升降”是胃癌治療過程中的首要環(huán)節(jié)。 氣機(jī)得復(fù)，方能行氣滯、消積食、活瘀血、散郁熱。 欲升脾氣，唯黃芪、人參之品，大補(bǔ)元?dú)?，益氣升陽，?fù)脾氣；入少許柴胡、升麻，行少陽之氣，引胃氣上騰而復(fù)本位；再入陳皮、厚樸、枳殼、木香等物，皆歸于脾胃之經(jīng)，導(dǎo)滯氣，瀉脾胃，以順升降浮沉之道[63]。

3.2 治取中州，護(hù)胃升陽

《素問·生氣通天論》云：“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰，故天運(yùn)當(dāng)以日光明。”陽氣對(duì)于維持身體的生長(zhǎng)壯老有著至關(guān)重要的作用。對(duì)內(nèi)，陽氣可溫臟腑、養(yǎng)人體、助氣化；對(duì)外，陽氣可護(hù)肌表、固腠理。陽氣不衰，則外邪不侵，五臟不傷，方能形神健旺，不傷夭折也。 辨證屬陰火者，必有火熱類證候兼見脾胃氣虛，出現(xiàn)舌紅苔黃膩，伴舌淡胖有齒痕、脈濡細(xì)遲緩等表現(xiàn)。 若以攻伐之品，苦寒直折，則致脾陽不振，陰火內(nèi)停，癌濁叢生[64]。 瀉陰火必以諸風(fēng)藥，順肝膽生發(fā)之氣，后用辛甘溫藥物續(xù)助藥力，使其散于肝，歸于心，以令陽氣升發(fā)于上，而使九竅通利也。 方中入風(fēng)藥，如升麻、防風(fēng)、葛根之品，可生發(fā)陽氣之余，助脾運(yùn)化，助心溫化，助腎氣化[65]。制約陰火，平衡陰陽。是以風(fēng)藥皆能勝濕，甘溫者亦可。若見運(yùn)化失司者，常以砂仁、陳皮、山藥、木香、香附、佩蘭等，醒脾助運(yùn)，或以麥芽、谷芽共奏消脹助運(yùn)之功。如得通，再合升陽湯以復(fù)其陽。 此類方中多見辛甘溫者，非獨(dú)用也，必合甘寒之劑，引藥至頂，而復(fù)歸于肝腎。是以辛甘溫之品，補(bǔ)其中而健其陽，能除大熱，佐以甘寒瀉其火則愈。 《素問·至真要大論》云：“勞者溫之，損者溫之。 ”

3.3 飲食寒溫，用藥禁宜

《素問·經(jīng)脈別論》云：“食入于胃，散精于肝，淫氣于筋……毛脈合精，行氣于腑。 ”飲食入于胃，順其陽氣而升散于皮毛、九竅，則九竅通利焉。 食飲不節(jié)，勞倦無度，食不節(jié)則傷胃，胃?jìng)麆t食不得化，精不得散，食入則昏昏欲睡，當(dāng)知為氣不得升者也；勞無度則傷脾，脾虛則心火乘之，乃為大熱。 太陰、陽明相合為病，用藥當(dāng)斟酌權(quán)衡，須知脾胃衰，茍疾乃起，差之毫厘，失之千里。 若以升陽立法，患者服藥矣，胃氣稍復(fù)，欲進(jìn)飲食，初不可飽食，恐胃氣再敗。 須以味薄之美食，少少滋其胃氣，以助藥物升浮之氣；亦不可與淡滲之品，淡滲者，沉降也，可損藥力，助邪沉降之氣也。自覺胃氣得復(fù)后，少食瓜果，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，以助周身陽氣轉(zhuǎn)運(yùn)升發(fā)。 如酒、濕面、附子、干姜、肉桂之類，大熱大濕，服之亦可助火邪而損元?dú)庖?，須得禁之?/p>

4 驗(yàn)案舉隅

張某，男，81 歲。

初診：2022 年11 月17 日。 主訴：飲食哽咽不順，反酸惡心6 個(gè)月，納差、胃中痞悶2.5 個(gè)月。2022 年5 月初，無明顯誘因出現(xiàn)飲食哽咽不順，反酸惡心。于天津市腫瘤醫(yī)院查胃鏡：胃底腫物、慢性胃炎。 超聲內(nèi)鏡示：食管胃結(jié)合部低回聲結(jié)節(jié)團(tuán)塊，考慮T4 期癌，后行胃部取病理明確病情。2022 年6 月15 日，病理結(jié)果示：考慮乳頭狀腺癌。服用替吉奧膠囊7 天后，因不良反應(yīng)明顯而停藥。 2022 年8 月5日，患者于我院繼續(xù)服用替吉奧膠囊抗腫瘤治療28 d?，F(xiàn)在癥：患者周身乏力，全身皮膚可見散在紅色皮疹伴瘙癢，納谷不香，胃中痞悶，時(shí)有惡心反酸，寐欠安，小便調(diào)，大便質(zhì)黏，2～3 次/d，舌紅苔黃膩，脈濡數(shù)。 高血壓10 余年，現(xiàn)血壓控制良好；脈管炎病史20 余年；冠心病史14 年。 西醫(yī)診斷：胃癌、慢性胃炎、高血壓、冠心??；中醫(yī)診斷：胃癌、胃痞、眩暈、胸痹。證型：濕熱蘊(yùn)結(jié)，痰凝血瘀，中土失調(diào)證；治法：益胃醒脾，升陽燥濕，化痰散瘀。 方選香砂六君子湯合小柴胡湯加減：黃芪60 g，炒白芍15 g，郁金10 g，姜黃10 g，貓爪草15 g，醋香附10 g，麩炒枳殼30 g，白花蛇舌草30 g，清半夏15 g，浙貝母15 g，姜厚樸20 g，炒萊菔子15 g，炒雞內(nèi)金15 g，當(dāng)歸15 g，醋延胡索15 g，烏藥10 g，北柴胡6 g。 共14 劑，每天1劑，水煎服，早晚分服，期間未接受其他抗腫瘤治療。

二診：2022 年12 月6 日。 皮疹減退，瘙癢好轉(zhuǎn)，食欲漸佳，仍覺胃中痞悶，大便開始成型，1～2 次/d，膩苔較前稍有減退。 前方去當(dāng)歸、烏藥，姜厚樸改為30 g，炒萊菔子改為20 g，加陳皮10 g。14 劑，煎服法同前。

三診：2022 年12 月27 日。 皮疹已愈，納食可，偶有心悸，心前區(qū)憋悶不舒，夜寐安，大便成型。前方去炒白芍、郁金、浙貝母，加丁香10 g，降香10 g。依此方加減，患者繼服1 個(gè)月余。

2023 年2 月10 日電話隨訪，患者精神矍鑠，飲食、睡眠俱佳，無胸悶脘痞，二便調(diào)。

按：本案為胃癌晚期患者，平素脾胃氣虛，化療后邪從熱化。 脾胃不健則津液不化，濕濁內(nèi)生，邪毒化熱則濕熱膠著，而成濕熱蘊(yùn)結(jié)之相，故見脘腹痞悶，反酸嘔惡，舌紅苔黃膩，脈濡數(shù)。治療上先以重劑黃芪，補(bǔ)中元、健脾氣、扶元?dú)馓撊踔ヒ粤钇?shí)。再以醋香附、北柴胡、炒萊菔子、麩炒枳殼、姜厚樸、烏藥去結(jié)氣、消嘔脹、寬中下氣、行氣以開脾。 佐以郁金、姜黃破惡血之積，醋延胡索活血化瘀，理氣止痛，清半夏、浙貝母燥脾胃痰濕，白花蛇舌草、貓爪草治結(jié)熱毒壅。 行血與健脾同用，解毒與驅(qū)邪并行，靈活使用消堅(jiān)散結(jié)藥，以加強(qiáng)化瘀黜濁之功效。 再入炒白芍、當(dāng)歸補(bǔ)虛而生新血，兼退虛熱，合黃芪益氣養(yǎng)血，補(bǔ)諸虛勞不足。又以炒雞內(nèi)金，寬中健脾，消食除積，攻邪之余不忘顧護(hù)胃氣。二診，皮疹好轉(zhuǎn)，脾胃之氣漸復(fù)，陰火稍退，去當(dāng)歸和烏藥性溫之品，此二者雖有行氣破結(jié)，補(bǔ)虛養(yǎng)血之功，卻恐傷津助熱，故去之；增加炒萊菔子劑量，再入陳皮此類性平之品，行氣開脾。 三診，痰濕已去，陰火漸退，脾胃之氣來復(fù)。 因津血尚足，虛熱已退，故去炒白芍；痰濕已消，苔轉(zhuǎn)薄白，故去郁金、浙貝母，以減活血燥濕之力；保留姜黃、醋延胡索是為先安未受邪之地，防脾氣一衰，痰濕再生；加丁香、降香是為寬胸，以療心腹之刺痛。 全方黜濁培本，靈活加減，驗(yàn)于臨床，療效甚佳。

5 結(jié)語

“陰火”理論詳細(xì)闡釋了脾胃受損與陰火內(nèi)生的關(guān)系，陰火是受飲食、情志、虛勞等方面的影響，脾胃虛衰導(dǎo)致谷氣不行、陽氣郁遏而成的一種病理之火。由于其具有上沖心肺、中傷脾胃、下灼肝腎、外散四肢等病理特點(diǎn)，會(huì)導(dǎo)致痰瘀互結(jié)，癌濁乃成，形成腫瘤的酸性微環(huán)境，破壞機(jī)體能量代謝平衡，使腫瘤細(xì)胞更容易進(jìn)行有氧糖酵解以滿足其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的能量需求。糖酵解產(chǎn)生的乳酸還會(huì)促進(jìn)新生血管生成，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖分化。 同時(shí)，腫瘤細(xì)胞可以通過多種方式抑制免疫細(xì)胞的活性和功能，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。 在治療上，強(qiáng)調(diào)恢復(fù)脾胃升降的重要性，保住后天之本。 本文以“陰火”理論為基礎(chǔ)，為胃癌的中醫(yī)治療提供了新的思路和理論依據(jù)，但是陰火相關(guān)的臨床證據(jù)還不夠深入和全面，在今后的研究中應(yīng)該加強(qiáng)該領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)結(jié)果的收集和分析，為胃癌患者帶來更好的治療效果。