關(guān)于藥物結(jié)構(gòu)教學(xué)的創(chuàng)新與實(shí)踐*

譚春紅，王 平，王小峰，林英武

(南華大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖南 衡陽 421001)

藥物一般可分為結(jié)構(gòu)特異性藥物和結(jié)構(gòu)非特異性藥物。對于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，其活性一般取決于藥物分子的各種理化性質(zhì)，與藥物結(jié)構(gòu)關(guān)系不密切。而對于結(jié)構(gòu)特異性藥物，其靶點(diǎn)是蛋白和酶等受體，藥物活性主要跟藥物分子與受體間的相互作用有關(guān)，因此藥物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系密切。藥物結(jié)構(gòu)稍加變化，藥物分子與受體的匹配程度和相互作用也發(fā)生變化，進(jìn)而影響藥學(xué)性質(zhì)[1-2]。多數(shù)藥物都是結(jié)構(gòu)特異性藥物，藥物結(jié)構(gòu)是藥物研究的重點(diǎn)。因此，藥物結(jié)構(gòu)是藥學(xué)專業(yè)學(xué)生的學(xué)習(xí)重點(diǎn)之一。但是不管是有機(jī)藥物，還是無機(jī)藥物亦或是有機(jī)無機(jī)雜化藥物，其微觀結(jié)構(gòu)都是抽象晦澀、復(fù)雜多變的。因此，如何以學(xué)生為中心，找到高效的教學(xué)方法，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情，是當(dāng)前藥物結(jié)構(gòu)教學(xué)中的一個(gè)重點(diǎn)和難點(diǎn)，也是提高教學(xué)質(zhì)量的關(guān)鍵。

隨著多媒體課件、微課、翻轉(zhuǎn)課堂等新興教學(xué)方式的運(yùn)用，課堂上不再只是單調(diào)的文字?jǐn)⑹?，視頻、動畫等呈現(xiàn)方式讓課堂變得高效又有趣[3-5]。近年來，數(shù)款物質(zhì)結(jié)構(gòu)可視化軟件被開發(fā)并引入課堂教學(xué)，原來只能靠想象及書上匱乏的描述來學(xué)習(xí)的知識有了更加直觀的學(xué)習(xí)方法。它能夠生動展現(xiàn)了物質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的奇妙，大大激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，給抽象復(fù)雜的藥物結(jié)構(gòu)教學(xué)帶來極大方便。結(jié)合藥學(xué)專業(yè)的特點(diǎn)和教學(xué)要求，以典型的結(jié)構(gòu)特異性藥物結(jié)構(gòu)教學(xué)為例，開展專業(yè)軟件協(xié)助的可視化教學(xué)，讓學(xué)生自己觀察藥物的組成和結(jié)構(gòu)，引導(dǎo)學(xué)生深刻理解它們的結(jié)構(gòu)和功能以及結(jié)構(gòu)變化引起的藥物活性改變，可以更好的幫助學(xué)生夯實(shí)專業(yè)基礎(chǔ)。本文將選用ChemOffice、Mercury和Diamond這三款軟件，以我們熟知的手性藥物為例來說明其在藥物結(jié)構(gòu)教學(xué)過程中的輔助作用。

1 手性藥物簡介

分子實(shí)物與其鏡像不能重疊的藥物稱為手性藥物，它的實(shí)物與鏡像互為對映異構(gòu)體，一般可分別命名為R/S-型、D/L-型或左旋/右旋[6]。手性藥物是典型的結(jié)構(gòu)特異性藥物。

雖然藥物對映體的化學(xué)組成一致，平面結(jié)構(gòu)相同，但其空間立體結(jié)構(gòu)的差異會引起生物活性的不同，這些不同會對藥物的理化性質(zhì)、藥理活性、藥物代謝等產(chǎn)生影響，許多手性藥物往往只有其中一種對映體有療效而另一種無療效甚至有害。目前，生活中常見的手性藥物有左氧氟沙星、右美沙芬、右佐匹克隆、左乙拉西坦、右哌甲酯、左旋氨氯地平、左甲狀腺素、左旋咪唑、左西替利嗪等。

人類在手性藥物的認(rèn)識過程中有過慘痛的教訓(xùn)-“海豹兒”事件。20世紀(jì)50年代，可以顯著抑制孕婦妊娠反應(yīng)(嘔吐)的藥物反應(yīng)停-沙利度胺投入歐洲市場，孕婦們紛紛使用這種藥物來緩解妊娠反應(yīng)的痛苦。然而，到了二十世紀(jì)六十年代，歐洲醫(yī)生發(fā)現(xiàn)畸形嬰兒的出生率明顯上升，這些畸形表現(xiàn)為四肢畸形、腭裂、盲聾或者內(nèi)臟畸形，他們被稱為“海豹兒”。后來的研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺是導(dǎo)致這些不幸的罪魁禍?zhǔn)?。因?yàn)樯忱劝肥鞘中苑肿?，具有左旋和右旋兩種立體結(jié)構(gòu)，右旋體具有治療作用，可以減輕孕婦的早期妊娠反應(yīng)，但是它的手性伙伴左旋體卻具有致畸性。作為人類藥物史上重要的藥害事件，它時(shí)刻警醒我們要在藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)過程中更加全面、規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)。因此，我們藥學(xué)生應(yīng)從本科階段開始牢記自己的責(zé)任和使命，學(xué)好專業(yè)知識，夯實(shí)專業(yè)基礎(chǔ)。

2 藥物結(jié)構(gòu)教學(xué)軟件簡介

藥物結(jié)構(gòu)是結(jié)構(gòu)特異性藥物研究的基礎(chǔ)和重點(diǎn)，也是藥學(xué)專業(yè)學(xué)生學(xué)習(xí)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。ChemOffice、Mercury和Diamond這三款軟件是藥物結(jié)構(gòu)教學(xué)的好幫手。借助結(jié)構(gòu)教學(xué)軟件，學(xué)生可以更好的理解和掌握藥物結(jié)構(gòu)相關(guān)知識。

ChemOffice軟件是一款綜合性科學(xué)應(yīng)用軟件包，是目前世界上最優(yōu)秀的化學(xué)繪圖軟件之一，操作界面簡單直觀，功能全面。ChemOffice的組成主要有ChemDraw化學(xué)結(jié)構(gòu)繪圖，Chem3D分子模型及仿真，ChemFinder化學(xué)信息搜尋整合系統(tǒng)，E-Notebook 整理化學(xué)信息、文件和數(shù)據(jù)。藥物結(jié)構(gòu)教學(xué)中需要使用Chem3D與ChemDraw協(xié)同工作，先用ChemDraw畫出藥物分子的平面結(jié)構(gòu)式，再用Chem3D通過能量優(yōu)化獲取藥物分子最穩(wěn)定的空間立體結(jié)構(gòu)。它能夠?qū)?fù)雜的藥物立體結(jié)構(gòu)、構(gòu)象以及藥物與受體的相互作用的空間匹配進(jìn)行具體化、形象化地展示，不管是已經(jīng)合成的還是準(zhǔn)備設(shè)計(jì)合成的藥物分子，都可以利用ChemDraw和Chem3D進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測和分析。它是有機(jī)藥物分子結(jié)構(gòu)分析中的重要幫手，應(yīng)用非常廣泛。

跟ChemOffice不同，Mercury和Diamond是在原子水平實(shí)現(xiàn)物質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)可視化的軟件，必須根據(jù)客觀存在的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作圖。常用于有機(jī)無機(jī)雜化藥物的立體結(jié)構(gòu)分析。它們的功能強(qiáng)大，能夠以多種形式(比如：球棍狀、線狀、多面體模型或空間堆積狀等)創(chuàng)建物質(zhì)的晶體模型、模擬其空間結(jié)構(gòu)。模型可以根據(jù)用戶的需要自由旋轉(zhuǎn)、移動和縮放，可以用著色方案對原子進(jìn)行強(qiáng)調(diào)和渲染，也可以對晶體模型進(jìn)行文字標(biāo)注。其結(jié)果可以以圖片格式輸出，也可以將預(yù)定好的動畫效果錄制成視頻文件，作為動態(tài)影像輔助教學(xué)。相比較而言，Mercury硬件資源占用少，命令簡單，反應(yīng)速度快，但是生成的圖片不夠清晰，故更適合對物質(zhì)結(jié)構(gòu)的快速分析。而Diamond盡管占用硬盤空間大，操作指令復(fù)雜，反應(yīng)速度較慢，但是它輸出的圖片清晰美觀，用于藥物結(jié)構(gòu)教學(xué)或是在科技論文中展示物質(zhì)結(jié)構(gòu)就可以得心應(yīng)手。在對藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析或繪制圖片時(shí)可根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和使用者自身需求靈活選擇。目前，Mercury和Diamond都有免費(fèi)免安裝版，只需把軟件包拷貝到電腦就可使用。

3 獲取藥物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

ChemOffice、Mercury和Diamond這三款軟件獲取藥物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的方式不同，對于ChemOffice我們只需要直接在ChemDraw組件中直接畫出平面結(jié)構(gòu)，后期再用Chem3D獲得藥物空間立體結(jié)構(gòu)就行。而使用Mercury和Diamond則需獲得藥物晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)-晶體學(xué)信息文件(Crystallographic Information File，cif)，一般是從期刊論文支撐材料中下載或者從晶體學(xué)數(shù)據(jù)庫下載。(常用的晶體學(xué)數(shù)據(jù)庫有劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)系統(tǒng)(CSDS)、無機(jī)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(ICSD)、開放晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(COD)、國際衍射數(shù)據(jù)中心的粉晶數(shù)據(jù)庫(ICDD)、美國礦物學(xué)家晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(AMCSD)以及上海有機(jī)所建立的“化合物質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫”)。這些數(shù)據(jù)庫幾乎收錄了全世界范圍內(nèi)所有已認(rèn)可的有機(jī)、有機(jī)無機(jī)雜化藥物的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，一般均可通過條件檢索和結(jié)構(gòu)檢索找到所需的cif文件。學(xué)會使用ChemOffice直接畫圖和使用數(shù)據(jù)庫搜索藥物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)能夠彌補(bǔ)教材內(nèi)容有限的缺點(diǎn)，學(xué)生可以在豐富的藥物結(jié)構(gòu)信息中自由學(xué)習(xí)，有助于開闊學(xué)生視野，增強(qiáng)探索能力。本文將以手性藥物沙利度胺為例進(jìn)行結(jié)構(gòu)展示，其分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)下載自劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)系統(tǒng)(CSDS)。進(jìn)入數(shù)據(jù)庫官網(wǎng)https：//www.ccdc.cam.ac.uk/structures/，在compound name搜索欄輸入Thalidomide，點(diǎn)擊search，勾選需要的配合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，點(diǎn)擊download selected 即可得到沙利度胺的結(jié)構(gòu)cif文件。

4 構(gòu)建沙利度胺藥物分子結(jié)構(gòu)模型

圖1 Chemdraw繪制沙利度胺對映體平面圖Fig.1 ChemDraw draws the plane of thalidomide enantiomer

(1)首先，按照沙利度胺的分子式，利用chemdraw工具欄中的模板繪制沙利度胺的平面結(jié)構(gòu)圖(圖1)。然后復(fù)制、粘貼到Chem3D界面中獲得藥物空間立體結(jié)構(gòu)-左旋體和右旋體(圖2)。點(diǎn)擊MM2，對立體結(jié)構(gòu)模型進(jìn)行優(yōu)化，每迭代一次模型都會發(fā)生改變，最終給出能量最低狀態(tài)?？墒褂霉ぞ邨l中的各種工具，進(jìn)行放大、縮寫、旋轉(zhuǎn)等操作，全方位觀察沙利度胺手性分子立體結(jié)構(gòu)。

圖2 Chem3D模塊中沙利度胺對映體立體結(jié)構(gòu)圖Fig.2 Three dimensional molecular structure of thalidomide enantiomer in Chem3D module

(2)通過Mercury認(rèn)識沙利度胺手性分子結(jié)構(gòu)：打開Mercury軟件，將沙利度胺左旋體和右旋體的cif文件拖拽到Mercury操作界面內(nèi)，就可看到分子立體結(jié)構(gòu)圖。該軟件還有一系列功能操作，可以讓我們直觀準(zhǔn)確的觀察分子結(jié)構(gòu)。比如，鼠標(biāo)點(diǎn)擊手性碳原子，鼠標(biāo)右鍵選擇“colours”，選擇顏色，可將手性碳顯示為彩色。還可點(diǎn)擊“packing”，觀察晶胞堆積圖，了解分子如何通過分子間弱作用力堆積成晶體藥物。由于該軟件內(nèi)存占用少，操作時(shí)計(jì)算機(jī)的響應(yīng)非?？欤柚?jì)算機(jī)豐富的色彩、文字和圖像功能，可以很方便地觀察沙利度胺對映體立體結(jié)構(gòu)圖，結(jié)果醒目，操作簡單。

(3)利用Diamond逐步構(gòu)筑沙利度胺對映體結(jié)構(gòu)模型：打開Diamond軟件，通過Diamond 軟件菜單欄的“File-Open”功能直接打開該cif文件(也可直接拖拽cif文件到diamond操作界面內(nèi))，根據(jù)“File import assistant”和“Create structure picture”的提示構(gòu)建出分子結(jié)構(gòu)圖(圖4)。通過界面左下方的“Rotate along x/y-axis”，“Rotate along z-axis”，“Shift”，“Enlargement factor”按鈕，可以旋轉(zhuǎn)、移動、縮放分子結(jié)構(gòu)圖，還可使用“Measure distances”測量所有原子間的距離，使用“Picture”中的“Atom Designs”、“Bond Designs”設(shè)置原子顏色和大小、鍵的粗細(xì)和顏色等，便于全方位清晰觀察分子的組成和結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。為了更好地觀察沙利度胺手性分子的立體構(gòu)型，將手性碳顯示為彩色。利用“picture-layout-target-bitmap”設(shè)置圖片分辨率，可得到清晰美觀的圖片，可“file-save as-save graphic as”保存圖片用于教學(xué)。

圖3 Diamond軟件展示的沙利度胺對映體立體結(jié)構(gòu)圖Fig.3 Stereoscopic structure of thalidomide enantiomer displayed by Diamond

5 專業(yè)軟件構(gòu)建藥物分子結(jié)構(gòu)模型對教學(xué)的幫助

圖4 Chemdraw展示手性中心和軸手性示例Fig.4 Chemdraw show examples of chiral centers and axial chirality

基于以上使用ChemOffice、Mercury和Diamond軟件構(gòu)建配合物晶體結(jié)構(gòu)的過程和輸出結(jié)果，可以幫助學(xué)生對沙利度胺手性分子的組成和立體結(jié)構(gòu)有全面深刻地理解。最初的圖1只能看到平面結(jié)構(gòu)，較難體會沙利度胺的左旋體和右旋體的手性特征，但通過Chem3D、Mercury和Diamond軟件，可在軟件中不斷旋轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)，全方位多角度的觀察，便于理解手性結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)和差異。即便沒有直接在軟件中操作，借助圖2，圖3展示的三維立體結(jié)構(gòu)圖，也能較好的感受沙利度胺的左旋體和右旋體的“互為鏡像但不能重合”。

除了這種相對簡單的基于手性碳的手性分子，還可以借助這些可視化軟件，清晰明了的分析和展示基于手性氮、磷、硅等手性藥物(圖4)。另外，軸手性、面手性、螺旋手性分子的立體結(jié)構(gòu)更加抽象難懂，使用ChemOffice、Mercury和Diamond軟件可以更好的開展教學(xué)工作。

此外，教師還可以指導(dǎo)學(xué)生將教材中和實(shí)驗(yàn)中的手性藥物分子作為學(xué)習(xí)素材，并可將生活中常見的手性藥物，如左氧氟沙星、右美沙芬、右佐匹克隆、左乙拉西坦、右哌甲酯、左旋氨氯地平、左甲狀腺素、左旋咪唑、左西替利嗪等分子立體構(gòu)型進(jìn)行展示和研究。學(xué)生可自己動手，通過執(zhí)行“Picture-Atom Designs”或者“Picture-Bond Designs”命令對圖中原子的顏色、化學(xué)鍵的顏色等特征信息進(jìn)行設(shè)計(jì)或修改，構(gòu)建既能形象展示手性藥物分子結(jié)構(gòu)特性，又具有個(gè)性美學(xué)特色的分子結(jié)構(gòu)模型，增加學(xué)習(xí)的趣味，提高學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，讓學(xué)生更好的掌握藥物分子的立體結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，夯實(shí)專業(yè)基礎(chǔ)。

更重要的是，還可以把教-學(xué)互動和實(shí)現(xiàn)理論知識與實(shí)踐操作并行拓展到課堂之外。在以后的學(xué)習(xí)和科研工作中，學(xué)生還可以舉一反三，根據(jù)課堂講授的直接構(gòu)建和查找藥物分子結(jié)構(gòu)信息文件的方法，借助ChemOffice、Mercury和Diamond軟件，可以自行分析它們的組成、立體結(jié)構(gòu)、功能等，拓寬眼界，提高自學(xué)能力，全面提升自身綜合素養(yǎng)。

6 結(jié) 語

針對藥物結(jié)構(gòu)教學(xué)中存在的教學(xué)內(nèi)容晦澀難懂的問題，以沙利度胺教學(xué)為例，應(yīng)用ChemOffice、Mercury和Diamond軟件和晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫輔助教學(xué)，使教學(xué)內(nèi)容具體直觀，從而實(shí)現(xiàn)復(fù)雜問題簡單化、抽象問題形象化，加深學(xué)生對知識的理解和掌握。藥物立體結(jié)構(gòu)可視化教學(xué)還能夠讓學(xué)生感受到微觀分子結(jié)構(gòu)的奇妙，培養(yǎng)他們對藥物結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制等知識的求知欲，激發(fā)他們的學(xué)習(xí)熱情并進(jìn)一步夯實(shí)專業(yè)基礎(chǔ)。