腹瀉老不好，艱難梭菌有多“難”

■崔穎超 彭奕冰 通訊作者（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院檢驗科）

隨著社會經濟的發(fā)展，人們對肉類的需求日益增長，而肉制品可能在加工過程中受到人畜共患病艱難梭菌細菌的污染，人類會通過食用這類食物造成病菌感染；同時，很多動物如馬、豬、寵物貓及狗等均可感染艱難梭菌，這些動物排泄物中的艱難梭菌芽孢飄進空氣，進一步造成了養(yǎng)殖及種植環(huán)境的污染。

自2003 年以來，在美國及歐洲部分國家發(fā)現(xiàn)高毒力的艱難梭菌菌株后，該菌在全世界范圍內引起艱難梭菌感染大流行。2011 年美國疾控中心的數據顯示，艱難梭菌已成為最常見的醫(yī)療保健相關病原體，占比達12%。近期亞洲一些大數據調研同樣顯示艱難梭菌感染的發(fā)病率正在逐漸上升，死亡率也相應上升。

艱難梭菌的傳播

艱難梭菌是一種厭氧菌，主要通過糞-口途徑傳播。艱難梭菌雖然在充滿氧氣的環(huán)境中難以存活，但其能產生對外界高溫消毒和酒精消毒劑有抵抗能力的芽孢，難以徹底消滅。人們在環(huán)境中接觸到艱難梭菌，吃進肚子里進行消化代謝。由于人類正常腸道菌群的穩(wěn)定存在，可有效抑制艱難梭菌芽孢的萌發(fā)、菌體的生長及繁殖。但當人體腸道中正常的菌群環(huán)境受到破壞，艱難梭菌芽孢會優(yōu)勢萌發(fā)，繼而生長繁殖、釋放毒素，導致劇烈腹部絞痛，發(fā)生每日多次的腹瀉。也可進一步發(fā)展為中毒性巨結腸、腸道穿孔，發(fā)生膿毒癥休克，甚至導致死亡。

艱難梭菌在人體腸道內生長、繁殖后，會分泌毒素進一步致病，包括毒素A、毒素B 及二元毒素。毒素A 稱為腸毒素，艱難梭菌分泌出的毒素A 可引起腸道黏膜水腫，引發(fā)腸道壁的損傷；毒素B 稱為細胞毒素，艱難梭菌分泌出的毒素B 可引起單核巨噬細胞聚集，進而引發(fā)炎性反應，使得腸黏膜細胞脫落、壞死。二元毒素在一些高毒力菌株中存在，更能加劇毒素作用。

艱難梭菌的診斷

目前，醫(yī)院醫(yī)生為明確腹瀉患者是否為艱難梭菌感染的臨床診斷，一般采用以下幾種方法進行輔助診斷：

針對艱難梭菌菌株進行檢測。收取腹瀉患者的糞便，利用厭氧培養(yǎng)技術，分離培養(yǎng)患者糞便中的艱難梭菌。艱難梭菌會在特定培養(yǎng)基上，如絲氨酸-頭孢西丁-果糖瓊脂培養(yǎng)基，長出邊緣不整齊、表面粗糙的菌落，并伴有“馬糞樣”氣味。刮取菌株可進行進一步的鑒定。雖然分離培養(yǎng)艱難梭菌是最為直觀的方法，但等待艱難梭菌生長消耗的時間為2～3天，且無法區(qū)分菌株是否產毒。

另外，艱難梭菌菌株表面會大量表達谷氨酸脫氫酶，可利用免疫酶法或免疫層析法對患者糞便中的該物質進行測定。該方法靈敏度很高、檢測速度相對較快，但依舊無法區(qū)分是否為產毒艱難梭菌菌株，一般僅作為艱難梭菌感染的初篩試驗。

針對艱難梭菌菌株毒素進行檢測。一般認為產生毒素的艱難梭菌會造成感染，可直接針對患者糞便中的毒素A 和毒素B，進行免疫學檢測。目前市場上擁有多種商品試劑盒用于艱難梭菌毒素的檢測，3～4 小時就能檢測完畢，操作簡便，但也不乏缺點，其檢測靈敏度低，容易漏檢。

針對艱難梭菌進行核酸擴增實驗。常用的核酸擴增檢測是針對特異的毒素基因進行核酸擴增檢測，主要采用標記的分子探針檢測患者糞便中艱難梭菌毒素基因，最常檢測的是毒素B 基因。其耗時1～2 天，但其特異性及靈敏度都較高。

目前，臨床醫(yī)生對患者進行問診后，在臨床癥狀高度提示下，須加以實驗室檢測輔助診斷艱難梭菌感染。許多臨床診斷指南都推薦使用兩步法進行實驗室診斷：利用高靈敏度方法進行第一步篩選，如谷氨酸脫氫酶免疫分析或毒素基因核酸擴增檢測；再利用高特異性的方法進一步確認，如毒素A/B 免疫分析。

艱難梭菌的治療

人體腸道有7～8 米長，包含著億萬細菌，有上千種不同的種類，其中也不乏大量有益菌群，充當著守衛(wèi)腸道菌群平衡、保護機體免受感染的“好菌”。

腹瀉患者前往醫(yī)院治療，一般是吊鹽水補充人體丟失的水分，對于嚴重腹瀉并伴有發(fā)熱的患者會輔助抗生素治療。這可能緩解一部分腹瀉患者的癥狀，但對于艱難梭菌感染腹瀉的患者來說，抗生素治療會適得其反，為艱難梭菌提供“更好”的生存環(huán)境。

當使用抗生素治療腸道感染時，尤其是較常使用的廣譜抗菌藥物，會使大部分腸道菌的生長受到抑制甚至死亡，其中也包含著大量有益菌群。而此時能夠抵御抗生素“殺傷”作用的艱難梭菌芽孢藏匿于腸道褶皺中“蓄勢待發(fā)”。當抗生素代謝完全后，因為沒有足夠的有益細菌維持腸道正常環(huán)境，艱難梭菌芽孢在毫無阻撓的腸道環(huán)境中肆意萌發(fā)，艱難梭菌迅速失控生長，釋放毒素，繼而引發(fā)了更為嚴重的感染。

因此當一場腹瀉發(fā)生時，千萬不能盲目為了控制病情而下“猛藥”，有可能會適得其反。那么在不推薦優(yōu)先使用廣譜抗生素治療的前提下，我們又該從何處入手殺滅這狡猾的艱難梭菌呢？

目前，臨床治療艱難梭菌感染首選甲硝唑，用于治療初發(fā)、癥狀較輕的患者；針對重度的患者，臨床上通常使用萬古霉素治療。近期研究表明，艱難梭菌逐漸對萬古霉素這一強有力的藥物發(fā)生了耐藥情況，且長期使用萬古霉素會將腸道正常菌群徹底破壞，難以自行恢復，造成更難挽回的后果。

新的非抗生素療法開始興起，如糞便菌群移植。2013 年，美國已將糞菌移植用于臨床復發(fā)性艱難梭菌感染的治療。近年來，我國也有不少醫(yī)療團隊進行糞便菌群移植的臨床試驗，效果優(yōu)于傳統(tǒng)的抗生素療法，治療效果十分顯著。不遠的將來，糞便菌群移植有望成為強有力的抗生素代替療法。

因此，腹瀉老不好的人群，千萬不要忽視艱難梭菌感染，一味使用抗生素治療很可能發(fā)生更嚴重的后果。必要時前往開展艱難梭菌檢測的醫(yī)院進行糞便檢測，明確了感染病原體，才能獲得更快、更有針對性的治療。