三陰乳腺癌骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)量化工具開(kāi)發(fā)及其適用性評(píng)價(jià)

徐政杰,方 堃,朱熙昀

近年來(lái),腫瘤診斷和治療技術(shù)獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)步,但乳腺癌仍然是導(dǎo)致全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。其中三陰性乳腺癌(TNBC)是指ER陰性、PR陰性及HER-2陰性的乳腺癌,具有侵襲性較高的臨床特征[2],而且缺乏內(nèi)分泌治療和靶向治療的靶點(diǎn),預(yù)后往往較差,嚴(yán)重限制了乳腺癌患者生存率的提高。而骨轉(zhuǎn)移(BM)是三陰性乳腺癌的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移類型之一,會(huì)引起骨相關(guān)不良事件(疼痛、高鈣血癥、病理性骨折等)的發(fā)生,影響患者生存質(zhì)量,增加短期病死風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。通過(guò)量化TNBC-BM的危險(xiǎn)因素,有助于通過(guò)早期評(píng)估及干預(yù)降低其風(fēng)險(xiǎn),提高早診率,改善TNBC患者的預(yù)后。既往研究表明年齡、腫瘤大小、T分期、N分期和其他器官的轉(zhuǎn)移情況與TNBC-BM風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后相關(guān)[5]。本研究旨在利用美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)局(SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)篩選與TNBC患者BM相關(guān)的臨床病理因素并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)量化工具,以可視化方式量化TNBC癌患者骨轉(zhuǎn)移的潛在風(fēng)險(xiǎn)。[6]

1 資料與方法

1.1 一般資料:本研究納入的患者來(lái)自美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和臨床結(jié)局(SEER) 數(shù)據(jù)庫(kù)2010年1月至2015年12月入庫(kù)的TNBC患者并通過(guò) SEER*Stat 8.3.6 軟件獲取數(shù)據(jù)。依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn),共納入27 160例TNBC患者,在這些TNBC患者中,年齡≤58.5歲的患者占總例數(shù)的53%,其中絕大部分患者為導(dǎo)管型,占總例數(shù)的86%,病理組織學(xué)分期為GradeⅢ級(jí)占總例數(shù)的70%。絕大部分患者為T1～T2(85%),發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者即N1-N3占總例數(shù)的36%,發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者為515例,約占總患者例數(shù)的1.9%。隊(duì)列中的所有患者均隨機(jī)分為構(gòu)建組(70%)和驗(yàn)證組(30%),來(lái)構(gòu)建并評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)量化工具。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①病理診斷為TNBC患者;②有人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量者,包括年齡、性別和婚姻狀況等;③具有腫瘤臨床病理特征者,包括組織學(xué)類型、組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)(M)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①合并多原發(fā)灶者;②患者診斷來(lái)自尸檢或死亡證明。

1.2 信息的提取:自變量包括年齡、病理分級(jí)、組織學(xué)類型、T分期、N分期、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、腫瘤大小及婚姻狀況等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件,構(gòu)建組和驗(yàn)證組之間比較行χ2檢驗(yàn)。采用單因素logistic回歸分析確定TNBC-BM的相關(guān)因素,并將P<0.05的變量納入多因素logistic回歸分析以確定獨(dú)立的BM危險(xiǎn)因素。基于獨(dú)立的BM危險(xiǎn)因素,通過(guò)R軟件中的rms包建立TNBC-BM骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)量化工具。繪制受試者工作特征(ROC)曲線并計(jì)算曲線下的面積 (AUC)以評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)量化工具的特異性和敏感性。并利用校準(zhǔn)曲線和決策曲線分析 (DCA) 評(píng)估列線圖準(zhǔn)確性及臨床適用情況,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床基線資料:本研究共納入了27 160 名TNBC患者。共有19 012名患者被納入構(gòu)建組,其余8 148名患者被納入驗(yàn)證組。構(gòu)建組和驗(yàn)證組之間的變量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 患者臨床基線資料[n(%)]

2.2 TNBC患者骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素的篩選:在27 160名TNBC患者中,有515例(1.90%)在初診時(shí)即患有BM,而其他26 645例(98.10%)無(wú)BM。為了確定TNBC患者的BM相關(guān)因素,采用單因素logistic回歸分析來(lái)分析11個(gè)潛在的危險(xiǎn)因素。結(jié)果表明,其中10個(gè)危險(xiǎn)因素與TNBC患者的BM具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。后行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示年齡較大、小葉型、T分期較高、N分期較高、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移是原發(fā)性TNBC患者發(fā)生BM的獨(dú)立相關(guān)預(yù)測(cè)因子(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 TNBC骨轉(zhuǎn)移logistic回歸分析

2.3 TNBC患者骨轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與評(píng)價(jià):基于7個(gè)獨(dú)立的 BM 相關(guān)變量,建立預(yù)測(cè)列線圖用于原發(fā)性TNBC患者發(fā)生BM 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。同時(shí)建立構(gòu)建組和驗(yàn)證組ROC曲線,量化工具的AUC值在2組中分別為0.893和0.893,見(jiàn)圖1A和1D(封2)。此外,構(gòu)建組和驗(yàn)證組中ROC曲線下面積結(jié)果表明其他獨(dú)立預(yù)測(cè)因素的值均低于量化工具,見(jiàn)圖2(封2),表明量化工具較其他預(yù)測(cè)因素有較好的靈敏度。校準(zhǔn)曲線顯示構(gòu)建組和驗(yàn)證組集中量化工具的穩(wěn)健準(zhǔn)確性,見(jiàn)圖1B和1E(封2),DCA表明該量化工具可以作為原發(fā)性TNBC患者BM風(fēng)險(xiǎn)極好的預(yù)測(cè)工具,見(jiàn)圖1C和1F(封2)。

3 討論

骨是三陰性乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位之一,主要途徑為血行播散,可生成多個(gè)子瘤,呈溶骨性、多發(fā)性骨病變。目前臨床可采用放療、化療、雙磷酸鹽等方法治療骨轉(zhuǎn)移,但療效差,難以在短時(shí)間內(nèi)緩解骨疼痛,患者耐受性不佳,可出現(xiàn)骨壞死、低鈣血癥等并發(fā)癥[7],嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。關(guān)注TNBC患者BM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究較少。本研究確定了TNBC患者的7個(gè)獨(dú)立BM相關(guān)因素并建立了預(yù)測(cè)BM危險(xiǎn)因素的量化工具。通過(guò)ROC曲線、校準(zhǔn)曲線和DCA曲線顯示了工具的性能,可評(píng)估TNBC患者初診時(shí)BM的風(fēng)險(xiǎn),幫助臨床醫(yī)生優(yōu)化決策。

由于TNBC-BM患者的預(yù)后極差,因此篩查高?；颊卟⒃缙诎l(fā)現(xiàn) BM 至關(guān)重要。盡管已有研究開(kāi)發(fā)出多元列線圖模型來(lái)對(duì) TNBC生存進(jìn)行分層[8-9],然而卻鮮有像本研究這樣基于大型隊(duì)列研究與綜合臨床信息來(lái)建立TNBC患者BM風(fēng)險(xiǎn)的量化工具。在本研究中,共篩選了7個(gè)獨(dú)立的 BM 相關(guān)因素,包括年齡、肺轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、N 分期、T分期和組織學(xué)類型。而前期已有研究證實(shí)了這些因素與BM之間的關(guān)聯(lián)[5]。相比其他對(duì)于TNBC-BM患者的研究,本模型納入相關(guān)因素較多,各項(xiàng)數(shù)據(jù)比較全面,更能夠給予臨床指導(dǎo)性意見(jiàn)。

Diessner等人揭示年齡是初診乳腺癌發(fā)展為骨轉(zhuǎn)移的影響因素之一,這可能與老年人的免疫系統(tǒng)減弱和營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)[10-11]。SHI等[12]進(jìn)行了類似的研究,并指出T分期或N分期較高的TNBC 患者更可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,包括骨轉(zhuǎn)移。有研究表明TNBC的組織學(xué)類型與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的類型有關(guān)[13]。有研究發(fā)現(xiàn)[14]發(fā)現(xiàn)小葉癌具有更高的BM風(fēng)險(xiǎn),這與本研究結(jié)論一致。此外,內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(肺和肝轉(zhuǎn)移)和腦轉(zhuǎn)移也與BM呈現(xiàn)相關(guān)性[5],這表明已檢測(cè)到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的TNBC患者應(yīng)接受全面的治療。而本研究所建立的可視化是基于上述BM相關(guān)獨(dú)立因素所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型,由于納入了多因素與單一因素預(yù)測(cè)模型相比更加穩(wěn)定和靈敏。所構(gòu)建的可視化工具可以量化BM的風(fēng)險(xiǎn),因其更為直觀的特點(diǎn)方便臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行臨床決策優(yōu)化及精準(zhǔn)管理。但本研究所構(gòu)建的列線圖尚有一些局限,首先SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有關(guān)于TNBC復(fù)發(fā)和隨后轉(zhuǎn)移部位的信息,因此我們無(wú)法評(píng)估在病程后期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者;其次沒(méi)有分析其他潛在的危險(xiǎn)因素,例如吸煙狀況和合并癥。原因是 SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)沒(méi)有提供有關(guān)這些變量的任何數(shù)據(jù)。

分子水平的診斷研究表明,DNMT1、NUF2和FAM83D的表達(dá)可能是TNBC-BM患者潛在的生物標(biāo)志物[15],未來(lái)實(shí)踐中臨床數(shù)據(jù)和基因表達(dá)的結(jié)合可以有效提高當(dāng)前預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。

綜上所述,年齡、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、N分期、T分期和組織學(xué)類型是TNBC患者BM發(fā)生的危險(xiǎn)因素?；谝陨弦蛩氐念A(yù)測(cè)工具優(yōu)點(diǎn)明顯,具體表現(xiàn)在①能夠形成更全面的列線圖,定量評(píng)估TNBC患者發(fā)生BM的危險(xiǎn)性;②方便和直觀地指導(dǎo)醫(yī)生對(duì)TNBC患者做出臨床決策;③入組病例數(shù)足夠多,可有效提高模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。缺點(diǎn)是可能導(dǎo)致假陽(yáng)性率增加,在實(shí)際應(yīng)用中需要加以甄別。