補(bǔ)腎固沖、活血安胎湯聯(lián)合低分子肝素+阿司匹林治療抗磷脂抗體陽(yáng)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果

徐曉慶,徐俠,蔣楠

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)指發(fā)生≥3次的孕28周前胎兒流失,發(fā)生率為1%～5%,70%～80%的RSA患者妊娠后可能再次自然流產(chǎn)[1-2]。遺傳因素、血栓形成、免疫功能異常、胚胎異常及感染等均可導(dǎo)致RSA的發(fā)生,但>50%的RSA原因不明[3]?，F(xiàn)代研究證實(shí)RSA與免疫因素密切相關(guān),其中抗磷脂抗體(APA)陽(yáng)性與流產(chǎn)聯(lián)系較大[4]。APA屬于機(jī)體的自身免疫性抗體,在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等自身免疫性疾病中多為陽(yáng)性[5]。有研究表明,對(duì)APA陽(yáng)性早孕RSA患者,在激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用阿司匹林療效較好,可提高整體用藥安全性[6]。低分子肝素是分子量較低的肝素片段,分子量約為普通肝素的1/3,由普通肝素在分解過(guò)程中產(chǎn)生,主要成分為葡萄糖胺聚糖,屬于凝血酶抑制劑[7]。阿司匹林是環(huán)氧酶抑制劑,可有效抑制血小板的活性,預(yù)防微血栓形成,以治療流產(chǎn)。目前西藥作用機(jī)制明確,效果較好,但療程長(zhǎng)、不良反應(yīng)多[8]。隨著中醫(yī)藥的廣泛使用,其也逐漸應(yīng)用于RSA患者的治療中,治療方法包括中藥湯劑、穴位貼敷、針灸等,整體效果較好[9]。本研究觀察補(bǔ)腎固沖、活血安胎湯聯(lián)合低分子肝素+阿司匹林治療APA陽(yáng)性RSA的效果,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2017年10月—2021年10月徐州市中醫(yī)院和徐州市中心醫(yī)院收治的APA陽(yáng)性RSA患者74例,按治療方案不同分為觀察組和對(duì)照組,每組37例。觀察組年齡20～40(27.79±3.45)歲;流產(chǎn)次數(shù)2～6(3.5±1.5)次。對(duì)照組年齡21～40(27.65±3.36)歲;流產(chǎn)次數(shù)2～6(3.4±1.2)次。2組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[10]：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中RSA的診斷標(biāo)準(zhǔn),實(shí)驗(yàn)室檢查確定為APA陽(yáng)性;發(fā)生1次以上的≥10周不可解釋的形態(tài)正常的死胎或發(fā)生3次以上的妊娠10周以前不可解釋的自發(fā)性流產(chǎn);依從性良好;患者及家屬知情并已簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他婦科疾病者;已經(jīng)妊娠者;研究前1個(gè)月服藥或接受其他治療者;對(duì)研究使用藥物過(guò)敏者;因各種原因中途退組者。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用低分子肝素+阿司匹林治療,給予依諾肝素鈉注射液(杭州九源基因工程有限公司生產(chǎn))6 000 IU皮下注射,每天1次;阿司匹林腸溶片(辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))75 mg口服,每天1次,連續(xù)治療2個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎固沖、活血安胎湯治療,組方：菟絲子15 g,桑寄生12 g,續(xù)斷12 g,阿膠(烊化)10 g,丹參10 g,黃芪12 g,黨參10 g,白術(shù)12 g,白芍10 g,熟地黃12 g,杜仲10 g,甘草6 g,隨癥加減。每天1劑,水煎2次取汁400 ml,分早、晚2次服用,連續(xù)治療2個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)檢測(cè)2組患者體內(nèi)激素(孕酮、雌二醇)與APA水平,并計(jì)算APA轉(zhuǎn)陰率。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)患者治療前后體內(nèi)APA水平,按照ELISA試劑盒步驟進(jìn)行操作,檢測(cè)APA陽(yáng)性與陰性例數(shù),并計(jì)算轉(zhuǎn)陰率。(2)不良反應(yīng)：包括腹痛、惡心、凝血功能異常、頭痛及肝功能損傷。(3)妊娠結(jié)局：患者出院后臨近生產(chǎn)時(shí)進(jìn)行隨訪,比較2組新生兒活產(chǎn)率及足月產(chǎn)率。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后2次檢查APA為陰性或治療后陰道無(wú)出血和其他癥狀,胚胎發(fā)育正常,成功分娩嬰兒;有效：治療后2次檢查有1次及以上APA為陰性或治療后陰道出血和其他癥狀減少,患者為早產(chǎn)或人工流產(chǎn);無(wú)效：妊娠3個(gè)月后自然流產(chǎn)者,治療后陰道出血和其他癥狀未改善,2次APA檢查均為陽(yáng)性?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 觀察組患者總有效率為94.59%,高于對(duì)照組的78.38%(χ2=4.163,P=0.041),見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組治療效果比較 [例(%)]

2.2 孕酮和雌二醇水平比較 治療前,2組患者孕酮和雌二醇水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2個(gè)月后,2組患者孕酮和雌二醇水平較治療前升高,且觀察組高于對(duì)照組(P均<0.01),見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后孕酮和雌二醇水平比較

2.3 APA轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組患者APA轉(zhuǎn)陰率為86.49%(32/37),高于對(duì)照組的64.86%(24/37),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.698,P=0.030)。

2.4 不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.41%,低于對(duì)照組的24.32%(χ2=4.163,P=0.041),見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

2.5 妊娠結(jié)局比較 觀察組新生兒活產(chǎn)率為56.76%,高于對(duì)照組的32.43%(χ2=4.430,P=0.035),觀察組足月產(chǎn)率為40.54%,高于對(duì)照組的18.92%(χ2=4.140,P=0.042),見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組妊娠結(jié)局比較 [例(%)]

3 討 論

RSA的特點(diǎn)是妊娠反復(fù)失敗,流產(chǎn)給患者帶來(lái)了極大的心理壓力,也對(duì)人類生殖健康、家庭及社會(huì)的發(fā)展產(chǎn)生了較大的阻礙[11]。APA綜合征為由APA引起的一組癥狀的總稱,主要表現(xiàn)為習(xí)慣性流產(chǎn)等,目前國(guó)際上APA綜合征已作為RSA免疫診斷方法之一,而抗心磷脂抗體(ACA)是APA的主要成分之一,對(duì)RSA的影響占50%[12]。APA可造成女性絨毛微管栓塞,引發(fā)胎兒動(dòng)脈堵塞或胎盤梗死,造成孕婦自然流產(chǎn)或胎兒生長(zhǎng)受限、畸形或死亡[13]。因此,對(duì)于APA陽(yáng)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性需采取及時(shí)有效的治療,以改善其癥狀與妊娠結(jié)局[14]。臨床對(duì)APA陽(yáng)性RSA的治療主要為免疫抑制、抗凝治療和兩者聯(lián)合使用。其中常用藥物為潑尼松和阿司匹林,這兩種傳統(tǒng)用藥可對(duì)患者的流產(chǎn)發(fā)揮一定的作用[15]。APA陽(yáng)性導(dǎo)致的RSA屬于中醫(yī)學(xué)“數(shù)墮胎”“滑胎”范疇,APA陽(yáng)性RSA患者多為陰虛和血瘀體質(zhì),主要是脾腎虛弱、氣血兩虛導(dǎo)致的母不蔭胎,從而導(dǎo)致流產(chǎn),而且患者常存在血熱、血瘀及肝郁等癥狀[16-17]。有研究表明,通過(guò)改善及糾正APA陽(yáng)性RSA患者的偏頗體質(zhì),可提高自然妊娠的成功率[18]。目前中醫(yī)可采用補(bǔ)腎健脾、補(bǔ)腎固胎、補(bǔ)腎活血、清熱涼血補(bǔ)腎、養(yǎng)血安神等方劑治療APA陽(yáng)性RSA患者,而且還可與不同的西藥聯(lián)合應(yīng)用,獲得了較好的效果。

本研究結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率高于對(duì)照組,說(shuō)明在依諾肝素鈉注射液+阿司匹林腸溶片治療時(shí)增加補(bǔ)腎固沖、活血安胎湯可有效降低孕婦的流產(chǎn),提高分娩率,原因在于補(bǔ)腎固沖、活血安胎湯中菟絲子味甘、辛,性微溫,入肝、腎、脾經(jīng),具有補(bǔ)腎固精,補(bǔ)肝明目,補(bǔ)脾止瀉,固氣保胎之功效;桑寄生味苦性平,歸肝、腎經(jīng),具有祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、安胎的功效;續(xù)斷味苦、辛,性微溫,歸肝經(jīng)、腎經(jīng),具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、續(xù)折傷、止崩漏之功效;阿膠味甘,性平,歸肺、肝、腎經(jīng),具有補(bǔ)血、止血、滋陰潤(rùn)燥、安胎之功效;丹參味苦,性微寒,歸心、心包、肝經(jīng),具有活血祛瘀,涼血消癰,養(yǎng)血安神之功效,為婦科常用藥;黃芪是“補(bǔ)氣圣藥”,可以補(bǔ)氣升陽(yáng)、養(yǎng)血生津固表止汗,《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“氣行則血行,氣滯則血瘀?！?黨參可補(bǔ)脾肺之氣,養(yǎng)血生津,故常與黃芪連用,增強(qiáng)補(bǔ)氣養(yǎng)血之功;白術(shù)味苦甘,性溫,入脾胃經(jīng),具有補(bǔ)脾益胃、燥濕和中、安胎之功效;白芍味酸,性涼,入肝脾經(jīng),具有緩中止痛、養(yǎng)血柔肝、斂陰止汗的功效;熟地黃味甘,性溫,歸肝腎經(jīng),具有補(bǔ)血滋潤(rùn)、益精填髓功效,與白芍合用,起到滋水涵木功效;杜仲味甘,性溫,入肝腎經(jīng),補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、安胎,聯(lián)合續(xù)斷,具有補(bǔ)肝腎,利腰膝,固沖任,常用于肝腎不足所致諸癥,對(duì)于腎虛導(dǎo)致的胎動(dòng)不安、胎漏欲墮具有良好的治療效果;甘草有補(bǔ)心脾氣、利血安胎、緩急止痛、安神平燥的功效,同時(shí)性甘平,可調(diào)和諸藥。全方以壽胎丸為基礎(chǔ)補(bǔ)腎健脾,活血安胎再加上依諾肝素鈉注射液與阿司匹林腸溶片,有較強(qiáng)的補(bǔ)脾益腎固沖、養(yǎng)血活血安胎功效。

本研究結(jié)果顯示,2組治療后孕酮和雌二醇水平較治療前升高,且觀察組高于對(duì)照組;觀察組APA轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組。雌二醇可提高子宮內(nèi)膜孕激素受體含量,從而提高胚胎種植成功率;孕酮可使子宮內(nèi)膜增厚,從而為孕卵提供足夠的養(yǎng)分。阿司匹林腸溶片可抑制血栓的形成,舒張血管,利于子宮血流灌注,可有效提高胚胎著床率、維持正常的胎盤供血循環(huán),且經(jīng)過(guò)代謝后的水楊酸、醋酸等均有利于胚胎著床,從而為胎兒的發(fā)育提供必要的養(yǎng)分。低分子肝素能夠抗凝、阻礙補(bǔ)體細(xì)胞活性,可促進(jìn)人絨毛膜促性腺激素的分泌,降低APA間的結(jié)合、抑制補(bǔ)體的生成。補(bǔ)腎固沖、活血安胎湯可有效抑制APA的生成,有效提高妊娠期間的激素水平。因此三者聯(lián)用可提高孕酮、雌二醇水平與APA轉(zhuǎn)陰率。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組,觀察組三類藥物聯(lián)合使用可加強(qiáng)藥物療效,降低單一藥物的劑量,且中藥作用時(shí)間長(zhǎng),作用溫和,可有效提高聯(lián)合用藥的安全性,避免藥物對(duì)患者的損害,從而減少不良反應(yīng)。治療后觀察組新生兒活產(chǎn)率、足月產(chǎn)率均高于對(duì)照組,低分子肝素鈉可改善滋養(yǎng)細(xì)胞的分化與入侵,參與孕囊的黏附和胎盤的形成,減輕機(jī)體炎性反應(yīng),從而改善患者的妊娠結(jié)局,提升妊娠成功率。依諾肝素鈉注射液+阿司匹林腸溶片可滋養(yǎng)增殖細(xì)胞,提高活產(chǎn)率;再加上多種固腎安胎、健脾補(bǔ)腎及涼血行氣活血的中藥材,可有效改善局部微循環(huán)、抑制炎性反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)和降低血小板凝集,從而改善妊娠結(jié)局。

綜上所述,補(bǔ)腎固沖、活血安胎湯聯(lián)合低分子肝素+阿司匹林治療APA陽(yáng)性RSA的效果較好,可提高孕酮和雌二醇水平,APA轉(zhuǎn)陰率升高,有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生,提高新生兒活產(chǎn)率與足月產(chǎn)率,改善妊娠結(jié)局,值得借鑒應(yīng)用。

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