口腔微生物與食管癌關(guān)系的研究進(jìn)展

孫凡鑰,楊玉鑫,陳宏偉,師鑫鵬,羅曉勇,王保永

人體微生物組是指定植在人體不同生態(tài)位置中的微生物群體,包括細(xì)菌、真菌和病毒等[1],其在維持人類健康方面發(fā)揮重要作用,包括機(jī)體代謝活動和免疫系統(tǒng)成熟等方面[2]。近年來,新一代測序技術(shù)的發(fā)展使得研究微生物群的組成和多樣性成為可能。微生物群的組成受到多種因素的影響,如飲食、運(yùn)動、藥物攝入以及宿主免疫系統(tǒng)和遺傳因素等[3]。近期的研究表明,口腔等上消化道的微生物群在食管癌(esophageal cancer,EC)的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用[4]。然而,關(guān)于口腔微生物在EC發(fā)展中的確切作用和機(jī)制的研究還相對較少[5]。本文概述口腔微生物與EC相關(guān)研究的進(jìn)展,探討口腔微生物與EC之間的潛在聯(lián)系,為EC的早期預(yù)測和治療提供理論基礎(chǔ)。

1 EC

EC是世界第八大最常見癌癥和第六大常見癌癥相關(guān)死因[6]。在我國惡性腫瘤中,EC的發(fā)病率居第三位,死亡率居第四位。根據(jù)組織病理學(xué)分類,EC可以分為管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma,EAC)[7]。在發(fā)展中國家,ESCC是主要類型,而在發(fā)達(dá)國家,EA更為常見[8]。在分子水平上,ESCC的亞型常伴有多個基因的頻繁突變,包括MLL2、ZNF750、TP53、NFE2L2、NOTCH1和TGFBR2[9]。而在EA中,常見的突變發(fā)生在ARID1A、SMAD2和ERBB2基因中[10]。由于缺乏準(zhǔn)確的早期篩查方法和有效治療,EC的5 a存活率僅為15%～25%[11],因此迫切需要研究早期EC預(yù)測的新型高效生物標(biāo)志物。

2 口腔微生物

2.1 口腔微生物的組成與功能

人體的口腔微生物群是僅次于胃腸道的第二大豐富微生物群,也是人類微生物組成的重要部分,包括數(shù)百到數(shù)千種不同的物種。人類口腔的16S rDNA譜分析表明,口腔細(xì)菌群主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、螺旋菌門,這些細(xì)菌占口腔細(xì)菌總數(shù)的96%(口腔微生物組數(shù)據(jù)庫可從網(wǎng)站www.homd.org獲得)。口腔微生物群的組成平衡對人體口腔健康、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和代謝功能正常發(fā)揮均具有重要作用。

2.2 口腔微生物與健康的關(guān)系

口腔微生物是口腔內(nèi)環(huán)境的重要組成部分。多項(xiàng)研究表明,口腔微生物組成失調(diào)不僅對人類最常見的兩種口腔疾病--牙齦炎和牙周炎具有顯著影響[12],而且也是其他疾病的重要誘因,如糖尿病、心血管疾病、腫瘤等[13-15]。因此,維持口腔微生物組成的穩(wěn)定與平衡,對于人體健康至關(guān)重要。

3 口腔微生物與EC的關(guān)系

人體口腔、食管和后腸道等處的微生物數(shù)量龐大,種類多樣。隨著微生物測序新技術(shù)的發(fā)展,食管中的放線桿菌(如羅氏菌)、變形桿菌(如嗜血桿菌)、梭桿菌(如具核梭桿菌)、擬桿菌(如普雷沃菌)及厚壁菌(如鏈球菌)等細(xì)菌種類不斷被發(fā)現(xiàn)和報道[16]。由于口腔與食管在解剖結(jié)構(gòu)上具有連續(xù)性,因此食管微生物與口腔微生物組成類似[17]。研究表明,中國EC患者和健康人群的口腔微生物組成存在差異,EC患者增加最顯著的類群是厚壁菌、負(fù)菌綱、硒足菌科、前蝶科、普雷沃菌和韋榮氏球菌,而減少最顯著的類群是變形桿菌、β變形桿菌、奈斯序列、奈瑟菌科等[18]。EC的發(fā)生與發(fā)展與口腔微生物之間的機(jī)制十分復(fù)雜,涉及多種因素及之間的相互作用,如細(xì)胞因子、趨化因子、致癌信號通路、細(xì)胞表面受體、細(xì)胞外基質(zhì)降解和細(xì)胞凋亡等[19]。

3.1 口腔微生物與ESCC

ESCC是EC最重要的病理類型,其在發(fā)展中國家更為常見[20]。ESCC的危險因素主要包括飲酒、吸煙、不良飲食、化學(xué)因素、感染、EC家族史和遺傳突變等[21]。研究表明,不良的口腔健康是食管鱗狀上皮不典型增生的一種危險因素,而食管鱗狀上皮不典型增生是ESCC的癌前病變[22]。因此,對口腔微生物與食管鱗狀癌關(guān)系的研究備受關(guān)注。

諸多研究表明ESCC患者的口腔微生物群與健康口腔微生物群之間存在顯著差異。如表1所示,ESCC患者的口腔微生物中的厚壁菌門、擬桿菌門,以及牙齦卟啉單胞菌屬、普雷沃菌屬、鏈球菌屬等的豐度顯著升高,而變形桿菌屬、梭桿菌屬和奈瑟菌屬等的豐度顯著降低。此外,ESCC患者的口腔微生物群常伴有α多樣性及β多樣性顯著降低,表明與健康人群相比,ESCC患者的口腔微生物菌群多樣性和豐富度均受到不良影響。與表1總結(jié)的現(xiàn)象有所不同,作者比較(未發(fā)表數(shù)據(jù))了25例ESCC患者的癌組織及癌旁組織的微生物組成,發(fā)現(xiàn)ESCC組織和其癌旁組織在α多樣性和β多樣性均無顯著差異,但在屬水平上,與癌旁組織相比,ESCC組織中的普雷沃菌、消化鏈球菌、具核梭桿菌的相對豐度顯著增加。作者與表1中結(jié)論的不同可能與各試驗(yàn)參與者的飲食習(xí)慣、采樣季節(jié)和采樣部位等存在差異有關(guān)。一項(xiàng)研究關(guān)注EC前病變和鱗狀細(xì)胞癌中口腔和食管微生物群的特征,發(fā)現(xiàn)顆粒菌、羅氏菌、鏈球菌、孿生球菌屬、鉤端菌和沙利亞是低度異型增生患者的常見生物標(biāo)志物,乳酸桿菌是高度異型增生患者的常見生物標(biāo)志物。EC多伴隨發(fā)生氨基酸、脂肪酸和糖代謝紊亂等相關(guān)生物標(biāo)志物的代謝組學(xué)變化[23]。本團(tuán)隊(duì)早在2020年對中國EC患者的口腔微生物群進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)與正常人相比,ESCC患者口腔微生物群存在差異,其中奈瑟菌屬、普雷沃菌屬和韋氏菌屬的相對豐度差異顯著。這些差異菌可能成為EC的新潛在標(biāo)志物,并為研究口腔微生物與ESCC之間的關(guān)系提供方向[18]。此外,有研究比較健康對照組和ESCC組,發(fā)現(xiàn)普雷沃菌的豐度顯著增加。最近的研究通過收集牙菌斑和未刺激的唾液樣本,使用16S rDNA測序技術(shù),在EC患者的癌組織中檢測到了心絞痛鏈球菌和牙菌斑中的連翹曲霉,這可能與ESCC的高風(fēng)險有關(guān)[24]。目前需要進(jìn)一步的研究以驗(yàn)證先前的發(fā)現(xiàn),并闡明口腔微生物對ESCC發(fā)生機(jī)制的影響。研究口腔微生物群與ESCC風(fēng)險因素的相關(guān)性有望在深入了解該癌癥的病因方面取得顯著進(jìn)展,并可能為早期ESCC的檢測提供新的思路。

表1 口腔微生物與ESCC的研究

此外,口腔與腸道微生物的聯(lián)合效應(yīng)在系統(tǒng)性疾病中的研究越來越受到關(guān)注。最近的研究表明,口腔微生物可以轉(zhuǎn)移并定植在腸道中,口腔可以作為腸道微生物的內(nèi)源性儲存庫[25]。口腔中的有害菌群轉(zhuǎn)移到下消化道(即食道、胃、小腸和大腸),可能引起肝硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸炎等疾病[26-28]。Deng等調(diào)查研究了23對食道癌患者及匹配的健康個體的腸道(新鮮糞便)微生物組,通過16S rRNA基因測序進(jìn)行比較分析,發(fā)現(xiàn)與健康個體相比,食道癌患者的腸道中厚壁菌和放線菌相對豐度顯著升高[29];此外,Li等的研究中發(fā)現(xiàn),EC患者的腸道中脆弱擬桿菌、大腸桿菌、梭桿菌等菌群的相對豐度顯著增加[30]。雖然較少研究直接關(guān)注于比較EC患者與正常個體的口腔及腸道微生物組的相關(guān)性及差異性。然而由表1可知,EC患者的口腔厚壁菌、擬桿菌、放線菌和梭桿菌等微生物的豐度普遍升高。綜上可以發(fā)現(xiàn),EC患者的口腔及腸道中高豐度菌群存在較強(qiáng)的一致性,表明它們可能成為早期EC診斷的生物標(biāo)志物,然而其具體效果還有待進(jìn)一步研究與驗(yàn)證。

3.2 口腔微生物群與EAC

EAC是發(fā)達(dá)國家的主要EC類型,而在亞洲和非洲則為罕見[33]。該癌癥的主要危險因素包括慢性胃食管反流病、肥胖和吸煙等[37]。巴雷特食管被認(rèn)為是EAC的癌前病變[38]。一項(xiàng)研究通過16S rRNA基因測序等方法比較了17名正常人與32名巴雷特食管患者的口腔微生物組,發(fā)現(xiàn)與正常人相比,巴雷特食管患者的口腔微生物組的厚壁菌門相對豐度顯著增加,變形桿菌門豐度顯著降低。此外,該研究還發(fā)現(xiàn),在患有高度不典型增生和癌癥的巴雷特食管患者中,腸桿菌科的相對豐度顯著增加,該研究還揭示了腸桿菌科細(xì)菌的相對豐度在患有高度不典型增生和癌癥的巴雷特食管患者中顯著增加,表明其與從巴雷特食管到EAC的進(jìn)展顯著相關(guān)[39]。近年來,僅有較少研究直接關(guān)注于口腔微生物與EAC的關(guān)系,表2總結(jié)了部分口腔或食管微生物與巴雷特食管及EAC關(guān)系的研究結(jié)果,發(fā)現(xiàn)主要差異菌在不同研究之間存在較大變異性,但總結(jié)來看,巴雷特食管和EAC的發(fā)生可能與放線菌和韋榮球菌屬的相對豐度升高存在正相關(guān),而與變形桿菌門,鏈球菌和棒狀菌的相對豐度升高存在負(fù)相關(guān)。食管是人類胃腸道系統(tǒng)的重要組成部分,具有獨(dú)特和多樣化的微生物組成,且與口腔微生物組成相似[40]。研究表明,在巴雷特食管中革蘭氏陰性菌(包括梭菌、奈瑟氏菌、彎曲桿菌、擬桿菌,變形桿菌和類桿菌)的相對豐富度增加,這可能與EAC的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[41]。然而,一項(xiàng)基于16S rDNA的研究卻未觀察到口腔微生物多樣性或組成與EAC風(fēng)險之間的顯著相關(guān)性[4]。目前,關(guān)于口腔微生物與EAC關(guān)系的研究較少,其與EAC的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制尚不清楚,需要進(jìn)一步研究和探討。揭示口腔微生物與EAC之間的關(guān)系,有助于早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防該疾病,并為其預(yù)防開辟新的研究領(lǐng)域,提供成本效益高、相對安全的治療方法。

表2 口腔及食管微生物與巴雷特食管和EAC的研究

口腔微生物與EC的研究尚處于早期階段,但已有研究表明口腔微生物組成的變化在不同類型的EC中可能扮演不同的角色,并為EC的早期預(yù)測和治療提供了重要線索。這些研究發(fā)現(xiàn)特定口腔細(xì)菌(如牙齦卟啉單胞菌屬、普雷沃菌屬和鏈球菌屬)的相對高豐度、口腔微生物多樣性和豐富度的降低可能與ESCC和EAC的發(fā)展相關(guān)。此外,革蘭陰性食管菌(主要是鏈球菌和普雷沃菌)的比例變化可能與巴雷特食管有關(guān)。然而,目前尚未觀察到明確且一致的口腔微生物變化與EC之間的關(guān)系模式,因此需要進(jìn)一步的研究來加深我們對這一領(lǐng)域的理解。

4 口腔微生物對EC的作用機(jī)制

目前關(guān)于口腔微生物對EC發(fā)生發(fā)展作用機(jī)制的研究較少,已有的報道主要集中于口腔微生物對食管的炎癥和免疫調(diào)節(jié)、NF-κB 通路激活、EC細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡以及微生物的代謝產(chǎn)物和內(nèi)毒素等方面。

4.1 炎癥和免疫調(diào)節(jié)

微生物通過多種途徑產(chǎn)生促炎微環(huán)境引起慢性炎癥,進(jìn)而促進(jìn)EC的發(fā)生發(fā)展。引發(fā)EC的一個潛在機(jī)制是產(chǎn)生白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6),這是一種促炎細(xì)胞因子,可激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3) 通路。IL-6/STAT3 級聯(lián)的靶基因參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和存活,從而導(dǎo)致各種癌癥的發(fā)展[46-47]。牙齦卟啉單胞菌可促進(jìn)食管黏膜IL-6 的生物合成,進(jìn)而激活下游 STAT3 通路,維持EC的惡性表型[48]。該菌也可促進(jìn)IL-6 的分泌,進(jìn)而促進(jìn)食管上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT) 以及骨髓源性免疫抑制細(xì)胞募集,從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和免疫逃逸[49]。此外,普雷沃菌也可以通過刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8、IL-6、CCL20等細(xì)胞因子,促進(jìn)黏膜Th17免疫反應(yīng)和中性粒細(xì)胞募集[50],但普雷沃菌是否可以通過影響 IL-6的分泌而影響EC的發(fā)生發(fā)展尚未見報道,需要未來的進(jìn)一步研究證明。

此外,宿主免疫系統(tǒng)在抑制胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[51]。微生物群落失調(diào)引起的免疫系統(tǒng)紊亂可能誘導(dǎo)炎癥,炎癥介質(zhì)的持續(xù)釋放通常是癌癥的重要促成因素[52]。牙齦卟啉單胞菌通過降解免疫球蛋白和補(bǔ)體系統(tǒng)影響宿主免疫系統(tǒng)來促進(jìn)人ESCC的進(jìn)展和化學(xué)抵抗[53];具核梭桿菌誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞表面的抑制性受體KIR2DL1高表達(dá),從而削弱抗腫瘤免疫反應(yīng),促進(jìn)ESCC的進(jìn)展[54]。這些研究均表明,宿主口腔等微生物引起的宿主免疫失調(diào)與炎癥反應(yīng),是導(dǎo)致EC等癌癥發(fā)生的重要途徑。

4.2 NF-κB通路與細(xì)胞的增殖與凋亡

NF-κB信號通路是經(jīng)典的炎癥通路,已經(jīng)被證明可能與ESCC細(xì)胞的遷移和侵襲有關(guān)[55]。NF-κB可被多種因子刺激而激活,如細(xì)菌LPS、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、白細(xì)胞介素1-β(Interleukin-1β,IL-1β)和膽汁酸等[56-57]。研究表明,具核梭桿菌感染EC細(xì)胞后,使NOD1和磷酸化RIPK2過表達(dá)進(jìn)而激活NF-κB信號通路,從而顯著提高EC的增殖能力[58]。此外,口輕微生物可以通過抑制細(xì)胞的凋亡來促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。Li等的一項(xiàng)研究表明,牙齦卟啉單胞菌通過誘導(dǎo)激活人上皮KB細(xì)胞線粒體凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis inducing factor,AIF)而抑制口腔黏膜的修復(fù)[59];具核梭桿菌通過靶向TLR4/骨髓分化初級反應(yīng)蛋白MYD88信號激活自噬途徑并消除化學(xué)治療劑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,從而導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞的化學(xué)抗性表型[60]。類似的研究也表明具核梭桿菌通過調(diào)節(jié)自噬級聯(lián)和細(xì)胞凋亡賦予ESCC細(xì)胞的化學(xué)抗性[61]。

4.3 微生物代謝產(chǎn)物及內(nèi)毒素

大量研究表明,微生物的毒力因子如LPS、鞭毛和其他微生物相關(guān)分子模式 通過模式識別受體與宿主的先天免疫系統(tǒng)通信,導(dǎo)致持續(xù)的炎癥反應(yīng)和致癌作用[62],其可能是微生物促癌的機(jī)制之一。LPS是一種免疫活性成分,可通過環(huán)加氧酶延遲胃排空1/2或直接影響食管下括約肌的功能,進(jìn)而增加胃內(nèi)壓促進(jìn)胃食管反流病的發(fā)生,導(dǎo)致EAC的發(fā)展[63-64]。Toll樣受體家族是負(fù)責(zé)連接微生物和機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要識別受體,其激活代表了炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生的重要調(diào)節(jié)因子[65]。如具核梭桿菌通過其毒力因子LPS與Toll樣受體4(toll-like receptor 4,TLR4)/髓系分化初級反應(yīng)基因88(MYD88激活NF-κB通路,增加microRNA-21(miR-21)的表達(dá),進(jìn)而激活腫瘤RAS信號傳導(dǎo),導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增長[66-67]。腸道微生物群也可以分泌一些代謝物,如多胺、腐胺[68]以及丁酸鹽等來刺激癌癥的發(fā)展[69-70]。

此外,一些細(xì)菌可以直接產(chǎn)生內(nèi)毒素導(dǎo)致基因組損傷,進(jìn)而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生發(fā)展。例如,由革蘭氏陰性菌分泌的細(xì)胞致死性腫脹毒素可能引起宿主DNA損傷[71],而食管DNA損傷的進(jìn)一步修復(fù)可能導(dǎo)致EC的發(fā)展[72]。Li等發(fā)現(xiàn)CagA1陽性幽門螺桿菌可引起食管上皮細(xì)胞DNA斷裂,從而導(dǎo)致食管鱗狀上皮組織非典型增生,并促成ESCC的致癌作用[73]。

5 EC相關(guān)的常見口腔微生物

5.1 牙齦卟啉單胞菌

牙齦卟啉單胞菌是革蘭氏陰性菌,屬于擬桿菌屬。該菌能夠表達(dá)和分泌多種物質(zhì),包括牙齦蛋白酶、胞外多糖、脂多糖和血紅蛋白攝取系統(tǒng)相關(guān)的物質(zhì),并干擾生物體的正常生理代謝,抑制細(xì)胞凋亡。因此,牙齦卟啉單胞菌被認(rèn)為是誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的潛在危險因素[4]。

既往研究表明,在ESCC患者中,牙齦卟啉單胞菌的IgA和IgG血清水平明顯高于食管炎和健康對照組。此外,牙齦卟啉單胞菌的高血清IgA或IgG水平與ESCC患者的不良預(yù)后相關(guān),高IgA和IgG的患者預(yù)后最差。因此,該研究結(jié)果表明牙齦卟啉單胞菌可能與ESCC的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[53]。此外,牙齦卟啉單胞菌可以通過多種途徑促進(jìn)ESCC的進(jìn)展,包括通過TGFβ依賴的Smad/YAP/TAZ信號通路、miR-194/GRHL3/PTEN/Akt信號通路、NF-κB信號通路的激活,以及增加IL-6和IL-8的產(chǎn)生等促進(jìn)ESCC的進(jìn)展[74-77]。研究表明,牙齦卟啉單胞菌通過下調(diào)Beclin1的表達(dá)以及通過GSK3β介導(dǎo)的線粒體氧化磷酸化促進(jìn)人ESCC的進(jìn)展和化學(xué)抵抗[78-79]。

5.2 具核梭桿菌

具核梭桿菌是一種存在于人類口腔中的革蘭氏陰性菌,是人體微生物組的重要組成成分,已被發(fā)現(xiàn)與牙周病以及多種癌癥的發(fā)展密切相關(guān)[80]。研究表明,具核梭桿菌可能通過激活趨化因子(如CCL20)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的富集,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[81]。此外,具核梭桿菌可通過激活NOD1/RIPK2/NF-κB通路、上調(diào)IL-32/PRTN3表達(dá)、通過AHR/CYP1A1/AKT信號傳導(dǎo)促進(jìn)ESCC的增殖、改變癌細(xì)胞全基因組甲基化水平以及誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞KIR2DL1高表達(dá)等機(jī)制[54,58,82-84],促進(jìn)ESCC的發(fā)生與發(fā)展。有研究表明,具核梭桿菌能產(chǎn)生高水平的腐胺,干擾多胺代謝,促進(jìn)ESCC的增殖[68]。具核梭桿菌在衰老的ESCC細(xì)胞中侵入并存活,并誘導(dǎo)DNA損傷的增加以進(jìn)一步激活DNA損傷反應(yīng)途徑,從而增強(qiáng)衰老相關(guān)的分泌表型的分泌,從而促進(jìn)ESCC的進(jìn)展。因此,具核梭桿菌在ESCC的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色,通過多種機(jī)制影響腫瘤的免疫逃逸、細(xì)胞增殖、基因組甲基化、免疫調(diào)節(jié)和衰老相關(guān)的分泌表型等過程。

5.3 普雷沃菌

普雷沃菌是擬桿菌門的革蘭氏陰性菌,通常被認(rèn)為是一種共生菌。該菌的豐度增加與Th17介導(dǎo)的黏膜炎癥有關(guān),可激活Toll樣受體2,導(dǎo)致抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生Th17極化細(xì)胞因子(如IL-23、IL-1);普雷沃菌介導(dǎo)的黏膜炎癥可導(dǎo)致炎癥介質(zhì)、細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物的在宿主集體的傳播,從而可能影響全身性疾病的結(jié)果[50]。研究發(fā)現(xiàn)普雷沃菌在EC中的相對豐度高于正常組織[18,24],牙齦卟啉單胞菌和普雷沃菌的比值對早期ESCC診斷具有良好的敏感性和特異性[28]。而普雷沃菌在EC發(fā)生和發(fā)展中的作用機(jī)制尚不清楚,需要進(jìn)一步的研究來闡明。

5.4 其他

除了已經(jīng)提到的牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌和普雷沃菌外,口腔微生物組中的其他菌也與EC發(fā)展相關(guān)。其中鏈球菌被認(rèn)為是食管中的主要微生物[24]。然而,食管炎和巴雷特食管中革蘭氏陽性菌轉(zhuǎn)化為革蘭氏陰性菌可能與EC的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。巴雷特食管患者與對照組的微生物組成存在許多差異,有研究發(fā)現(xiàn)巴雷特食管患者中厚壁菌的相對豐度顯著增加,而變形桿菌的相對豐度顯著降低。另外,一項(xiàng)研究對與ESCC相關(guān)的口腔微生物組進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)ESCC受試者的口腔微生物多樣性總體降低,并且ESCC患者的月桂屬、大皰菌屬、卡托氏菌屬、棒狀桿菌屬、莫里氏菌屬、消化球菌屬和心桿菌屬的水平相對較低[22]。

總之,雖然目前尚未觀察到明確且一致的口腔微生物與EC之間的關(guān)系模式,但口腔微生物組成的失衡和特定菌群的變化可能與EC的發(fā)展相關(guān)。進(jìn)一步的研究將有助于深入了解口腔微生物與不同類型的EC之間的關(guān)系,并為EC的早期預(yù)測和治療提供更多的指導(dǎo)。

6 未來與展望

目前尚不清楚口腔微生物與EC發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制。然而,慢性感染已被認(rèn)為是癌癥發(fā)展的重要流行病學(xué)和環(huán)境決定因素。研究發(fā)現(xiàn),ESCC中炎癥標(biāo)志物升高,表明ESCC與慢性炎癥有關(guān)。炎癥信號通路激活是EC發(fā)生的主要機(jī)制之一,其中NF-κB通路在ESCC的發(fā)展中起著重要作用,其激活與ESCC的癌細(xì)胞的遷移和侵襲有關(guān)[85]。此外,NF-κB及其兩個主要下游效應(yīng)子,即IL-8和IL-1β,可調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞功能,如血管生成、存活、腫瘤細(xì)胞干性、細(xì)胞遷移、轉(zhuǎn)移和免疫細(xì)胞浸潤等[86-87]。因此,未來的研究或許將口腔菌群與NF-κB通路、Smad/YAP/TAZ等信號通路聯(lián)系起來,以進(jìn)一步明確EC的發(fā)病機(jī)制。當(dāng)然,上述機(jī)制的研究仍存在一些問題需要解決。首先,口腔微生物的變化是EC的病因還是結(jié)果需要深層次的探究。其次,需要鑒定否存在特定的口腔微生物致病菌推動了EC的發(fā)展。

綜上所述,本文通過對口腔微生物與EC發(fā)生發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行綜述,以期發(fā)現(xiàn)特定微生物菌株作為敏感且特異性的臨床診斷標(biāo)志物,從而實(shí)現(xiàn)對ESCC的定向診斷和治療,提高患者的生存率。本綜述有助于深入理解口腔微生物在EC發(fā)展中的作用,并為發(fā)展更有效的治療策略提供新的思路。