雙背側(cè)前額葉低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對緩解期精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響

申變紅 張開元 汪程鵬 高可潤 張智雯 湯劍平

精神分裂癥是一種以幻覺、妄想為主要表現(xiàn)的慢性精神疾病，患者表現(xiàn)為情感、思維及行為異常，且普遍伴有認(rèn)知功能障礙，病程遷延、反復(fù)發(fā)作，該病無法徹底治愈，最終可導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神殘疾，勞動(dòng)能力和社會(huì)功能大幅下降，無法正常生活和工作，給家庭和社會(huì)造成巨大壓力[1]。目前精神分裂癥的治療一般以服用抗精神病藥物控制癥狀為主，但存在起效緩慢、不良反應(yīng)較多，部分患者用藥后仍存在不同程度的精神癥狀，對認(rèn)知功能的改善欠佳等問題[2]。因此，亟需尋找一種療效好、不良反應(yīng)小、患者接受度高的治療方式。近年來研究表明，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神疾病的療效明顯，具有無創(chuàng)性、操作簡易等特點(diǎn)，其原理為利用脈沖磁場無痛性穿過皮膚和顱骨并作用于大腦皮層，通過不同頻率刺激對大腦局部神經(jīng)元產(chǎn)生抑制或興奮作用，進(jìn)而影響精神活動(dòng)[3]。大腦雙背側(cè)前額葉的結(jié)構(gòu)和功能具有一定的可塑性，其刺激閾值較低，且與認(rèn)知功能關(guān)系密切，但目前有關(guān)雙背側(cè)前額葉低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對緩解期精神分裂癥患者認(rèn)知功能影響的研究較少[4]。對此本研究作了探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020 年1 月至2022 年12 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心收治的40 例緩解期精神分裂癥患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（奧氮平聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激）和對照組（奧氮平聯(lián)合偽刺激療法），每組20 例。觀察組男10 例，女10 例；平均年齡（35.78±3.24）歲；平均病程（5.30±1.41）年。對照組男9 例，女11 例；平均年齡（36.31±3.15）歲；平均病程（36.31±3.15）年。兩組對象上述一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神分裂癥的診斷符合疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類（第10 次修訂本）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）經(jīng)急性期治療達(dá)到臨床有效，即陽性和陰性精神癥狀評定量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分減分率≥50%或PANSS 總分≤60 分且一般病理癥狀的判斷和自知力缺乏評分≤3 分[6]；（3）既往未接受過經(jīng)顱磁刺激治療；（4）血常規(guī)、心電圖、腦電圖等基礎(chǔ)檢查正常；（5）體內(nèi)無金屬材料植入；（6）規(guī)律服用抗精神病藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受過電抽搐治療；（2）合并腦卒中、血管性癡呆；（3）存在自殺傾向；（4）存在頭顱外傷史或神經(jīng)系統(tǒng)損傷；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6）腦電圖檢查提示有癇樣放電；（7）合并酒精或其他精神活性物質(zhì)使用情況。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號：2018003-07），所有患者家屬知情同意。

1.2 方法 兩組患者入院后均予奧氮平片（規(guī)格：5mg/片，國藥準(zhǔn)字：H20052688，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司）口服治療，10～20 mg/d。（1）觀察組患者在藥物治療的基礎(chǔ)上行雙背側(cè)前額葉低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，使用美國Mdetronic 公司MagPro R30 經(jīng)顱磁刺激儀器（配有8 字形刺激線圈），頻率設(shè)定1 Hz，作用于雙背側(cè)前額葉；使用SofTaxic Optic 神經(jīng)定位導(dǎo)航系統(tǒng)進(jìn)行定位，將刺激線圈置于C3 點(diǎn)，以80%的運(yùn)動(dòng)閥值為刺激強(qiáng)度；將刺激線圈與顱骨平行放置，刺激頻率40 次/min，治療時(shí)間20 min/d，連續(xù)治療10 d。（2）對照組患者在藥物治療的基礎(chǔ)上行偽刺激療法，將刺激線圈與顱骨垂直放置，線圈邊緣與頭皮貼近，但線圈經(jīng)特殊處理后不產(chǎn)生磁場，僅頭部有敲擊樣感覺，與觀察組感覺相似，但不會(huì)對大腦皮層產(chǎn)生影響。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前及治療10 d 后PANSS 評分、神經(jīng)心理狀態(tài)評定量表（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）評分，治療前及治療5、10 d 后血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平，以及不良反應(yīng)發(fā)生率。（1）PANSS：用于精神癥狀的評估。該量表包含陽性癥狀、陰性癥狀、一般病理癥狀等3 個(gè)因子，分別包括7、7、16 個(gè)條目，每個(gè)條目采用1～7 分計(jì)分制，1 分表示無癥狀，7 分表示癥狀極為嚴(yán)重，評分越高提示患者精神癥狀越嚴(yán)重。（2）RBANS：用于認(rèn)知功能的評估[7]。該量表包含即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶等5 個(gè)因子，每個(gè)因子總分100 分，評分越高提示患者認(rèn)知功能越好。（3）血清BDNF 水平：分別于治療前和治療5、10 d 后采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，經(jīng)3 000 r/min 離心5 min后取血清，采用ELISA 法檢測血清BDNF 水平。（4）不良反應(yīng)：主要記錄患者頭痛、麻木感等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；組內(nèi)兩個(gè)時(shí)點(diǎn)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，多個(gè)時(shí)點(diǎn)比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，兩兩比較采用時(shí)間趨勢檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后PANSS 評分比較 治療前兩組患者PANSS 各因子評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組患者陽性癥狀、陰性癥狀、一般病理癥狀評分均明顯低于治療前，且觀察組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后PANSS評分比較（分）

2.2 兩組患者治療前后RBANS 評分比較 治療前兩組患者RBANS 各因子評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組患者即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶評分均較治療前明顯升高，且觀察組均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后RBANS評分比較（分）

2.3 兩組患者治療前后血清BDNF 水平比較 治療前兩組患者血清BDNF 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療5、10 d 后兩組患者血清BDNF 水平均較治療前明顯升高，治療10 d 后血清BDNF 水平又均明顯高于治療5 d 后，且觀察組均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清BDNF水平比較（ng/L）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者不良反應(yīng)合計(jì)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

目前關(guān)于精神分裂癥的病因尚未完全清楚，可能與大腦神經(jīng)遞質(zhì)紊亂有關(guān)。奧氮平具有抗精神病的作用，可對多種神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生影響，進(jìn)而緩解患者的精神癥狀，但長期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生藥物依賴性，致使療效顯著降低，還可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)水腫、頭暈等不良反應(yīng)，或影響體內(nèi)激素水平，對神經(jīng)系統(tǒng)造成進(jìn)一步損傷，甚至加重病情。因此，尋找一種更有效的治療手段對于精神分裂癥治療具有積極的臨床意義。

研究表明，許多精神疾病的發(fā)生與前額葉皮層損傷導(dǎo)致的功能障礙存在一定的聯(lián)系，其中左前額葉背外側(cè)對個(gè)體注意力與工作記憶有一定的影響[8]。低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激利用低頻重復(fù)震動(dòng)電流中產(chǎn)生的磁場使大腦產(chǎn)生微弱的感應(yīng)電流，進(jìn)而刺激大腦中的皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)細(xì)胞與椎體細(xì)胞并使其產(chǎn)生去極化，從而達(dá)到治療疾病的效果。該療法可以促進(jìn)局部神經(jīng)元活動(dòng)，有效調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性，促進(jìn)大腦不同分區(qū)的組織細(xì)胞代謝，進(jìn)而改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，實(shí)現(xiàn)不同腦區(qū)間的功能連接，起到調(diào)節(jié)精神狀態(tài)的作用[9]。本研究采用雙背側(cè)前額葉低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療10 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組比較，觀察組患者PANSS 各因子評分均明顯降低，說明緩解期精神分裂癥患者應(yīng)用雙背側(cè)前額葉低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療效果明顯，患者精神癥狀得到明顯改善，與封陽等[10]研究結(jié)果相似。

研究表明，精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為執(zhí)行力減弱、記憶力減退、注意力不集中等，可對其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響，而一般的抗精神藥物難以改善認(rèn)知功能[11]。因此，穩(wěn)定精神狀況、改善認(rèn)知功能是精神分裂癥治療的關(guān)鍵。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療10 d 后，觀察組患者RBANS 各因子評分較對照組均明顯升高，說明緩解期精神分裂癥患者應(yīng)用雙背側(cè)前額葉低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后，能有效改善其認(rèn)知功能。筆者分析原因有以下兩個(gè)方面：（1）認(rèn)知功能障礙可能是由前額葉-顳葉系統(tǒng)的功能連接出現(xiàn)紊亂導(dǎo)致的，而低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可直接刺激腦區(qū)及功能連接腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，有助于大腦皮質(zhì)重塑和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能恢復(fù)；（2）低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可改善患者的腦內(nèi)代謝和腦血流，從而實(shí)現(xiàn)認(rèn)知功能的改善[12]。

BDNF 在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛表達(dá)，可促進(jìn)神經(jīng)元的生長發(fā)育，其水平越高表示神經(jīng)狀態(tài)越好。經(jīng)顱磁刺激能夠調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮和抑制作用，修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，刺激BDNF 的分泌，進(jìn)而維持神經(jīng)元的正常生理功能[13]。相較于正常人群，精神分裂癥患者血清BDNF 水平較低。本研究結(jié)果顯示，治療5、10 d 后觀察組血清BDNF 水平均明顯高于對照組，說明雙背側(cè)前額葉低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作用于緩解期精神分裂癥患者，能夠有效改善其神經(jīng)功能。經(jīng)顱磁刺激是一種物理療法，利用刺激線圈瞬變電流產(chǎn)生的磁場穿透顱骨，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其產(chǎn)生感應(yīng)電流，進(jìn)而引起腦血流、腦內(nèi)代謝以及神經(jīng)電活動(dòng)的改變，具有無痛、無創(chuàng)、安全性高、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，患者普遍能夠接受，對于預(yù)后改善具有積極意義[14]。在本研究中，兩組患者不良反應(yīng)合計(jì)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明應(yīng)用雙背側(cè)前額葉低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥的安全性較好。但也有研究表明，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對于精神分裂癥患者精神癥狀的改善效果不大，可能與不同刺激部位、不同持續(xù)時(shí)間所產(chǎn)生的治療效果不同有關(guān)[15]。

綜上所述，雙背側(cè)前額葉低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療緩解期精神分裂癥的效果明顯，能改善患者精神癥狀、認(rèn)知功能和神經(jīng)功能，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。