經(jīng)陰道三維能量多普勒血管成像在異位妊娠藥物治療中的應(yīng)用價(jià)值

陳丹 尤利益 焦巖 鄒震宇

異位妊娠（ectopic pregnancy，EP）是早孕期孕婦死亡率第1 位的疾病[1]，目前EP 的治療方式主要為期待治療、藥物治療和手術(shù)治療[2]，如何對(duì)不同EP 患者選擇最佳的治療方法，專家學(xué)者之間仍有不同的意見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外指南中主要根據(jù)包塊的大小以及人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）水平高低來(lái)選擇治療方式[3-4]。有研究發(fā)現(xiàn)，EP 包塊的血流信息可反映妊娠情況下絨毛的活性，若血流豐富提示EP絨毛組織豐富，活性較高，此時(shí)包塊的生長(zhǎng)速度較快，藥物治療失敗和EP 包塊破裂的概率遠(yuǎn)大于低活性的EP 包塊[5]。三維能量多普勒血管成像技術(shù)（three-dimensional power doppler angiography，3D-PDA）作為超聲新技術(shù)，對(duì)血流敏感性高，尤其是低速血流的探測(cè)能力遠(yuǎn)優(yōu)于彩色多普勒，并且3D-PDA 可以有效評(píng)估感興趣區(qū)（region of interest，ROI）整體的血流信息，因此本研究旨在探討3D-PDA 測(cè)定EP 包塊的超聲參數(shù)預(yù)測(cè)EP 藥物治療結(jié)局和評(píng)價(jià)治療效果的價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2019 年1 月至2022 年6 月溫州市人民醫(yī)院確診并住院接受治療的EP 患者77 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）生命體征平穩(wěn)；（2）低血清hCG 水平（＜5 000 U/L）；（3）EP 包塊未破裂；（4）無(wú)明顯腹腔內(nèi)出血；（5）EP 包塊直徑＜40 mm、未見(jiàn)心管搏動(dòng)；（6）有完整隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）宮內(nèi)妊娠；（2）免疫功能缺陷；（3）血液系統(tǒng)疾?。海?）如中重度貧血、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥；（5）甲氨喋呤（methotrexate，MTX）過(guò)敏；（6）活動(dòng)期肺部疾??；（7）活動(dòng)期消化性潰瘍；（8）臨床顯著的肝功能異常；（9）臨床顯著的腎功能異常；（10）哺乳期；（11）EP 破裂；（12）生命體征不穩(wěn)定；（13）無(wú)完整隨訪資料。所有患者在治療當(dāng)天（D0）測(cè)定hCG 水平（hCG0），之后肌肉注射MTX 50 mg/m2，在注射后第4天（D4）監(jiān)測(cè)hCG 水平（hCG4），計(jì)算hCG0-4變化率，即（hCG4-hCG0）/hCG0，將hCG0-4變化率≤-15%者認(rèn)為單次注射治療有效，之后每周測(cè)定hCG 水平直至正常者納入單次成功組（共45 例），平均年齡（30.84±5.17）歲，平均停經(jīng)時(shí)間（40.64±4.36）d；hCG0-4變化率＞-15%者再次肌肉注射MTX 50 mg/m2，在第7 天（D7）監(jiān)測(cè)hCG（hCG7），計(jì)算hCG4-7變化率，即（hCG7-hCG4）/hCG4，若hCG4-7變化率≤-15%者認(rèn)為二次注射治療有效，之后每周測(cè)定hCG 水平直至正常者納入二次成功組（共19 例），平均年齡（30.63±7.00）歲，平均停經(jīng)時(shí)間（40.53±4.66）d；二次肌肉注射后hCG 水平不下降者為保守治療失敗，接受手術(shù)治療者納入失敗組（共13 例），平均年齡（31.15±5.87）歲，平均停經(jīng)時(shí)間（41.54±3.36）d。3 組患者年齡、停經(jīng)時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.032、0.258，均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：倫審KY-2023-041），所有患者均知情同意。

1.2 方法 采用美國(guó)GE 公司（型號(hào)：Voluson E8）彩色超聲診斷儀，配備凸陣腔內(nèi)容積探頭，頻率6～8 MHz，安裝虛擬器官計(jì)算機(jī)輔助分析（virtual organ computeraided analysis,VOCAL）軟件。

EP 包塊的檢查方法：所有入組患者在D0和D4接受超聲檢查，二次成功組以及失敗組患者在D7再次接受超聲檢查。在檢查前患者排空膀胱，取截石位，通過(guò)二維超聲觀察EP 包塊，在包塊的最大矢狀切面固定探頭，并啟動(dòng)三維模式，對(duì)包塊中的血流信號(hào)情況進(jìn)行觀察，每30°選擇一個(gè)切面（共選擇6 個(gè)切面），將ROI 的包絡(luò)線手動(dòng)勾畫完成后，通過(guò)VOCAL 軟件對(duì)3D-PDA 形成的直方圖進(jìn)行分析，自動(dòng)計(jì)算出ROI 的參數(shù)，包括：血管形成指數(shù)（vascularization index，VI）、血流指數(shù)（flow index，F(xiàn)I）、血管形成-血流指數(shù)（vascularization flow index，VFI）以及ROI 的三維體積（volume,V）。所有數(shù)據(jù)測(cè)量3 次，取平均值，并計(jì)算所有參數(shù)在D0-4和D4-7的變化率，以V 參數(shù)舉例，V0-4變化率（%）=（V4-V0）/V0，V4-7變化率（%）=（V7-V4）/V4。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件及Med-Calc 22.005 軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，經(jīng)Levene 方差齊性檢驗(yàn)，兩兩比較方差齊時(shí)采用LSD-t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用DunnettT3檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25,P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH法。繪制ROC 曲線并計(jì)算AUC，根據(jù)約登指數(shù)（靈敏度+特異度-1）的最高臨界點(diǎn)確定最佳截?cái)嘀怠＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者D0超聲參數(shù)及hCG0水平的比較 3 組患者D0超聲參數(shù)V0、VI0、FI0、VFI0比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而hCG0水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組患者D0的超聲參數(shù)及hCG水平的比較

2.2 3 組患者D4超聲參數(shù)及hCG4水平的比較 3 組患者D4超聲參數(shù)V4、VI4、FI4、VFI4以及hCG4水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 二次成功組與失敗組患者D7超聲參數(shù)及hCG7水平的比較 失敗組D7超聲參數(shù)、hCG7水平均高于二次成功組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 二次成功組與失敗組患者D7超聲參數(shù)及hCG7水平的比較

2.4 超聲參數(shù)與hCG 水平對(duì)預(yù)測(cè)保守治療結(jié)局的應(yīng)用價(jià)值

2.4.1 D0超聲參數(shù)及hCG0水平預(yù)測(cè)治療方式及結(jié)局的效能 以患者實(shí)際接受的MTX 肌肉注射次數(shù)和治療結(jié)局為標(biāo)準(zhǔn)，繪制ROC 曲線，計(jì)算D0的超聲參數(shù)和hCG0水平作為最佳截?cái)嘀禃r(shí)的靈敏度和特異度，見(jiàn)表4、5 和圖1、2。

圖1 D0 超聲參數(shù)及hCG0 水平預(yù)測(cè)MTX 注射1 次治療失敗的ROC 曲線

圖2 D0超聲參數(shù)及hCG0水平預(yù)測(cè)MTX 注射二次治療失敗的ROC 曲線

表4 D0超聲參數(shù)及hCG0水平預(yù)測(cè)MTX注射1次治療失敗的效能

表5 D0超聲參數(shù)及hCG0水平預(yù)測(cè)MTX注射二次治療失敗的效能

2.4.2 D4超聲參數(shù)與hCG4水平預(yù)測(cè)治療結(jié)局的價(jià)值 以患者實(shí)際接受的MTX 肌肉注射次數(shù)和治療結(jié)局為標(biāo)準(zhǔn)，繪制ROC 曲線，計(jì)算D4的超聲參數(shù)和hCG4水平以及超聲參數(shù)D0-4變化率作為最佳截?cái)嘀禃r(shí)的靈敏度和特異度，見(jiàn)表6、7 以及圖3-6。

圖3 D4 超聲參數(shù)和hCG4 水平預(yù)測(cè)MTX 注射1 次治療失敗的ROC 曲線

圖4 D0-4超聲參數(shù)變化率預(yù)測(cè)MTX 注射1 次治療失敗的ROC曲線

圖5 D4超聲參數(shù)和hCG4水平預(yù)測(cè)MTX 注射二次治療失敗的ROC 曲線

圖6 D0-4超聲參數(shù)變化率預(yù)測(cè)MTX 注射二次治療失敗的ROC曲線

表6 D4超聲參數(shù)、hCG4水平以及超聲參數(shù)D0-4變化率預(yù)測(cè)MTX注射1次治療失敗的效能

表7 D4超聲參數(shù)、hCG4水平以及超聲參數(shù)D0-4變化率預(yù)測(cè)MTX注射二次治療失敗的效能

2.4.3 D7超聲參數(shù)、hCG7水平以及超聲參數(shù)D4-7變化率預(yù)測(cè)治療結(jié)局的價(jià)值 以患者注射2 次MTX 后的治療結(jié)局為標(biāo)準(zhǔn)，繪制ROC 曲線，計(jì)算D7超聲參數(shù)、hCG7水平以及超聲參數(shù)D4-7變化率作為最佳截?cái)嘀禃r(shí)的靈敏度和特異度，見(jiàn)表8 及圖7、8。

圖7 D7超聲參數(shù)和hCG7水平預(yù)測(cè)MTX 注射二次治療失敗的ROC 曲線

圖8 D4-7超聲參數(shù)變化率預(yù)測(cè)MTX 注射二次治療失敗的ROC曲線

表8 D7超聲參數(shù)與hCG水平及超聲參數(shù)D4-7變化率預(yù)測(cè)治療失敗的價(jià)值

3 討論

藥物保守治療最常用的藥物為MTX，MTX 治療EP 由Tanaka 等[6]在1982 年首次報(bào)道，具有不良反應(yīng)發(fā)生率低、對(duì)卵巢功能影響較小的優(yōu)點(diǎn)，因而目前廣泛應(yīng)用于EP 的藥物保守治療。既往研究顯示血清hCG＞5 000 U/L、EP 包塊內(nèi)有原始心管搏動(dòng)、EP 包塊直徑＞40 mm 者易出現(xiàn)MTX 治療失敗[7]，在病例選擇合適的前提下，藥物保守治療的成功率約70%～95%[8]。因此在治療前為EP 患者選擇合適的治療方式，提高治療的成功率尤為重要。

陳緒嬌等[9]將EP 患者首次就診時(shí)的聲像圖分為孕囊型、包塊型和破裂型，結(jié)果顯示不同類型聲像圖與治療結(jié)局之間存在相關(guān)性，而不同類型EP 之間最主要的超聲參數(shù)是包塊的平均直徑。王文慧等[10]將EP包塊的彩色多普勒信號(hào)進(jìn)行分級(jí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EP 包塊血流信號(hào)越豐富，其保守治療失敗的可能性越大。這提示EP 血流信號(hào)越豐富，滋養(yǎng)細(xì)胞的活力越強(qiáng)，胚胎生長(zhǎng)活躍造成EP 包塊的體積增大，最終造成保守治療失敗。本研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，治療開始前的hCG 水平無(wú)法有效預(yù)測(cè)保守治療的結(jié)局，雖然臨床普遍采用＜1 500 U/L 作為保守治療成功的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)hCG＜1 500 U/L 與＞1 500 U/L的EP 患者之間，藥物保守治療的成功率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[11]。

本研究結(jié)果顯示，在開始治療前，3 組EP 患者超聲參數(shù)V、VI、FI 以及VFI 比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），這說(shuō)明EP 包塊的體積和血流灌注參數(shù)與治療結(jié)局之間存在這一定聯(lián)系，結(jié)合ROC 曲線結(jié)果顯示EP 包塊的超聲參數(shù)與保守治療的結(jié)局存在相關(guān)性，在預(yù)測(cè)保守治療預(yù)后方面具備相當(dāng)高的診斷效能，AUC 均在0.800 左右，可以幫助臨床醫(yī)師在治療開始前判斷保守治療的結(jié)局，選擇合適的治療方式提供有力證據(jù)。

目前臨床上主要采用hCG 作為EP 藥物治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)，由于不同停經(jīng)時(shí)間的EP 患者其血流參數(shù)和hCG 相差甚遠(yuǎn)，單憑各個(gè)指標(biāo)的絕對(duì)值去判定保守治療是否成功難以在臨床上廣泛應(yīng)用，因此Agostini等[12]提出了hCG 指數(shù)的概念，即hCG 變化率，計(jì)算方法為hCG 指數(shù)=（肌肉注射后第4 天的hCG 水平-肌肉注射前hCG 水平）/肌肉注射前hCG 水平。本研究參考hCG 指數(shù)的設(shè)計(jì)，將超聲參數(shù)的變化率納入分析。

本研究結(jié)果顯示在接受第1 針MTX 注射后第4天，F(xiàn)I 以及VI0-4、FI0-4以及VFI0-4變化率在預(yù)測(cè)單次注射失敗具有較好的診斷效能，而V、VI、FI、VFI 以及VI0-4、FI0-4、VFI0-4變化率在預(yù)測(cè)MTX 肌肉注射二次治療失敗的效能較好。對(duì)于接受第2 針MTX 肌肉注射的EP 患者，ROC 曲線結(jié)果顯示患者在接受第1 針MTX注射后第7 天的超聲參數(shù)、hCG 水平及超聲參數(shù)D4～7的變化率均具能較好地預(yù)測(cè)結(jié)局。

王文慧等[10]研究發(fā)現(xiàn)EP 包塊治療后第4 天的血流分級(jí)與治療結(jié)局之間存在相關(guān)性，但血流分級(jí)受到醫(yī)師主觀經(jīng)驗(yàn)判斷以及儀器性能的影響，在不同水平的醫(yī)師和超聲儀器之間，可重復(fù)性較差。而3D-PDA 簡(jiǎn)單且安全，它的非依賴性、高敏感性及可重復(fù)性彌補(bǔ)了二維平面成像的缺陷，減少了主觀判斷的誤差[13]。

曾有學(xué)者指出，在EP 治療過(guò)程不再對(duì)MTX 肌肉注射后第4 天的hCG 水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，而是將在注射后第7 天對(duì)hCG 進(jìn)行復(fù)查，以hCG 下降＞50%單獨(dú)作為MTX 單次注射治療成功的預(yù)測(cè)指標(biāo)[14]，雖然這種做法可以減少檢查費(fèi)用，但是本研究發(fā)現(xiàn)MTX 注射后4 d，EP 包塊的超聲參數(shù)以及hCG 水平對(duì)預(yù)測(cè)治療結(jié)局有重要價(jià)值，對(duì)于單次MTX 肌肉注射后效果不佳者，可根據(jù)超聲參數(shù)和hCG 水平及其各自的變化率來(lái)推薦患者再次接受MTX 肌肉注射以提高治療成功率或是接受手術(shù)治療，以避免EP 包塊破裂危及生命。

綜上所述，3D-PDA 測(cè)定的EP 包塊超聲參數(shù)，可在EP 保守治療前和治療過(guò)程中，為臨床醫(yī)師提供可靠的參考依據(jù)，為患者選擇合適的治療方式并評(píng)價(jià)治療效果，預(yù)測(cè)治療結(jié)局。