血清胎盤生長因子、胱抑素C聯(lián)合超聲子宮動脈搏動指數(shù)在預測早發(fā)性子癇前期中的價值分析

白晶 ,張智峰 ,宋敏 ,程迪*

(1.山東第一醫(yī)科大附屬濟南婦幼保健院婦產(chǎn)科,山東 濟南 250001;2.濟南市第五人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,山東 濟南 250000)

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy,HDCP)是圍產(chǎn)期不良妊娠結局的重要原因,特別是早發(fā)型子癇前期(early onset severe preeclampsia,EOPE)發(fā)生于34周前,母兒病死率均顯著增高,近遠期預后較差[1-2]。目前,子癇前期的發(fā)病機理不明確,早期預測對改善不良結局有重要意義。專家認為HDCP是一種多因素、多機制及多條信號通道異常導致的疾病[3]。HDCP的病因主要與“胎盤淺著床”有關,導致胎盤缺血。胎盤生長因子(placental growth factor,PLGF)是一種從胎盤m RNA 中獲取的蛋白質(zhì),并且是能夠促進血管內(nèi)皮細胞增殖的重要生成物質(zhì),與HDCP孕婦血清中存在明顯的濃度關系[4-5]。作為預測指標,單獨預測效能偏低,故我們聯(lián)合了胱抑素C 和超聲檢查聯(lián)合預測。有研究證實多普勒超聲檢測血流參數(shù)子宮動脈搏動指數(shù)(PI)=(S-D)/Vm,因其無角度依賴性,對早發(fā)型子癇前期的預測價值較高[6]。胱抑素C(Cystatin C,Cys C)是反應腎小球濾過變化的理想指標,其分泌及排泄均不受任何外來因素影響[7],對HDCP 導致的腎臟損害敏感度高。本研究通過孕早期發(fā)生HDCP 的高危人群測定以上三種因素在孕早期測量,探討三者與早發(fā)型子癇前期的相關性并分析預測價值,為臨床診斷及治療提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為隨機區(qū)組設計實驗。隨機選取2020年1月至2021年1月在本院門診建卡產(chǎn)檢,且有高血壓高危因素的孕婦為研究對象,知情同意,在孕早期(12周-14周),應用ELISA 方法檢測病人血清中胎盤生長因子、胱抑素C 的水平變化以及超聲測定子宮動脈搏動指數(shù),采集相關信息,隨訪孕婦到34周,將臨床診斷為子癇前期的孕婦作為研究組45例,隨機選取未被診斷子癇前期的同孕周同階段的孕婦為對照組51例。實驗組:年齡(33.08±5.05)歲,BMI為(24.74±2.95)kg/m2、孕周(30.70±1.74)周;對照組:年齡(31.05±4.70)歲,BMI為(23.46±2.41)kg/m2,孕周(29.80±1.58)周,見表1。納入標準:①有妊娠期高血壓疾病的高危孕婦:高血壓家族史,高齡(大于35歲),肥胖,孕早期血壓偏高在130/80 mm Hg以上,上次妊娠有妊娠期高血壓病史等;②單胎自然妊娠,未用人工輔助生殖技術;③孕婦知情同意并簽字;④在本院產(chǎn)檢能隨訪到妊娠結局;排除標準:①妊娠前患有慢性高血壓、原發(fā)性腎病、心腦血管、肺等器官功能不全;②惡性腫瘤;③糖尿病、甲狀腺疾病;④孕前肝內(nèi)膽汁淤積、肝基礎疾病、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病;本研究通過醫(yī)院倫理委員審批。

表1 兩組孕婦基本資料

表2-1 兩組胎盤生長因子、胱抑素C與子宮動脈搏動指數(shù)差異

表2-2 胎盤生長因子、胱抑素C與子宮動脈搏動指數(shù)相關性

表3 血清胎盤生長因子、胱抑素C及子宮動搏動指數(shù)單獨或者聯(lián)合預測早發(fā)型子癇前期分析

1.2 血清胎盤生長因子、胱抑素C檢測方法

抽取入組孕婦空腹靜脈血3 m L,以3000 r/min離心10 min,取上層血清儲存在抗凝管中,置于-80℃冰箱凍存?zhèn)溆?。采用ELISA 法檢測血清胎盤生長因子、胱抑素C,試劑盒購自杭州碧云天,實驗步驟嚴格按說明書進行。

1.3 子宮動脈血流參數(shù)

在抽取患者外周血的同時,采用多普勒超聲檢測子宮動脈血流的參數(shù)有收縮期峰值流速(S)、舒張末期血流速度(D)、平均血流速度(Vm)。連續(xù)測量三次,計算出患者左右兩次子宮動脈搏動指數(shù)=(S-D)/Vm。以平均值作為孕婦子宮動脈阻力衡量指標。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差表示,組間比較行兩獨立樣本t檢驗,相關性分析采用Pearson相關系數(shù)分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析胎盤生長因子、胱抑素C 及子宮動脈搏動指數(shù)診斷PE 的價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 孕婦的一般資料比較

實驗組和對照組孕婦的年齡、孕周相比較,差異無統(tǒng)計學意義,但實驗組中孕婦的BMI高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組血清胎盤生長因子、胱抑素C 及子宮動脈波動指數(shù)比較及相關性

實驗組血清胎盤生長因子、胱抑素C 及子宮動脈搏動指數(shù)水平分別為(176.23±160.57)mg/L、(1.23±0.44)mg/L、(1.67±0.59);對照組血清胎盤生長因子、胱抑素C 及子宮動脈搏動指數(shù)分別為(419.18±280.92)mg/L、(0.83±0.27)mg/L,(1.01±0.35)兩組血清胎盤生長因子、胱抑素C 及子宮動脈搏動指數(shù)差異均有統(tǒng)計學意義(均有P<0.05)。血清胎盤生長因子、胱抑素C 水平呈負相關(rs=-0.45,P<0.05),血清胎盤生長因子、子宮動脈搏動指數(shù)呈負相關(rs=-0.33,P<0.01),胱抑素C水平與子宮動脈搏動指數(shù)呈正相關(rs=0.41,P<0.05)。

2.3 血清胎盤生長因子、胱抑素C 水平及子宮動脈搏動指數(shù)預測早發(fā)型子癇前期的價值

圖1 血清胎盤生長因子、胱抑素C水平及子宮動搏動指數(shù)單獨或者聯(lián)合預測早發(fā)型子癇前期的ROC曲線。

3 討論

子癇前期是妊娠期特有的疾病,可引起不良妊娠結局。早發(fā)型子癇前期是其特殊類型,發(fā)病小于34周,約占妊娠期高血壓疾病的0.9%,發(fā)病率2%-7%。相對于晚發(fā)型子癇前期,由于孕齡小、靶器官損害嚴重,母兒病死率均顯著增高,預后較差,終止妊娠是唯一治療手段[1-2]。目前早發(fā)型子癇前期的病理生理主要涉及到胎盤血管的異常、內(nèi)皮細胞受損、炎癥刺激、免疫應答、以及遺傳易感性等多個方面,但不能解釋其原因[8-9]。需要深入研究發(fā)病機制,尋找生物標志物,用于預測、診斷及治療,盡可能改善妊娠結局。

3.1 胎盤生長因子對早發(fā)性子癇前期預測的靈敏度和特異性有待加強

本研究發(fā)現(xiàn)實驗組孕婦血清胎盤生長因子水平明顯低于對照組,張俊繪[10]等研究也表明在子癇前期患者中胎盤生長因子表達隨著孕周的增加而減少,呈負相關,且與疾病的嚴重程度具有相關性。胎盤生長因子是主要由胎盤分泌的糖蛋白在疾病中發(fā)揮相應作用[10-11]。其水平越低,妊娠結局越差。胎盤生長因子表達下降,導致早發(fā)型子癇前期的發(fā)生[12-13]。胎盤生長因子成為預測指標研究的熱點[14]。常梓殷等[15]研究中就顯示孕早期測定胎盤生長因子對子癇前期有預測價值,但認為單項檢測對預測子癇前期發(fā)生的靈敏度和特異性不夠理想,建議聯(lián)合其它因素測定增加預測價值。

3.2 胎盤生長因子聯(lián)合胱抑素C 測定在早發(fā)型子癇前期發(fā)生中的預測效果仍不夠理想,還需要聯(lián)合更多的指標提高預測效能

妊娠期高血壓疾病累及多個臟器,尤以腎臟最敏感,當腎功能損害后可出現(xiàn)微血栓,損傷胎盤功能。胱抑素是比較理想的反映腎小球濾過率變化的內(nèi)源性標志物[7]。有實驗證明子癇前期孕婦血清胱抑素C水平高于正常孕婦水平,且與病情嚴重程度及孕周的增加呈正相關[5,10,16]。本研究結果顯示,實驗組孕婦血清胱抑素C 明顯高于正常對照組,與其他研究一致[17]。其發(fā)生機制可能是胱抑素C 能夠抑制半胱氨酸蛋白酶活性,導致血栓形成;同時纖溶蛋白降解水平下降,兩方面相互促進,導致胎盤內(nèi)的血流動力學發(fā)生改變[18-19]。子癇前期患者胎盤生長因子的低表達和胱抑素C 的高表達在聯(lián)合預測其發(fā)生發(fā)展中有作用,本研究中血清胎盤生長因子與血清胱抑素C水平呈負相關,且聯(lián)合胎盤生長因子和胱抑素C 測定在早發(fā)型子癇前期發(fā)生中的陽性預測能達89.20%,而陰性預測只有79.70%,不夠理想,所以還需要聯(lián)合更多的指標提高預測效能。

3.3 子宮動脈搏動指數(shù)預測早發(fā)性子癇前期的敏感度和準確率有待于提升

正常情況下,子宮動脈由妊娠前的高阻低排狀態(tài)轉(zhuǎn)為妊娠后的低阻高排狀態(tài),子宮動脈血流增加,流速加快[20]。當子癇前期發(fā)生時,子宮動脈處于高阻低排狀態(tài),此時子宮動脈多普勒超聲顯示搏動指數(shù)和阻力指數(shù)升高[20]。子癇前期病人子宮動脈收縮期峰值流速/舒張末期血流速度、阻力指數(shù)、子宮動脈搏動指數(shù)指標顯著高于對照組,同時通過S/D、阻力指數(shù)、子宮動脈搏動指數(shù)可評估患者細胞侵襲、血管新生等情況[21]。黃澤嫦等研究發(fā)現(xiàn)收縮期峰值流速/舒張末期血流速度、阻力指數(shù)、子宮動脈搏動指數(shù)是影響妊娠結局的獨立因素,能夠有效的預測妊娠期高血壓疾病[22]。本研究顯示早發(fā)性子癇前期實驗組中的子宮動脈搏動指數(shù)明顯高于對照組,且單獨對子癇前期預測的特異度就達90%,但敏感度和準確率都偏低分別為62%和77%。

3.4 胎盤生長因子、胱抑素C 聯(lián)合子宮動脈搏動指數(shù)可以增加預測早發(fā)型子癇前期的靈敏度和特異度,對于早干預和預后都具有重要意義

本研究分別對血清胎盤生長因子、胱抑素C 及子宮動搏脈動指數(shù)的相關性及單獨或者相互聯(lián)合預測子癇前期進行了分析,其中通過ROC 曲線分析顯示:聯(lián)合預測明顯好于單獨預測;其中血清胎盤生長因子與胱抑素C水平、子宮動脈搏動指數(shù)均呈負相關(rs=-0.45,P<0.05),(rs=-0.33,P<0.01),胱抑素C 水平與子宮動脈搏動指數(shù)呈正相關(rs=0.41,P<0.05);這三項聯(lián)合預測ROC 曲線下面積0.889是最高的,而且三項聯(lián)合在預測的特異度90%、敏感度80%、準確率85%及陽性預測87.8%和陰性預測83.6%都是最高的。顯示胎盤生長因子、胱抑素C與子宮動脈搏動指數(shù)均與子癇前期密切相關,三者共同參與了早發(fā)型子癇前期的發(fā)生、發(fā)展。聯(lián)合檢測可更早的預測早發(fā)性子癇前期。

總之,作為預測指標需要簡單、方便、經(jīng)濟、有效等原則。目前關于子癇前期預測的血清學指標檢測在試劑和參考標準上缺乏統(tǒng)一,而多普勒超聲雖然無創(chuàng),但某些指標尤其子宮動脈搏動指數(shù)等準確操作上還是難以普及的,所以這些都是未來要解決的問題。