病史指征宮頸環(huán)扎聯(lián)合陰道黃體酮預(yù)防單胎妊娠早產(chǎn)的療效分析

劉 云,溫慶麗,蘇秀娟,徐文怡,苑文軍,劉 銘

(1.同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院產(chǎn)科,上海 200120; 2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院產(chǎn)科,山東 濰坊 261041; 3.同濟大學(xué)附屬第一婦嬰保健院臨床醫(yī)學(xué)研究中心,上海 201204; 4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院產(chǎn)科,上海 200050)

早產(chǎn)仍是全球圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的首要原因[1]。宮頸機能不全(cervical insufficiency,CI)是導(dǎo)致妊娠中晚期流產(chǎn)和自發(fā)性早產(chǎn)(spontaneous preterm birth,sPTB)的重要疾病之一,其診斷缺乏公認標準,主要依靠病史、超聲檢查和體格檢查進行回顧性的臨床診斷[2]。目前CI的治療尚未有最佳推薦[3]。盡管以病史為指征的宮頸環(huán)扎術(shù)被認為是預(yù)防CI引起的早產(chǎn)有效方法之一,但單純的宮頸環(huán)扎術(shù)并不能完全消除早產(chǎn)的風(fēng)險[4-5]。近年來,孕激素逐漸被廣泛應(yīng)用于早產(chǎn)的防治[6],并且有研究表明宮頸環(huán)扎聯(lián)合孕激素可進一步降低早產(chǎn)的發(fā)生率[7]。但已有研究主要聚焦在以超聲為指征或體格檢查為指征的宮頸環(huán)扎聯(lián)合孕激素的效果評估,以病史為指征的宮頸環(huán)扎聯(lián)合孕激素是否能有效降低早產(chǎn)的研究極少[8-10]。本研究旨在探討以病史為指征的宮頸環(huán)扎聯(lián)合陰道黃體酮預(yù)防單胎妊娠CI患者早產(chǎn)的療效,以期為臨床提供更為有效的早產(chǎn)防治策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

排除標準如下。多胎妊娠、超聲為指征的宮頸環(huán)扎(即因“既往有妊娠34周前自發(fā)性早產(chǎn)史的單胎妊娠,本次妊娠24周前宮頸長度≤25 mm”而實施經(jīng)陰道宮頸環(huán)扎。)體格檢查為指征的宮頸環(huán)扎(即因“本次妊娠中期體格檢查發(fā)現(xiàn)宮頸無痛性擴張”而實施經(jīng)陰道宮頸環(huán)扎。)存在宮頸環(huán)扎禁忌證者,包括臨產(chǎn)、胎盤早剝、感染、活動性陰道出血、胎膜早破、胎兒畸形或死胎、因母體因素不宜繼續(xù)妊娠。

1.2 宮頸環(huán)扎術(shù)和陰道黃體酮給藥方案

1.2.1 手術(shù)方法 取膀胱截石位,陰道拉鉤充分暴露宮頸,2把艾麗斯鉗夾宮頸前唇,橫行切開宮頸前唇的陰道黏膜約1 cm左右,上推膀胱。鉗夾宮頸后唇,切開宮頸后唇黏膜1 cm左右,下推直腸。用3股10號絲線在宮頸前唇,沿切開的宮頸前唇處自宮頸1點處進針,從切開的黏膜下從前向后進針,再沿著切開處的宮頸后唇橫行進針0.5 cm左右,由后向前進針,從切開的黏膜下出針,拉緊縫線,于宮頸1點鐘處打結(jié),留約2 cm線頭便于以后拆線。1-0可吸收線連續(xù)縫合宮頸前唇陰道黏膜。所有手術(shù)均由同一術(shù)者完成。

1.3 觀察指標

基于電子病歷系統(tǒng),收集兩組孕婦以下指標:(1) 一般臨床資料,包括年齡、受教育程度、孕前BMI、孕次、產(chǎn)次、輔助生育情況、自發(fā)性流產(chǎn)或早產(chǎn)史、宮頸手術(shù)史、宮腔操作史(清宮和宮腔鏡手術(shù)史)以及是否合并慢性疾病等;(2) 母嬰結(jié)局,包括母體妊娠結(jié)局和新生兒結(jié)局。前者包括37周前早產(chǎn)發(fā)生率、28周前流產(chǎn)率、分娩孕周、環(huán)扎至分娩間隔時間、未足月胎膜早破、分娩方式、孕期GBS感染、產(chǎn)后出血、宮頸撕裂等;后者包括出生體重、低出生體重兒、入住NICU、5 min Apgar評分<7分、新生兒相關(guān)并發(fā)癥等。主要觀察指標為兩組的早產(chǎn)發(fā)生率。早產(chǎn)的定義為妊娠滿28周但不足37周分娩者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組孕婦一般資料的比較

單純宮頸環(huán)扎組130例、宮頸環(huán)扎聯(lián)合陰道黃體酮組149例,兩組孕婦基線特征見表1。兩組在孕前BMI、孕次、受孕方式及宮頸手術(shù)史方面的比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05),其余指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組孕婦一般臨床資料比較

2.2 兩組孕婦妊娠結(jié)局的比較

與單純宮頸環(huán)扎組相比,宮頸環(huán)扎聯(lián)合陰道黃體酮組分娩孕周[(266.59±16.02) dvs(259.23±30.81) d,P=0.011 4)]、環(huán)扎至分娩的間隔時間[(163.18±23.17) dvs(152.51±33.58) d,P=0.002)]更長,妊娠28周前的流產(chǎn)率(0.7%vs7.7%,P=0.003 4)、孕期B族鏈球菌感染率(6.0%vs36.2%,P<0.000 1)、產(chǎn)后出血發(fā)生率(1.3%vs7.7%,P=0.020 8)更低,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。兩組孕婦的妊娠結(jié)局在其他方面進行比較,包括早產(chǎn)發(fā)生率、孕期并發(fā)癥、未足月胎膜早破、分娩方式等,結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),見表2。兩組均無子宮破裂、臨床型絨毛膜羊膜炎及產(chǎn)后輸血病例。

表2 兩組孕婦妊娠結(jié)局的比較

2.3 兩組新生兒結(jié)局的比較

兩組患者新生兒在出生體重、低出生體重兒、入住NICU、新生兒并發(fā)癥包括呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)、壞死性結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)、支氣管發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、敗血癥發(fā)生率、方面分別比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),見表3。兩組均無5 min Apgar評分<7分、腦室出血(intra-ventricular hemorrhage,IVH)、壞死性結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)新生兒死亡的病例。

表3 兩組新生兒結(jié)局的比較

2.4 影響早產(chǎn)發(fā)生的多因素logistic回歸分析

表4 影響早產(chǎn)發(fā)生的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

宮頸環(huán)扎術(shù)和陰道黃體酮是預(yù)防早產(chǎn)的主要有效干預(yù)措施[11]。前者作用機理是通過對子宮頸進行環(huán)形縫扎,為弱化的宮頸提供機械性的支撐作用。后者作用機制是通過抑制子宮肌層前列腺素的產(chǎn)生和收縮蛋白的表達,維持子宮靜息狀態(tài)[3,8]。理論上,兩者作用機理不同,聯(lián)合應(yīng)用可能對降低早產(chǎn)風(fēng)險更為有益,但實際并非如此。鑒于尚無充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,目前指南均不推薦宮頸環(huán)扎術(shù)后常規(guī)輔助使用陰道黃體酮[2,12-13]。盡管如此,2021年一項關(guān)于美國婦產(chǎn)科醫(yī)生使用干預(yù)措施預(yù)防sPTB的調(diào)查結(jié)果顯示,約40.8%的婦產(chǎn)科醫(yī)生會在宮頸環(huán)扎術(shù)后輔助使用陰道黃體酮[14],這就意味著臨床實踐中宮頸環(huán)扎術(shù)后聯(lián)合陰道黃體酮預(yù)防早產(chǎn)并不少見。因此,為提供更為精準的臨床決策,避免過度治療,2022年英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)會(RCOG)強調(diào)對宮頸環(huán)扎聯(lián)合陰道黃體酮防治早產(chǎn)的療效進行研究是非常必要的。

陰道黃體酮被認為是孕激素中預(yù)防早產(chǎn)的最優(yōu)選擇[15]。先前的一項系統(tǒng)綜述探討了宮頸環(huán)扎聯(lián)合孕激素預(yù)防早產(chǎn)的療效,研究涉及的孕激素主要是己酸羥孕酮(17-OHPC),且為非隨機對照試驗,結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)環(huán)扎術(shù)后使用17-OHPC可額外降低早產(chǎn)發(fā)生率的有力證據(jù)[16]。Rafael等[17]和Sinkey等[18]的回顧性研究評估了超聲指征宮頸環(huán)扎、病史指征宮頸環(huán)扎術(shù)后補充17-OHPC防治早產(chǎn)的效果,結(jié)果均顯示環(huán)扎術(shù)后補充17-OHPC不能降低早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險。目前17-OPHC因缺乏足夠的證據(jù)表明其降低復(fù)發(fā)性sPTB的風(fēng)險,已于2023年4月被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)撤銷[19]。與上述研究結(jié)果不同的是,Jung等[20]和Park等[21]分別將體格檢查指征的宮頸環(huán)扎(n=53例)和超聲指征的宮頸環(huán)扎(n=86例)聯(lián)合陰道黃體酮的治療效果進行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)環(huán)扎術(shù)后聯(lián)合陰道黃體酮組sPTB的發(fā)生率、低出生體重兒、新生兒入住NICU率均較單純宮頸環(huán)扎組下降。但這兩項研究僅是小樣本的回顧性研究。

宮頸環(huán)扎術(shù)后存在感染、胎膜早破、宮頸撕裂、出血等風(fēng)險[5],而陰道黃體酮給藥后也可能產(chǎn)生陰道局部刺激和分泌物增多,部分患者可因用藥不潔發(fā)生細菌或霉菌感染[24]。故臨床實踐中,宮頸環(huán)扎聯(lián)合陰道黃體酮還需考慮其安全性。本研究發(fā)現(xiàn),兩組宮頸撕裂、絨毛膜羊膜炎、未足月胎膜早破的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),且相比單純宮頸環(huán)扎組,宮頸環(huán)扎術(shù)后聯(lián)合陰道黃體酮產(chǎn)后出血風(fēng)險(1.3%vs7.7%,P<0.05)、孕期B族鏈球菌感染風(fēng)險(6.6%vs36.2%,P<0.000 1)均顯著降低,這與胡麗麗等[25]、Ma’ayeh等[26]的結(jié)果一致。陰道黃體酮減少GBS定植的生物學(xué)機制尚不清楚,目前認為可能與陰道pH改變、宿主易感性和免疫反應(yīng)的變化有關(guān)。動物研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)陰道的酸性轉(zhuǎn)變?yōu)閴A性時,GBS在陰道上皮細胞中的定植率會增加[27]。Altoparlak等[28]研究證實妊娠女性陰道乳桿菌的定植率與GBS菌群的定植率呈負相關(guān)。此前的研究還表明,孕激素可以促進陰道上皮細胞溶解,直接影響陰道內(nèi)糖原水平,使游離糖原水平上升,從而促進優(yōu)勢乳桿菌的定植,維持陰道酸性環(huán)境,進而降低GBS定植率[29]。此外,孕激素還可抑制免疫細胞的激活及促炎因子的產(chǎn)生,增加抗炎細胞因子的產(chǎn)生,改善宿主對感染的易感性[30]。目前已有研究發(fā)現(xiàn)孕激素具有抗菌功能,如抑制淋球菌生長,改善幽門螺桿菌對胃黏膜的損傷[31]。上述研究可能部分解釋了兩組之間GBS感染差異的原因。然而,目前關(guān)于宮頸環(huán)扎聯(lián)合使用陰道黃體酮降低產(chǎn)后出血的研究報道較少,兩者間的因果關(guān)系尚未有直接確鑿的證據(jù),仍需進一步研究。但基于兩組人群特征,本研究發(fā)現(xiàn)在輔助生殖受孕、宮頸手術(shù)史、孕期并發(fā)癥方面,單純宮頸環(huán)扎組的比例均較宮頸環(huán)扎聯(lián)合陰道黃體酮組高,而這些因素都被認為是產(chǎn)后出血的危險因素,這可能是導(dǎo)致兩組產(chǎn)后出血差異的原因。

綜上所述,目前研究認為宮頸環(huán)扎聯(lián)合陰道黃體酮對超聲指征、體格檢查指征的宮頸機能不全患者有獲益,但對病史指征宮頸環(huán)扎聯(lián)合陰道黃體酮的療效評估研究較少,且結(jié)果存在異質(zhì)性?；诒狙芯康慕Y(jié)果,病史指征宮頸環(huán)扎聯(lián)合陰道黃體酮可能與降低妊娠中晚期流產(chǎn)有關(guān)。然而,這種聯(lián)合治療并不能增加降低早產(chǎn)的療效。因此,未來還需要進行更為嚴謹且大樣本的前瞻性研究來驗證這個結(jié)果。