銀翹散口服治療小兒上呼吸道感染療效與安全性的 Meta 分析

師玥 吳力群 張葉 張韻清

對來稿內(nèi)容的要求

（一）政治上必須符合黨和政府的各項(xiàng)方針政策；

（二）應(yīng)具有科學(xué)性、實(shí)用性，論點(diǎn)明確，資料可靠，文字精煉，層次清楚，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，必要時(shí)應(yīng)作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；

（三）本刊誠征民族醫(yī)藥、中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合相關(guān)研究文章。

基金項(xiàng)目：

作者簡介：

師玥（1998—），女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)兒科學(xué)。E-mail：shiyuesia@foxmail.com

通信作者：

吳力群（1965—），女，漢族，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)兒科學(xué)。E-mail：wulq1211@163.com

【摘? 要】

目的：系統(tǒng)評價(jià)銀翹散口服治療小兒上呼吸道感染的療效及安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、The Cochrane Library、EMbase數(shù)據(jù)庫，搜集銀翹散口服治療小兒上呼吸道感染的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限從建庫至2022年5月1日。兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，評價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入11個(gè) RCT，包括1015例患者。Meta分析顯示：與對照組相比，單純口服銀翹散加減在治療小兒上呼吸道感染的總有效率及縮短退熱時(shí)間方面無明顯差異［RR（銀翹散加減）=1.00，95%CI（0.85，1.17，P=0.97］［MD（銀翹散加減）=-1.14，95%CI（-2.61，0.33），P=0.13］，而口服銀翹散加減聯(lián)合西藥能提高治療小兒上呼吸道感染的總有效率、縮短退熱時(shí)間［RR（銀翹散加減聯(lián)合西藥）=1.15，95%CI（1.08，1.22），P＜0.0001］［MD（銀翹散加減聯(lián)合西藥）=-1.32，95%CI（-1.88，-0.77），P<0.00001］?？诜y翹散加減或聯(lián)合利巴韋林與單用利巴韋林相比不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異［OR=0.35，95%CI（0.12，1.03），P=0.06］。結(jié)論：當(dāng)前證據(jù)顯示，銀翹散加減聯(lián)合西藥口服治療小兒上呼吸道感染具有較好的療效，可提高總有效率，縮短退熱時(shí)間，不良反應(yīng)發(fā)生率與單用利巴韋林相仿，體現(xiàn)了中醫(yī)藥對于常規(guī)治療的增效作用?？诜y翹散加減與單純西藥治療效果相當(dāng)，可作為小兒上呼吸道感染的臨床治療的選擇方案，并為相關(guān)口服劑型的中成藥研發(fā)提供參考。由于納入研究數(shù)量有限，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】

銀翹散；小兒；上呼吸道感染；Meta 分析；系統(tǒng)評價(jià)；隨機(jī)對照試驗(yàn)

【中圖分類號】R272??? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2023）20-0101-07

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.20.zgmzmjyyzz202320022

Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Yinqiao Powder in the Treatment of Upper Respiratory Tract Infection in Children

SHI Yue1? WU Liqun2*? ZHANG Ye1? ZHANG Yunqing1

1.The Second Clinical Medical College of Beijing University of Chinese Medicine，Beijin 100029，China

2.Department of Pediatrics，Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China

Abstract：

Objective This study is aimed at systematically evaluating the efficacy and safety of Yinqiao Powder in the? treatment of upper respiratory tract infection in children.Methods CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、The Cochrane Library、EMbase databases were searched by computer to collect the randomized controlled trials （RCTs） of Yinqiao Powder in the adjuvant treatment of childrens upper respiratory tract infection.The retrieval time limit was from the establishment of the database to May 1，2022.After two researchers independently screening the literature，extracted data and evaluated the risk of bias were included in the study.Revman 5.3 software was used for meta-analysis.Results A total of 11 RCTs were included，including 1015 patients.The results of meta-analysis showed that when the addition and subtraction of yinqiao powder was compared with the control group，there were no differences in the total the effective rate and antipyretic time ［RR=1.00，95%CI（0.85，1.17），P=0.97］［MD=-1.14，95%CI（-2.61，0.33），P=0.13］，while in the comparison between addition and subtraction of yinqiao powder combined with control group，there were significant differences in the total the effective rate and antipyretic time［RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P＜0.0001］［MD=-1.32，95%CI（-1.88，-0.77），P<0.00001］.In addition，there were no differences in the side-effect rate between Yinqiao powder group and ribavirin group［RR=0.35，95%CI（0.12，1.03），P=0.06］.Conclusion The current evidence shows that Yinqiao powder combined with western medicine has a good effect in children upper respiratory tract infection，which can improve the total efficacy and shorten the antipyretic time with a similar side-effect rate compared with ribavirin.The results may represent the enhancement effect of Chinese medicine in standard treatment.In addition，Yinqiao powder has a similar effect on children upper respiratory tract infection compared with western medicine.Therefore，Yinqiao powder may become a potential alternative method in the treatment of children upper respiratory tract infection and the formula can provide a reference in the development of Chinese patent medicine in oral dosage to treat the diseases included in upper respiratory tract infection.However，because of the limitation of the number of included studies，the conclusions need to be verified by more high-quality studies.

Keywords：

Yinqiao Powder; Children; Upper Respiratory Tract Infection; Meta-analysis; Systematic Evaluation;? Randomized Controlled Trial

小兒急性上呼吸道感染是小兒鼻腔，咽或喉部急性炎癥的總稱，包括感冒、急性咽炎、急性扁桃體炎、皰疹性咽峽炎等疾病，簡稱“上感”，是小兒最常見的急性感染性疾病。病原體90%以上是病毒。本病全年可發(fā)，多見于冬春季，門診統(tǒng)計(jì)發(fā)病率為61%［1］。目前西醫(yī)尚無特異性藥物，主要采用對癥治療，臨床常應(yīng)用中藥或中西藥聯(lián)合治療以提高療效，其中包括銀翹散［1］。目前已有銀翹散加減口服治療小兒上呼吸道感染的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），但各研究間結(jié)論不完全一致，多為小樣本研究，統(tǒng)計(jì)效能不足，且目前尚未見相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)，尤其是小兒用藥方面。因此，本研究從已發(fā)表的研究出發(fā)，系統(tǒng)評價(jià)銀翹散口服治療小兒上呼吸道感染的有效性及安全性，并分析異質(zhì)性來源，以期為小兒上呼吸道感染的中藥治療提供借鑒依據(jù)。

1? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1? 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1? 研究類型? RCT。

1.1.2? 研究對象? 符合上呼吸道感染性疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］的患兒（體溫 38～40℃、咽部疼痛或充血紅腫、扁桃體紅腫或充血、有腹痛和嘔吐等消化道不良表現(xiàn)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常）；臨床表現(xiàn)與《中醫(yī)兒科學(xué)》［3］中關(guān)于外感風(fēng)熱相關(guān)內(nèi)容符合；病程不超過3 d；初次接受治療；家長簽署知情同意書。

1.1.3? 干預(yù)措施? 對照組：予西藥、常規(guī)治療；試驗(yàn)組：口服銀翹散或銀翹散加減，或口服銀翹散或銀翹散加減聯(lián)合對照組治療。兩組干預(yù)措施除銀翹散或銀翹散加減外均一致。銀翹散加減原則：僅允許對中藥配伍君藥（金銀花、連翹）以外的藥物進(jìn)行隨證加減，加減中藥不能影響君藥的效果。西醫(yī)治療方法包括：阿昔洛韋（3d）、利巴韋林（3d/5d）、利巴韋林聯(lián)合頭孢曲松聯(lián)合布地奈德（3～5d）、奧司他韋（3～7d）、布洛芬/對乙酰氨基酚、單磷酸阿糖腺苷（5d）、未標(biāo)明具體抗生素及退熱藥。療程：同一研究中試驗(yàn)組與對照組療程一致，為3～7d。

1.1.4? 結(jié)局指標(biāo)? 有效性主要指標(biāo)：治療總有效率：治療3～7d后，咽痛等臨床癥狀未緩解，體溫未下降，判定為無效；治療3～7d后，各臨床癥狀得到一定緩解，咽部輕度充血紅腫，體溫正常，判定為部分有效；治療3～7d后，各臨床癥狀消失，體溫正常，判定為有效。有效率為部分有效與有效之和除以該組處理總例數(shù)。有效性次要指標(biāo)：退熱時(shí)間。安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率（腹痛、腹瀉、嘔吐，過敏等）。

1.2? 排除標(biāo)準(zhǔn)? ① 非中、英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)缺失或不可信的文獻(xiàn)；④非單獨(dú)針對銀翹散的文獻(xiàn)；⑤非中藥與西藥療效對比的文獻(xiàn)；⑥銀翹散非口服用法的文獻(xiàn)；⑦針對銀翹散組方內(nèi)部或煎煮法的研究的文獻(xiàn)。

1.3? 文獻(xiàn)檢索策略? 計(jì)算機(jī)檢索：中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方（WanFang Data）、維普（VIP）、PubMed、The Cochrane Library、EMbase數(shù)據(jù)庫，搜集銀翹散口服加減治療小兒上呼吸道感染性疾病的 RCT，檢索時(shí)限均從建庫至 2021 年 5月1日。檢索采取主題詞檢索，中文檢索詞包括：“銀翹散”“上呼吸道感染”“上感”“小兒”“隨機(jī)”等；英文檢索詞包括：Yinqiao、cold、upper respiratory tract infections、pediatrics、children、randomallocation等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略如圖1所示。

1.4? 文獻(xiàn)篩選與資料提取? 兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料、交叉核對。如有分歧，通過討論或與第三名研究者協(xié)商解決。篩選文獻(xiàn)：首先閱讀題目，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，進(jìn)而閱讀摘要及全文，進(jìn)一步篩選文獻(xiàn)，必要時(shí)聯(lián)系原始研究作者，以獲取文獻(xiàn)中表述不明但在本研究中所需的關(guān)鍵信息。提取資料：① 納入研究的基本信息：文題、第一作者、發(fā)表時(shí)間等；② 研究對象的基線特征（納入病例數(shù)、年齡、性別）和干預(yù)措施（用藥方案、治療時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)及數(shù)據(jù)）；③ 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的7個(gè)關(guān)鍵要素。

1.5? 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估? 兩名研究者獨(dú)立評價(jià)并交叉核對納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。 RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具采用 Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊 5.1.0 的7個(gè)條目（隨機(jī)方法、分配隱藏、實(shí)施者和參與者盲法、結(jié)局評估盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚來源）進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。

1.6? 統(tǒng)計(jì)方法? 采用 RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。采用風(fēng)險(xiǎn)比（OR）分析二分類變量，采用均方差（MD）分析連續(xù)性資料，各效應(yīng)量均計(jì)算 95%可信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1）并結(jié)合 I2分析納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性。若各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2≥50％），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（水準(zhǔn)為α=0.05）并分析異質(zhì)性來源。存在臨床異質(zhì)性采用亞組分析。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2? 結(jié)果

2.1? 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果? 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)126篇，逐層篩選后納入11個(gè) RCT［4-14］，包括1015例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果如圖2所示。

2.2? 納入研究的基本特征? 納入研究的試驗(yàn)組和對照組間患者數(shù)、患者年齡、患者性別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，病程基線亦具有可比性；對照組治療方案包括對癥治療、利巴韋林、利巴韋林+頭孢曲松+布地奈德、阿昔洛韋、奧司他韋、單磷酸阿糖腺苷，試驗(yàn)組治療單用銀翹散加減，或銀翹散加減聯(lián)合相應(yīng)對照組的西藥；治療時(shí)間為3～7d。詳見表1。

2.3? 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果? 以納入研究的文獻(xiàn)說明為依據(jù)，Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊 5.1.0 的條目在文內(nèi)未明確者判為“不確定風(fēng)險(xiǎn)”。10項(xiàng)研究采取隨機(jī)抽樣法或隨機(jī)數(shù)字表法；11項(xiàng)研究均未報(bào)告實(shí)施者和參與者盲法、結(jié)局評估盲法實(shí)施情況；11項(xiàng)研究數(shù)據(jù)均完整、可溯源；部分研究未見對脫落情況的說明，存在選擇性報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)。本次納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)包括“低”“不確定”及“高”。如圖3所示。

2.4? Meta分析結(jié)果

2.4.1? 總有效率? 共納入11個(gè) RCT［4-14］。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析表明：單純口服銀翹散加減與與單純西藥治療相比，在治療小兒上呼吸道感染總有效率方面無明顯差異［RR=1.00，95%CI（0.85，1.17），P=0.97］ （如圖4所示）。固定效應(yīng)模型Meta分析表明，與單純西藥治療相比，口服銀翹散加減聯(lián)合西藥可提高治療小兒上呼吸道感染治療總有效率［RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P＜0.0001］ （如圖5所示）。

2.4.2? 退熱時(shí)間? 共納入5個(gè) RCT［4，8-10，12］。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析表明：單純口服銀翹散加減與單純西藥治療相比，在治療小兒上呼吸道感染縮短發(fā)熱患兒的退熱時(shí)間方面無明顯差異［MD=-1.14，95%CI（-2.61，0.33），P=0.13］ （如圖6所示）。與單純西藥治療相比，口服銀翹散加減聯(lián)合西藥可縮短上呼吸道感染發(fā)熱患兒的退熱時(shí)間［MD=-1.32，95%CI（-1.88，-0.77），P<0.00001］ （如圖7所示）。因納入研究較少，無法進(jìn)行亞組分析，根據(jù)臨床推測，不同疾病、療程可能是異質(zhì)性的來源。

2.4.3? 安全性評價(jià)? 共納入2個(gè) RCT［6，13］。固定效應(yīng)模型Meta分析表明：口服銀翹散加減或口服銀翹散加減聯(lián)合利巴韋林與單純使用利巴韋林治療相比，在治療小兒上呼吸道感染不良反應(yīng)發(fā)生率方面無明顯差異［RR=0.35，95%CI（0.12，1.03），P=0.06］ （如圖8所示）。由于納入研究總例數(shù)較少，對應(yīng)用安全性仍需大規(guī)模臨床觀察，以作出更可靠的評價(jià)。

2.5? 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)? 針對口服銀翹散加減聯(lián)合西藥治療有效率這一結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，結(jié)果顯示所有研究點(diǎn)左右分布基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較低（如圖9所示）。

3? 討論

3.1? 本研究的臨床意義? 小兒上呼吸道感染是由病毒等微生物感染所致的兒科常見肺系疾病，西醫(yī)常使用抗病毒藥物進(jìn)行對因治療，但有效時(shí)間窗較窄，合并細(xì)菌感染時(shí)亦存在抗生素使用不合理、菌株耐藥等問題，故有效的中醫(yī)藥治療愈顯重要。小兒上呼吸道感染屬于中醫(yī)“小兒感冒”“急喉痹”“乳蛾”等范疇，小兒肺常不足，易感外邪，而“小兒為陽熱之體”，風(fēng)寒之邪易化熱，故邪在衛(wèi)分時(shí)風(fēng)熱證較多。

銀翹散出自《溫病條辨》，功效辛涼透表，清熱解毒，主治溫病初起，發(fā)熱無汗，或有汗不暢，微惡風(fēng)寒，咳嗽，咽痛，舌尖紅，苔薄白或薄黃，脈浮數(shù)。方中金銀花、連翹輕宣透表、清熱解毒，共為君藥。薄荷、牛蒡子味辛、性涼，可疏散風(fēng)熱，清利頭目；豆豉、荊芥味辛、微溫，與辛涼藥配伍可增強(qiáng)透表之力，共為臣藥。桔梗宣肺、竹葉清熱、蘆根生津，共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥為使。配伍特點(diǎn)：一者，于辛涼之中配伍少量辛溫之品，更利透邪，又不違風(fēng)熱證宜辛涼之意；二者，疏散風(fēng)熱、發(fā)散郁熱與清熱解毒相配，以達(dá)外散風(fēng)熱、透邪解表、宣發(fā)火郁之效，為“辛涼平劑”。

現(xiàn)代藥理研究［15］證實(shí)，銀翹散中君藥金銀花、連翹可有效抑制流感病毒，減少炎癥因子生成；方中有效成分山奈酚、豆甾醇、連翹酯等另有抗菌、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用。在退熱機(jī)制方面，銀翹散可能通過降低中樞發(fā)熱介質(zhì)即下丘腦中cAMP的含量、并降低致熱源對于溫度敏感神經(jīng)元的影響達(dá)到退熱效果［16］。此外，該方有調(diào)節(jié)上呼吸道黏膜免疫的作用，對于免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全的小兒群體具有重要意義［17］。

3.2? 研究結(jié)果分析? 在銀翹散口服治療小兒上呼吸道感染的有效性方面，本研究結(jié)果表明，口服銀翹散加減治療小兒上呼吸道感染與單純使用西藥相比，具有相仿的治療總有效率和退熱作用；而口服銀翹散加減聯(lián)合西藥治療小兒上呼吸道感染與單純使用西藥相比，可提高治療總有效率、縮短退熱時(shí)間。對口服銀翹散加減治療小兒上呼吸道感染的總有效率進(jìn)行敏感性分析，剔除急性扁桃體炎的研究［9］時(shí)，結(jié)果發(fā)生方向性變化，提示結(jié)果存在不穩(wěn)定性，可能與該研究納入例病數(shù)較少、常規(guī)治療及退熱治療具體方案不詳，存在較大的差異性用藥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。納入研究的銀翹散加減口服聯(lián)合西藥治療小兒上呼吸道感染在退熱時(shí)間方面差異較大，可能為不同病種的自然病程不同、聯(lián)合西藥的種類不同、用藥時(shí)間不同所導(dǎo)致，需要結(jié)合臨床進(jìn)行分析。在銀翹散口服治療小兒上呼吸道感染的安全性方面，本次納入的文獻(xiàn)多關(guān)注銀翹散的臨床療效，對不良反應(yīng)詳細(xì)報(bào)道較少。兩項(xiàng)研究報(bào)告存在腹痛、腹瀉、嘔吐的癥狀，推測與藥物固有的寒涼性質(zhì)有關(guān)，小兒脾常不足，故易出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)；患兒可耐受，停藥后上述癥狀消失，說明銀翹散加減的安全性較好，與利巴韋林同用時(shí)不增加利巴韋林導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

3.3? 研究的局限性? 本研究的局限性：① 納入研究存在一定偏倚風(fēng)險(xiǎn)，部分未報(bào)告分配隱藏、盲法的實(shí)施情況，可能存在實(shí)施、測量等偏倚風(fēng)險(xiǎn)，影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性；② 上呼吸道感染包括的疾病、患兒使用的銀翹散加減方案、西藥方案、治療時(shí)間不盡相同，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；③本文納入文獻(xiàn)有關(guān)不良反應(yīng)的研究樣本特征較粗略，無法進(jìn)行患兒過敏史等與不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性分析；僅存在與利巴韋林的對比研究，無法進(jìn)行銀翹散加減與其他西藥治療小兒上呼吸道感染的安全性評估；對不良反應(yīng)的報(bào)告較少，存在選擇性報(bào)告的可能性。

綜上，當(dāng)前分析顯示，口服銀翹散加減聯(lián)合西藥治療小兒上呼吸道感染具有一定意義，可提高治療總有效率、縮短退熱時(shí)間，不良反應(yīng)發(fā)生率與單用西藥相仿，體現(xiàn)了中醫(yī)藥對于常規(guī)治療的增效作用；口服銀翹散加減與單純西藥治療效果相當(dāng)，可作為小兒上呼吸道感染的臨床治療的選擇方案，并為相關(guān)口服劑型的中成藥研發(fā)提供參考。但納入研究的數(shù)量較少，故上述結(jié)論尤其是用藥安全性方面尚待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。通過本次系統(tǒng)評價(jià)，可對今后開展相關(guān)的臨床試驗(yàn)提供以下意見：建議明確描述研究對象的年齡、性別、病程等基礎(chǔ)特征，增加對患兒過敏史的記述，開展相關(guān)試驗(yàn)時(shí)注意隨機(jī)操作、三盲操作、變量統(tǒng)一操作，以期獲得更客觀真實(shí)的試驗(yàn)結(jié)果。本Meta分析納入的研究均無資助來源與利益沖突。

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（收稿日期：2023-02-01? 編輯：杜玲玉珊）