肌少癥與非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)系的meta分析

戢艷麗,楊 梅,林 琳,王 蕾,鄭 娥

(四川大學(xué)華西醫(yī)院胸外科/四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院,成都 610041)

肌肉減少癥(簡稱肌少癥)是一種以肌肉質(zhì)量和力量喪失為特征的進(jìn)行性和全身性骨骼肌疾病,多見于老年人,但也可發(fā)生在年輕人當(dāng)中[1]。在臨床上肌少癥常與殘疾和跌倒等不良事件的發(fā)生相關(guān),也有文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)前出現(xiàn)的肌少癥可能是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者術(shù)后死亡的重要預(yù)后因素[1-3]。而目前常利用CT測量第三腰椎(L3)水平上骨骼肌的含量作為評估肌少癥的客觀依據(jù),但不同研究所采用的計(jì)算方法和標(biāo)準(zhǔn)有所不同[4-5]。

多數(shù)研究采用骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(skeletal muscle index,SMI)進(jìn)行判斷,SMI是通過L3水平骨骼肌面積與身高平方之商所得[6-8];也有部分研究通過在髂嵴頂部水平測量腰大肌面積,再除以身高平方得到腰肌質(zhì)量指數(shù)(psoas muscle index,PMI)來判定肌少癥[7]。目前已有較多學(xué)者論證了肌少癥與癌癥患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后之間的相關(guān)性[9-12],但肌少癥是否能作為NSCLC患者術(shù)后預(yù)后不良的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)目前還沒有高質(zhì)量的證據(jù)予以支撐。因此,本文擬采用薈萃分析的方法基于現(xiàn)有的研究結(jié)果進(jìn)一步探究肌少癥與接受手術(shù)治療的NSCLC患者遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性,以期為NSCLC患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的評估和輔助治療措施的制訂提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索EMbase、PubMed、The Web of Science、中國知網(wǎng)、維普和萬方等數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間截至2022年4月2日。英文檢索詞:“sarcopenia”“l(fā)ung”“pulmonary”“tumor”“cancer”“neoplasm”“carcinoma”“prognosis”“survival”和“prognostic”;中文檢索詞:“少肌癥”“肌少癥”“肺癌”“肺腫瘤”“預(yù)后”“生存率”。英文檢索策略:sarcopenia AND (lung OR pulmonary) AND (tumor OR cancer OR neoplasm OR carcinoma) AND (prognosis OR survival OR prognostic);中文檢索策略:(少肌癥 OR 肌少癥) AND (肺癌 OR 肺腫瘤) AND (預(yù)后 OR 生存率)。同時(shí)對納入文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)也進(jìn)行了檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究對象:病理診斷為原發(fā)性NSCLC,接受過手術(shù)治療,年齡≥18歲;(2)暴露因素:依據(jù)患者是否伴有肌少癥分組,比較兩組患者總生存期(overall survival,OS)和(或)無病生存期(disease-free survival,DFS)的差異,且肌少癥的評估在抗腫瘤治療前進(jìn)行,肌少癥的判定通過基于CT影像的SMI、PMI、相對骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(relative skeletal muscle mass index,RSMI)、骨骼肌橫斷面積(cross-sectional area,CSA)來實(shí)現(xiàn);(3)研究類型:前瞻性或回顧性隊(duì)列研究;(4)觀察指標(biāo):主要觀察指標(biāo)為OS,次要觀察指標(biāo)為DFS。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)包含有小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)或非手術(shù)患者;(2)重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù);(3)系統(tǒng)評價(jià)、個(gè)案、會(huì)議摘要、綜述、述評等。

1.4 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評估

提取的資料包括:作者、發(fā)表年份、國家、樣本量、TNM分期、肌少癥判斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)及相應(yīng)的HR值和95%CI值。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)評價(jià)回顧性及前瞻性隊(duì)列研究的質(zhì)量,得分≥6分的研究被視作高質(zhì)量研究[13]。文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和研究質(zhì)量評價(jià)等工作均由兩名研究者獨(dú)立完成,交叉核對,出現(xiàn)分歧時(shí)通過團(tuán)隊(duì)討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Q檢驗(yàn)和I2定量評價(jià)納入研究之間異質(zhì)性的大小,如P≥0.10且I2≤50%提示無明顯異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型,反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型[14]。通過逐一剔除單項(xiàng)研究的方式進(jìn)行敏感性分析以尋找異質(zhì)性來源并評判分析結(jié)果的穩(wěn)定性。Begg’s漏斗圖和Egger’s檢驗(yàn)判斷發(fā)表偏倚可能性,若存在顯著發(fā)表偏倚,則進(jìn)一步進(jìn)行剪補(bǔ)法以確定潛在未發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)及其對本研究結(jié)果的影響[15]。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選及基本特征

最終納入14項(xiàng)研究[16-29],文獻(xiàn)篩選流程見圖1。14項(xiàng)研究均為回顧性研究,共3 691例NSCLC患者,分別有6項(xiàng)[16-17,20,24,26-27]、6項(xiàng)[19,21-23,25,29]、1項(xiàng)[18]和1項(xiàng)[28]研究使用SMI、PMI、RSMI和CSA指標(biāo)來判斷肌少癥。所有研究均為高質(zhì)量研究,納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

*:PubMed(n=218)、The Web of Science(n=311)、EMbase(n=350)、維普(n=1)、中國知網(wǎng)(n=11)、萬方(n=9)。

2.2 meta分析結(jié)果

共13篇文獻(xiàn)[16-23,25-29]探究了肌少癥與NSCLC患者術(shù)后OS之間的關(guān)系。其中12篇文獻(xiàn)[16-23,25-28]可納入定量分析,研究間異質(zhì)性大(I2=90.0%,P<0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示肌少癥的NSCLC患者術(shù)后OS較短(HR=2.46,95%CI:1.66～3.66,P<0.001),見表2。MIURA等[29]的研究中未提供HR及95%CI等數(shù)據(jù)未能納入定量分析。根據(jù)判斷肌少癥所使用的指標(biāo)進(jìn)行亞組分析,結(jié)果仍表明肌少癥是NSCLC患者術(shù)后OS縮短的危險(xiǎn)因素;但MIURA等[29]的研究中伴肌少癥和不伴肌少癥患者的OS無明顯差異(P=0.541)。

表2 meta分析結(jié)果

有6篇文獻(xiàn)[18,22,24-26,29]探究了肌少癥與NSCLC患者術(shù)后DFS之間的關(guān)系。MIURA等[29]的研究中未提供HR及95%CI等數(shù)據(jù)因此未能納入定量分析,剩余5篇可納入定量分析,由于研究間異質(zhì)性大(I2=79.3%,P=0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,結(jié)果表明肌少癥的NSCLC患者術(shù)后DFS較短(HR=1.66,95%CI:1.01～2.72,P=0.045),見表2;MIURA等[29]的研究中伴肌少癥和不伴肌少癥患者的DFS無明顯差異(P=0.803)。

2.3 敏感性分析及發(fā)表偏倚

敏感性分析顯示研究結(jié)果較為穩(wěn)定可靠,見圖2。Begg’s漏斗圖存在明顯不對稱(圖3),且Egger’s檢驗(yàn)P<0.001,表明存在明顯的發(fā)表偏倚,通過剪補(bǔ)法分析后發(fā)現(xiàn)2篇潛在“未發(fā)表”的文獻(xiàn)(圖4)。納入這2篇“未發(fā)表”文獻(xiàn)后固定效應(yīng)模型合并結(jié)果為HR=1.08,95%CI:1.04～1.12,P<0.001;隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)果為HR=2.16,95%CI:1.50～3.10,P<0.001。2篇“未發(fā)表”文獻(xiàn)對研究結(jié)果無明顯影響。

圖2 敏感性分析

圖3 Begg’s漏斗圖

圖4 剪補(bǔ)法后Begg’s漏斗圖

3 討 論

本meta分析通過納入14項(xiàng)相關(guān)研究,共計(jì)3 691例患者,證實(shí)了肌少癥是NSCLC患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后不良的一個(gè)危險(xiǎn)因素,可作為評估NSCLC患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的可靠指標(biāo);并且發(fā)現(xiàn)SMI、PMI、RSMI和CSA這幾個(gè)指數(shù)在判定肌少癥方面均有較好的臨床價(jià)值,可在臨床上推廣使用。

本文所納入文獻(xiàn)中MIURA等[29]的研究結(jié)果與其他文獻(xiàn)結(jié)論差異較大,作者認(rèn)為可能是由于該研究中僅納入了年齡在65歲及以上的患者,且該研究人群中肌少癥患病率高達(dá)69%,從而導(dǎo)致兩組患者間的預(yù)后差異不明顯。因此,目前仍需要大樣本量的高質(zhì)量研究來進(jìn)一步探究肌少癥在老年患者預(yù)后中的意義。

體重減輕通常是癌癥患者惡病質(zhì)的一種體現(xiàn),這是一種多因素消耗綜合征,其主要特征就是體重減輕,包括肌肉質(zhì)量的持續(xù)減少,伴或不伴有脂肪組織的減少[30]。而惡病質(zhì)程度則取決于腫瘤實(shí)體和疾病進(jìn)展的情況、全身炎癥程度和對抗腫瘤治療的反應(yīng)[31-33]。但也有文獻(xiàn)表明,肌肉的減少可能會(huì)先于惡病質(zhì)出現(xiàn),因此即便是早期的腫瘤患者也很可能出現(xiàn)肌少癥[30,33]。

伴有肌少癥的患者通常也伴有體重的減輕,這類患者可能會(huì)出現(xiàn)疲勞、力量下降和身體機(jī)能受限等癥狀。并且隨著功能的持續(xù)喪失,患者獨(dú)立生活的能力可能會(huì)受到損害。同時(shí),癌癥患者可能會(huì)同時(shí)伴有惡病質(zhì)和肌少癥;雖然骨骼肌代謝通常是合成代謝和分解代謝過程的受控平衡,但在存在惡病質(zhì)的情況下,分解代謝的增加會(huì)導(dǎo)致肌肉損失和蛋白質(zhì)合成的減少[32-34]。因此建議伴有肌少癥的患者進(jìn)行阻力和耐力訓(xùn)練等以刺激合成代謝,從而在抗腫瘤治療過程中維持機(jī)體資源。目前已有很多文獻(xiàn)證實(shí)肌少癥是癌癥患者預(yù)后不良的一個(gè)危險(xiǎn)因素,包括前列腺癌[35]、胰腺癌[10]、食管癌[36]、結(jié)直腸癌[37]及肺癌[11]等。但臨床上對于癌癥患者出現(xiàn)的肌少癥并沒有予以足夠的重視。而作者認(rèn)為,肌少癥不僅是預(yù)測腫瘤患者預(yù)后的一個(gè)可靠指標(biāo),也可能是協(xié)助制訂治療策略和判斷治療效果的重要客觀指標(biāo)。接受免疫治療或化療的癌癥患者,在治療過程中或治療后肌少癥的情況發(fā)生明顯改善是否預(yù)示著該治療效果較好、預(yù)期生存時(shí)間較長;通過對伴有肌少癥的患者進(jìn)行一定的干預(yù),比如改善肌肉減少的程度等,是否又能起到提高患者治療效果的作用呢。作者認(rèn)為未來的相關(guān)研究可針對上述方向進(jìn)行深入探究。

本文也存在部分局限性:(1)所有納入文獻(xiàn)均為回顧性研究,且總體樣本量較小,可能存在一定的偏倚;(2)絕大多數(shù)研究來自日本,可能存在一定的地區(qū)偏倚,未來需要更多其他地區(qū)的研究予以驗(yàn)證;(3)未能根據(jù)性別、年齡、腫瘤分期等重要因素進(jìn)行分層分析;(4)因缺乏具體的數(shù)據(jù),未能確定各指數(shù)判定肌少癥的最佳臨界值。

總體而言,肌少癥系因年齡增長或疾病狀態(tài)而出現(xiàn)的一種病理改變,對患者生活質(zhì)量及預(yù)后有一定的影響。本文通過綜合定量分析現(xiàn)有文獻(xiàn),進(jìn)一步證實(shí)了肌少癥是NSCLC患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。但由于存在肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)、檢測方式不統(tǒng)一,且納入文獻(xiàn)均為回顧性研究等局限性,在一定程度上限制了結(jié)論的科學(xué)性。未來仍需更多前瞻性的高質(zhì)量研究予以論證。