海曲泊帕治療惡性腫瘤化療相關血小板減少的效果和安全性

龐麗娜,龔帥,張勝利,張曉珂,王利葉,何煒

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤科,河南 鄭州 450052)

惡性腫瘤化療后血小板減少(chemotherapy induced thrombocytopenia,CIT)是細胞毒藥物對骨髓中的巨核細胞產(chǎn)生作用,抑制其分化成熟,導致外周血中血小板計數(shù)(platelet count,PLT)低于正常范圍。CIT是化療后常見的毒副反應,可導致患者血小板輸注率升高,住院時間延長,化療劑量強度降低,影響治療效果,出血風險增加,生活質(zhì)量降低,嚴重者可能中斷抗腫瘤治療甚至死亡[1]。

目前臨床治療CIT仍以輸注血液制品或皮下注射升血小板針劑為主[1]。隨著血小板受體激動劑(thrombopoietin receptor agonist,TPO-RA)的問世,治療CIT又多了一種便捷的方法。常見的TPO-RA類藥物有羅米司亭、艾曲波帕、阿伐曲波帕、海曲泊帕等[2-3]。目前臨床常用的TPO-RA均為第二代,以海曲泊帕為代表,作為人工合成的口服非肽類的小分子化合物,它與內(nèi)源性TPO不具有同源性,不會誘導交叉反應產(chǎn)生自身血小板抗體[4-6]。盡管目前海曲泊帕的適應證仍局限于成人慢性免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)和再生障礙性貧血,但隨著對該藥物更加深入的認識,目前也越來越多地應用于CIT。本研究旨在探索海曲泊帕治療CIT的效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2020年7月至2021年12月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的100例惡性腫瘤化療合并CIT≥2級的患者的資料[CIT 1級(PLT≥75×109L-1)的患者可臨床嚴密觀察暫不特殊處理]。本研究方案經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2 納入及排除標準

(1)納入標準:惡性腫瘤經(jīng)組織病理學證實;年齡≥18歲;受試者在前1周期正規(guī)化療中PLT<75×109L-1;美國東部腫瘤合作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評分≤2分;未接受抗血小板治療,或原有血小板治療療效欠佳或不耐受,接受海曲泊帕治療。(2)排除標準:合并難以控制的活動性感染、骨髓侵犯、具有臨床意義的凝血功能異常等。

1.3 用藥方案

治療CIT期間暫?？鼓[瘤藥物治療。部分序貫治療的患者使用的其他升血小板治療藥物也暫停(未納入聯(lián)合治療患者),部分患者病情穩(wěn)定患者可居家口服海曲泊帕,定期來院復查血常規(guī)?？诜Ｇ磁烈掖及菲?江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準字H20210021),每次5 mg,每日1次,睡前頓服。

1.4 觀察指標

1.4.1一般資料

記錄患者的一般資料,包括年齡、性別、患者ECOG(評分0/1分時說明體力狀態(tài)好,對治療耐受性好,治療有效率高)。

1.4.2療效

記錄治療后PLT水平。(1)主要療效觀察指標為PLT回升至≥100×109L-1占比、PLT較基線翻倍占比和PLT回升≥20×109L-1占比。(2)其他觀察指標包括PLT<75×109L-1的持續(xù)時間,因PLT下降而減低下周期化療強度的發(fā)生率(減低化療劑量或推遲化療)、血小板輸注率、CIT相關出血發(fā)生率和藥物相關不良反應發(fā)生率等。療效評價標準參考我國《血液病診斷及療效標準》[7]及參考文獻[8],將藥物治療CIT的總有效率定義為:PLT回升至≥100×109L-1或PLT較治療前上升≥20×109L-1或PLT較基線上升≥100%的患者占全部患者的百分比。為防止個別患者輸注血小板引起的海曲泊帕有效率虛假提高,考慮到血小板正常代謝周期為3 d左右,收集相關數(shù)據(jù)均為輸注血小板3 d以后的復查數(shù)據(jù),此時輸注的血小板已基本代謝完畢。

1.4.3不良反應

觀察患者服藥后是否有頭痛、視物模糊、心悸、便秘或其他不適等癥狀;是否出現(xiàn)皮下出血點、瘀斑,眼底出血、鼻衄或其他的體征;記錄患者用藥前后的血常規(guī)和肝、腎功能、血脂的變化情況,主要包括白細胞、血紅蛋白、血小板、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、膽紅素和甘油三酯的數(shù)值;以及記錄用藥前后QT間期是否延長等心電圖變化。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 不同特征患者療效

海曲泊帕治療(16±3)d后,不同性別、年齡、ECOG評分、腫瘤類型、CIT分級及有無序貫治療的CIT患者總有效率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 不同特征CIT患者海曲泊帕治療效果比較[n(%)]

2.2 起效時間及有效率

100例患者服用海曲泊帕后的平均起效時間為(6.6±3.4)d。PLT≤75×109L-1持續(xù)時間(8.5±4.7)d。因PLT下降而降低下周期化療強度(降低化療劑量或推遲化療)的發(fā)生率為14.0%(14/100),這其中92.9%(13/14)為Ⅳ度骨髓抑制患者,1例CIT Ⅲ級患者因升血小板時間過長導致化療周期延遲。隨著時間的延長,PLT回升至≥100×109L-1占比、PLT較治療前翻倍占比、PLT回升≥20×109L-1占比及總有效率均逐漸升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 海曲泊帕治療期間各時段升血小板有效率/%

2.3 不良反應

2例(2.0%)患者服藥后出現(xiàn)不良反應,均為輕度可逆性肝損傷,未發(fā)現(xiàn)其他相關不良反應。PLT(16±3)d升高至超過350×109L-1的患者有2例(2.0%),暫停使用海曲泊帕治療,同時給予阿司匹林等藥物預防血栓形成,1周后患者PLT恢復至正常范圍。未發(fā)現(xiàn)血栓相關事件及CIT相關出血事件。

2.4 血小板輸注次數(shù)及輸注量

100例患者CIT期間血小板輸注共4人次,其中1名治療前血小板計數(shù)為2×109L-1的患者輸注血小板2次,每次1個治療量(1個治療量的血小板容量為240～260 mL,血小板含量≥2.5×1011);其余2例Ⅳ度骨髓抑制且治療前血小板計數(shù)在10×109L-1以下的患者輸注血小板各1個治療量。未見明顯輸血反應。

3 討論

目前治療CIT的藥物為重組人白介素11和重組人血小板生成素[1]。重組人白介素11因水鈉潴留增加心臟負擔;重組人血小板生成素可能產(chǎn)生抗TPO抗體,中和內(nèi)源性TPO活性,故NCCN指南并未將上述兩種藥物作為治療CIT的推薦。CIT在惡性腫瘤化療過程中常見,周期較長,是降低患者化療劑量強度或密度的重要原因之一,也是目前臨床難點之一,尋找更加安全有效的藥物治療CIT是目前需亟待解決的問題之一。

TPO-RA治療ITP效果良好[9],但目前關于CIT方面的研究相對較少,尚缺乏大型Ⅲ期臨床隨機對照研究,真實世界的回顧性研究更少。本文回顧分析了海曲泊帕治療100例惡性腫瘤CIT的效果及安全性,發(fā)現(xiàn)海曲泊帕治療CIT的有效率不受年齡、ECOG評分、性別、CIT分級、病理類型或有無序貫治療的影響,亞組分析顯示差異均無統(tǒng)計學意義,這與李紅梅等[10]的研究相似。這可能是因為海曲泊帕在跨膜區(qū)與TPO受體結合,并沒有競爭性結合內(nèi)源性TPO,而是與內(nèi)源性TPO效應累加的結果[11]。

一項關于阿伐曲波帕治療實體瘤CIT的大型Ⅲ期臨床研究結果顯示,阿伐曲波帕組和安慰劑組差異無統(tǒng)計學意義,可能與化療劑量降低或化療周期延遲占比較低有關,但阿伐曲泊帕治療實體瘤CIT總體安全性良好[12]。Winer等[13]的研究顯示,采用艾曲泊帕或安慰劑治療以吉西他濱為基礎的化療藥物引起的血小板減少發(fā)生率降低,總體安全性良好,但艾曲泊帕日劑量超過100 mg時多次發(fā)生血小板增多事件。有研究觀察了4例經(jīng)艾曲波帕治療的CIT患者,發(fā)現(xiàn)4例PLT均恢復正常范圍,恢復時間較長,中位恢復時間為18.5 d[14]。另有研究觀察了6例使用艾曲波帕治療CIT的患者,中位治療時間長達116 d,但無患者輸注血小板,幾乎沒有CIT達Ⅳ級,安全性良好,沒有嚴重毒副反應,只有2例患者有輕度乏力[15]。本研究海曲泊帕的平均起效時間為(6.6±3.4) d,PLT≤75×109L-1持續(xù)時間平均為(8.5±4.7)d,海曲泊帕治療(5±2)d的總有效率為66.0%,(10±3)d的總有效率為86.0%,(16±3)d的總有效率為95.0%?？梢姾Ｇ磁辽“蹇?、有效率高且安全性好,但仍需要更加深入的研究數(shù)據(jù)支持上述結果。

海曲泊帕是我國自主研發(fā)的新型TPO-RA類藥物,藥代動力學研究顯示海曲泊帕能夠通過激活STAT、PI3K和ERK信號通路,特異性地刺激表達人TPOR細胞的增殖和/或分化,且具有更低的EC50值。海曲泊帕還可以有效上調(diào)p-RB、Cyclin D1和CDK4/6等G1期相關蛋白,使得細胞周期正?；?并通過調(diào)控BCL-XL/BAK的表達抑制細胞凋亡。此外,海曲泊帕和TPO在刺激TPO依賴的信號轉(zhuǎn)導、增加細胞活性,以及抑制凋亡等方面都有協(xié)同的作用,動物實驗研究發(fā)現(xiàn)海曲泊帕可特異性地促進裸鼠32D-MPL細胞的活力和生長,其效果遠高于艾曲波帕[16],這也給本研究序貫海曲泊帕療效好于單藥提供了理論依據(jù)。

4 結論

海曲泊帕治療惡性腫瘤化療引起血小板減少療效確切且不良反應發(fā)生率低,安全性好,可為治療CIT提供新選擇。