中藥治療膿毒血癥作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王 旭 曲艷平 賀文廷 董 浩 范智東

(大理大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院[大理大學(xué) 第一附屬醫(yī)院]麻醉科,云南 大理 671000)

膿毒血癥是機(jī)體對感染反應(yīng)失衡,導(dǎo)致嚴(yán)重危及生命的多器官功能障礙[1]。近年來,盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)已有長足發(fā)展,但膿毒血癥依然是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病。僅在2017年,就有1 100萬人死于膿毒血癥[2],占全球死亡病例總數(shù)的19.7%[3]。膿毒血癥發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,可能與腸道菌群紊亂、炎癥反應(yīng)失衡、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及免疫功能紊亂等因素有關(guān)。目前,抗生素是膿毒血癥患者的主要治療方法,然而過量長期使用抗生素可能導(dǎo)致人體抗生素耐藥性增加[4]。若細(xì)菌耐藥無法得到遏制,膿毒血癥的治療將陷入無藥可用的困境。因此,探尋應(yīng)對耐藥菌株的有效藥物或方法顯得尤為緊迫。中藥治療膿毒血癥效果確切且副作用小,從抑制炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)、減輕胃腸功能到維持免疫穩(wěn)態(tài)等方面都發(fā)揮著重要作用[5]。因此,本綜述對近年來中藥治療膿毒血癥的機(jī)制研究進(jìn)行梳理,以期為膿毒血癥的深入研究和臨床防治提供參考。

1 中藥治療膿毒血癥的機(jī)制

1.1 糾正腸道菌群紊亂

以往對膿毒血癥發(fā)病機(jī)制的研究主要圍繞炎癥反應(yīng)激活、免疫調(diào)節(jié)功能受損、細(xì)胞因子生成及內(nèi)毒素清除或失活等問題[6]。研究表明[7],腸道菌群紊亂與膿毒血癥易感性的增加密切相關(guān)。膿毒血癥會影響腸道菌群結(jié)構(gòu)、破壞菌群多樣性。腸道微環(huán)境由腸道菌群、黏膜機(jī)械屏障和免疫屏障等多種生物屏障構(gòu)成。膿毒血癥的病原體包括金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌及革蘭氏陰性桿菌等[8-9]。腸道微環(huán)境紊亂后,致病因子會破壞黏膜屏障,導(dǎo)致胃腸道疾病和系統(tǒng)性疾病[10]。Bao等[11]研究發(fā)現(xiàn),金紅湯可增加閉鎖小帶蛋白-1和粘蛋白-1的表達(dá),改善腸黏膜屏障的完整性,從而抑制腸道中的大腸桿菌向肺部遷移和聚集,從而預(yù)防膿毒血癥所致的嚴(yán)重急性呼吸道感染。

大黃素是一種廣泛存在于植物中的蒽醌衍生物,可與c-Jun 氨基末端激酶-2 結(jié)合,抑制核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)介導(dǎo)的過度炎癥反應(yīng),加強(qiáng)促進(jìn)激活子蛋白-1(AP-1)介導(dǎo)的緊密連接(tight junctions,TJ)的穩(wěn)定性,維持膿毒血癥小鼠腸黏膜屏障的完整性;此外,大黃素還可增加腸道菌群多樣性,降低管腔內(nèi)細(xì)菌的潛在致病性,從而調(diào)節(jié)腸道菌群[12]。

1.2 糾正炎癥反應(yīng)失衡

炎癥反應(yīng)失衡是膿毒血癥發(fā)病機(jī)制的核心,當(dāng)病原體侵入宿主時(shí),巨噬細(xì)胞攝取病原體并釋放促炎細(xì)胞因子,引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴,從而激活自然免疫系統(tǒng)[13-14]。隨后,炎癥細(xì)胞生成多聚蛋白寡聚體,這些分子被激活并聚合,觸發(fā)由半胱氨酸蛋白酶-1介導(dǎo)的白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和白細(xì)胞介素18裂解等一系列反應(yīng)[15]。生理狀態(tài)下,促炎和抗炎反應(yīng)之間的動(dòng)態(tài)平衡維持免疫穩(wěn)定。然而,膿毒血癥的發(fā)生會打破這一平衡,使促炎細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào),激活補(bǔ)體和凝血系統(tǒng),進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴和多器官功能障礙[16]。

芍藥苷是芍藥中提取的主要生物活性成分,可降低血清炎癥因子和內(nèi)臟器官中的髓過氧化物酶水平[17]。此外,Cao等[18]發(fā)現(xiàn),芍藥苷可通過干擾NFκB信號通路,進(jìn)而抑制髓系細(xì)胞膜受體-1所介導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

人參芽是人參生長數(shù)周至數(shù)月后早期收獲的產(chǎn)物,其人參芽提取物(ginseng sprout extract,GSE)具有潛在的藥用價(jià)值,可以用于控制膿毒血癥[19]。Hwang等[20]研究發(fā)現(xiàn),GSE 可以顯著改善脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng),減輕肺和肝臟組織的損傷,降低組織和血清中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白介素-6和IL-1β等炎癥細(xì)胞因子水平。

6-姜酚是生姜的主要活性成分,具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)等功效。研究表明[21],6-姜酚可通過作用于核因子E2-相關(guān)因子2/血紅素氧合酶-1信號軸,抑制NOD 樣受體3炎性體的激活,從而抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。鑒于炎癥反應(yīng)失衡是膿毒血癥發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié),控制炎癥和氧化應(yīng)激可能是中藥治療膿毒血癥的關(guān)鍵步驟。

1.3 糾正線粒體功能障礙

線粒體功能障礙在膿毒血癥患者的多臟器衰竭和死亡過程中扮演著重要角色。炎癥因子參與線粒體的能量代謝調(diào)控,其中TNF-α在膿毒血癥免疫應(yīng)答中占據(jù)關(guān)鍵地位,其與多種受體的結(jié)合促進(jìn)神經(jīng)酰胺的釋放,并增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成,進(jìn)而導(dǎo)致線粒體受損,ATP 合成減少、ROS生成增多,誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)[22]。

葛根素是從粉葛根中提取的異黃酮分子,廣泛應(yīng)用于心臟保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、抗炎及鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域[23]。Chang等[24]發(fā)現(xiàn),葛根素可逆轉(zhuǎn)LPS導(dǎo)致的酶活性下降,恢復(fù)線粒體中的腺苷二磷酸、堿性磷酸酶和腺苷單磷酸水平。顯著降低LPS誘導(dǎo)的大鼠胚胎心肌細(xì)胞(H9c2)內(nèi)ROS水平,通過調(diào)節(jié)動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1(Drp1)和絲裂酶1,減輕線粒體受損。此外,Xing等[25]發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rg3可通過激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated kinase,AMPK)信號通路來改善線粒體功能障礙,從而減輕膿毒血癥對細(xì)胞和器官的損傷。綜上,中藥可通過保護(hù)線粒體,減輕細(xì)胞凋亡,從而達(dá)到治療膿毒血癥的目的。

1.4 糾正內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)是一種重要的膜結(jié)合細(xì)胞器,具有蛋白質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、折疊、鈣儲存以及脂質(zhì)代謝等重要功能[26]。大量的細(xì)胞內(nèi)擾動(dòng)會影響蛋白質(zhì)的正確折疊,錯(cuò)誤折疊的蛋白聚積,導(dǎo)致ER 應(yīng)激。這一反應(yīng)由三個(gè)ER 跨膜傳感器啟動(dòng),包括蛋白激酶RNA 樣ER 激酶(protein kinase RNA like ER kinase,PERK)、激活轉(zhuǎn)錄因子6以及肌醇需求酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1)[26-27]。ER 功能障礙表現(xiàn)為ER 應(yīng)激,而該現(xiàn)象可被膿毒血癥所觸發(fā)。槲皮素作為一種廣泛存在于多種蔬菜和水果中的的黃酮類化合物,具有抗炎和抗氧化特性,可抑制黃嘌呤氧化酶活性和脂質(zhì)過氧化[28-29]。Sang等[30]研究發(fā)現(xiàn),槲皮素可抑制同源蛋白、蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78PERK、肌醇需求酶1α、激活轉(zhuǎn)錄因子6 的mRNA 表達(dá)水平,表明其對ER應(yīng)激有抑制作用,對膿毒血癥引發(fā)的急性肺損傷起到保護(hù)作用。

梔子苷元可通過抑制葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、PERK、磷酸化真核細(xì)胞起始因子2α、同源蛋白等ER應(yīng)激相關(guān)蛋白,減緩ER 應(yīng)激,從而抑制ER 應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,發(fā)揮對膿毒血癥的治療作用[31]。此外,也有研究[32]指出,連翹酯苷A 也可通過調(diào)節(jié)ER應(yīng)激來發(fā)揮其抗炎和抗凋亡作用,從而改善膿毒血癥所致的急性腎損傷。因此,調(diào)控ER 應(yīng)激也是中藥防治膿毒血癥的重要途徑。

1.5 糾正免疫功能失調(diào)

T 細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致膿毒血癥患者嚴(yán)重免疫抑制的主要原因之一[33],免疫檢查點(diǎn)上的程序性細(xì)胞死亡受體1與巨噬細(xì)胞上的程序性細(xì)胞死亡受體配體1(programmed cell death receptor ligand 1,PD-L1)相互作用,引起T 細(xì)胞凋亡[34]。紫草素作為傳統(tǒng)中藥天然產(chǎn)物,已被證實(shí)具有抗腫瘤、抗炎和緩解膿毒血癥等多重效果[35]。Yuan等[36]研究發(fā)現(xiàn),紫草素通過調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)水平,減少脾細(xì)胞凋亡,維持T 細(xì)胞比例,從而達(dá)到治療膿毒血癥的目的。這種作用可能與抑制M2 型丙酮酸激酶(pyruvate kinase isoform M2,PKM2)表達(dá)、PKM2在Y105位點(diǎn)磷酸化、PKM2核遷移以及其與PD-L1啟動(dòng)子結(jié)合有關(guān)。

腸道固有淋巴細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞,構(gòu)成機(jī)體抵御各類病原微生物的第一道防線[37]。其中,三型固有淋巴細(xì)胞是腸道固有淋巴細(xì)胞的一種亞群,通過分泌白細(xì)胞介素17A、干擾素γ顆粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等細(xì)胞因子,在淋巴器官形成、上皮屏障維護(hù)、腸道炎癥調(diào)控、抗菌反應(yīng)等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[38]。黃芪,作為一種多年生草本植物,其具有增強(qiáng)免疫系統(tǒng)、保護(hù)肝臟、抗應(yīng)激、抗菌等多重功效[39-40]。Li等[41]研究發(fā)現(xiàn),黃芪通過上調(diào)視黃酸相關(guān)孤兒受體γt的表達(dá),促進(jìn)三型固有淋巴細(xì)胞的生成,從而改善膿毒血癥大鼠的炎性微環(huán)境。這一發(fā)現(xiàn)表明,黃芪在膿毒血癥腸道免疫中起重要作用,有望成為免疫治療的調(diào)節(jié)劑。

2 小結(jié)與展望

綜上所述,中藥在膿毒血癥防治方面取得了顯著成效,在中藥治療膿毒血癥中,多種成分共同作用通過糾正腸道菌群紊亂、炎癥反應(yīng)失衡、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及免疫功能失調(diào)等,從而達(dá)到藥物治療效果(見表1)。然而具體的藥物成分、作用靶點(diǎn)及機(jī)制仍不明確。因此,中藥治療膿毒血癥的具體機(jī)制仍有待未來進(jìn)一步研究,有助于拓寬膿毒血癥的中藥使用范圍,為提高膿毒血癥患者的臨床診療效果提供參考。

表1 中藥治療膿毒血癥的作用機(jī)制