抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎合并自身免疫性溶血性貧血及噬血細胞綜合征一例

王紅權(quán) 鄭小艷 鄒亮 梅振華 詹杰

患者,女,69歲,因“頭暈1月余,發(fā)熱1小時”于2020年3月24日入院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)間斷頭暈,活動后加重,休息后可緩解,入院1小時前出現(xiàn)發(fā)熱,最高體溫38.8 ℃,伴畏寒、乏力、咳嗽、心悸、胸悶、氣短、劍突下脹痛,其他無明顯不適。我院門診查血常規(guī):血紅蛋白(Hb)73 g/L,紅細胞計數(shù)2.44×1012/L,PLT計數(shù)93×109/L,WBC計數(shù)及中性粒細胞百分比均正常;胸部+全腹部CT平掃結(jié)果:支氣管炎性肺部改變,肺內(nèi)少許纖維結(jié)節(jié)灶,脾臟腫大,左腎旋轉(zhuǎn)不良,盆腔內(nèi)少許積液。以“1、發(fā)熱查因;2、貧血查因”收入我院感染科。既往史無特殊。體格檢查:T 38.8 ℃,P 125次/min,R 21次/min,BP 109/73 mmHg。神清,貧血貌,劍突下壓痛陽性,心肺、神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果均為陰性。實驗室檢查:肌酐114.9 μmol/L(41.0～73.0 μmol/L,括號內(nèi)為正常參考值范圍,以下相同),β2微量球蛋白4.35 mg/L(0.80～1.80 mg/L);D-二聚體0.99 μg/ml,纖維蛋白原1.01 g/L(2.00～4.00 g/L);甘油三酯1.84 mmol/L。紅細胞沉降率(ESR)149 mm/1 h,C反應(yīng)蛋白(CRP)52.3 mg/L;抗核抗體(ANA)、抗可提取性核抗原抗體(ENA)、直接膽紅素、間接膽紅素、降鈣素原、EB病毒-DNA結(jié)果均正常?；颊叱掷m(xù)高熱,予糖皮質(zhì)激素(注射用甲潑尼龍40 mg每日1次連續(xù)兩日、地塞米松注射液5 mg每日1次連續(xù)兩日靜脈滴注)、抗感染等治療后仍發(fā)熱,貧血進行性加重。請風(fēng)濕免疫科會診后考慮“結(jié)締組織病:貧血、PLT減少”,于2020年3月31日轉(zhuǎn)入該科。實驗室檢查:血常規(guī):Hb 59 g/L,PLT計數(shù)49×109/L,紅細胞計數(shù)2.00×1012/L,網(wǎng)織紅細胞絕對值0.128×1012/L(0.022～0.083×1012/L)、網(wǎng)織紅細胞百分比6.39%(0.59～2.07%),嗜酸性粒細胞絕對值及百分比均正常;血清鐵蛋白1 493 μg/L(13～150 μg/L);尿素氮14.85 mmol/L(2.60～7.50 mmol/L),肌酐153.0 μmol/L;尿微量白蛋白1 640.0 mg/L(0～43.1 mg/L);24 h尿蛋白定量3 506 mg/24 h(28～141 mg/24 h);直接抗人球蛋白試驗(Coombs試驗)陽性;抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA):核周型ANCA(P-ANCA)陽性,髓過氧化物酶ANCA(MPO-ANCA)陽性,直接膽紅素、間接膽紅素、乙型肝炎病毒表面抗原(HbsAg)、2次血培養(yǎng)及大便潛血試驗結(jié)果均為陰性。骨髓細胞學(xué)檢查結(jié)果:骨髓有核細胞增生活躍,噬血細胞易見(圖1A),雙核、啞鈴狀幼紅細胞可見(圖1B)。骨髓免疫球蛋白重鏈(IGH)檢查結(jié)果:IGH基因V區(qū)及IGK基因重排檢測到單克隆重排;骨髓活檢、骨髓流式細胞免疫分型、骨髓T細胞受體(TCR)基因重排、骨髓細胞染色體核型分析結(jié)果均正常。胃鏡檢查結(jié)果:胃竇潰瘍(胃竇前壁0.4 cm,H2期)。診斷考慮:ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)、自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、噬血細胞綜合征(HPS),伴腎臟損害。主要診治經(jīng)過:(1)輸注洗滌紅細胞和PLT。(2)調(diào)整激素用法用量:靜脈滴注甲潑尼龍(60 mg每日1次、連續(xù)兩日)后患者仍間斷發(fā)熱。考慮合并AIHA、HPS,因此將激素調(diào)整為地塞米松10 mg每日1次、連續(xù)兩日靜脈滴注后,患者體溫回復(fù)正常。2020年4月4日凌晨1∶00～6∶00患者再次出現(xiàn)發(fā)熱,最高體溫39.0 ℃,心臟超聲結(jié)果:心包腔積液。胸部CT結(jié)果:支氣管炎性肺部改變、肺內(nèi)少許纖維結(jié)節(jié)灶、心包少量積液。全腹部CT+MRI結(jié)果:肝臟及脾臟腫大,腹腔及盆腔積液。將地塞米松注射液加量至15 mg每日1次靜脈滴注,同時加用嗎替麥考酚酯分散片(MMF)0.5 g每日2次口服,次日未再發(fā)熱。2020年4月9日凌晨4∶00左右患者再次發(fā)熱,體溫40.2 ℃,伴畏寒、胸悶、氣短、呼吸困難,嘔吐胃內(nèi)容物2次,稀水樣大便5次。予退熱處理后,測體溫35.3 ℃、血壓88/44 mmHg。急查血常規(guī):PLT計數(shù)14×109/L,Hb 69 g/L,紅細胞計數(shù)2.50×1012/L,網(wǎng)織紅細胞絕對值0.165×1012/L,網(wǎng)織紅細胞百分比6.60%,WBC計數(shù)正常。動脈血氣分析結(jié)果(面罩吸氧):PH值7.221(7.350～7.450),氧分壓(PaO2)165.4 mmHg(83.0～108.0 mmHg),二氧化碳分壓(PaCO2)13.0 mmHg(35.0～45.0 mmHg),氧飽和度98.6%,標準碳酸氫鹽(SB)9.1 mmol/L(23.0～31.0 mmol/L),全血剩余堿(BE-b)-20.3 mmol/L(-3.0～3.0 mmol/L),二氧化碳總量(TCO2)5.6 mmol/L(24.0～32.0 mmol/L)。考慮AAV、HPS加重,合并代謝性酸中毒、低體溫、休克。根據(jù)患者發(fā)熱特點,將地塞米松調(diào)整為7∶30 10 mg、20∶00 5 mg靜脈滴注,MMF調(diào)整為0.75 g每日2次口服,并予抗休克、糾正酸中毒及低體溫、對癥支持治療后,患者血壓恢復(fù)正常,無嘔吐、腹瀉,2日后未再發(fā)熱,呼吸平穩(wěn),無胸悶、氣短。4日后復(fù)查血常規(guī):Hb 87 g/L,網(wǎng)織紅細胞絕對值0.090×1012/L,網(wǎng)織紅細胞百分比2.4%,PLT計數(shù)42×109/L,病情逐漸平穩(wěn)出院。院外予患者醋酸潑尼松片+MMF口服,并逐漸減量醋酸潑尼松維持治療,多次復(fù)查Hb、PLT計數(shù)均逐漸上升;ESR、CRP、血清鐵蛋白、甘油三酯、纖維蛋白原結(jié)果均正常,隨訪1年未復(fù)發(fā)。

圖1 2020年4月1日患者骨髓細胞學(xué)檢查結(jié)果(A:噬血細胞,如白色箭頭所示;B:雙核幼紅細胞,如黑色箭頭所示;啞鈴狀幼紅細胞,如白色箭頭所示)

討 論

AAV包括顯微鏡下多血管炎(MPA)、肉芽腫性多血管炎(GPA)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)[1]。有報道,在歐洲國家以GPA居多[2],我國MPA約占80.0%,GPA占20.0%,EGPA相對少見[1-3]。AAV通常以呼吸系統(tǒng)和腎臟受累最為突出,呼吸系統(tǒng)以肺間質(zhì)性病變多見[4-5];伴腎功能異常時臨床表現(xiàn)和病理改變更重[6],部分患者可短期內(nèi)出現(xiàn)急進性腎小球腎炎和肺出血等[1]。然而,AAV合并血液系統(tǒng)損害者少見,特別是同時合并AIHA和HPS者鮮有報道。一項回顧性分析表明,AAV患者中以繼發(fā)性AIHA為主,通常Coombs試驗陽性,網(wǎng)織紅細胞百分比和(或)絕對值、膽紅素水平均升高[7]。且MPA患者合并AIHA可在短時間內(nèi)出現(xiàn)中重度貧血,更易并發(fā)多系統(tǒng)損害,與病情活動相關(guān),認為AIHA可能是MPA患者出現(xiàn)中重度貧血的主要原因。而HPS是以持續(xù)發(fā)熱(100%)及肝脾(81.8%)、淋巴結(jié)(40.3%)腫大為主要表現(xiàn),以外周血兩系及以上血細胞減少(94.8%)、鐵蛋白升高(93.2%)、低纖維蛋白原(61.8%)[8]、高甘油三酯血癥(50%以上)、骨髓、肝脾、淋巴結(jié)組織中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征的一類過度炎癥反應(yīng)綜合征,可分為原發(fā)性和繼發(fā)性[8-10]。原發(fā)性HPS患者70.0%～80.0%在1歲以內(nèi)發(fā)病,最晚至8歲[9],與基因突變(如PRFl、UNCl3D等[10])相關(guān);繼發(fā)性HPS在自身免疫性疾病中占2.0%～7.0%[9],與免疫調(diào)節(jié)異常、大量炎癥因子產(chǎn)生、免疫活性細胞積聚相關(guān)[10],系統(tǒng)性損害[如呼吸道、腎臟、心臟[11]、肝臟(83.6%、以低蛋白血癥和AST升高為主)[9]]尤為突出。

本例患者以發(fā)熱、頭暈為首發(fā)癥狀就診,合并血液系統(tǒng)和腎臟損害。首先,患者持續(xù)發(fā)熱,ESR、CRP升高,降鈣素原、血培養(yǎng)、ANA、抗ENA結(jié)果均正常,抗感染聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療后仍反復(fù)發(fā)熱,需要考慮自身免疫性疾病,尤其是血管炎,完善P-ANCA、MPO-ANCA檢查結(jié)果均為陽性,符合AAV診斷[1];伴大量蛋白尿、肌酐水平升高,PLT及Hb水平降低,胸部CT結(jié)果示肺內(nèi)纖維結(jié)節(jié)灶,參照AAV診斷標準[1],符合MPA診斷,伴腎臟、血液系統(tǒng)損害。其次,患者為正細胞正色素性貧血,胃鏡結(jié)果排除消化道活動性出血,結(jié)合貧血短期加重,網(wǎng)織紅細胞百分比和絕對值升高,直接Coombs試驗陽性,符合AIHA診斷[7]。根據(jù)患者發(fā)病特點及實驗室檢查結(jié)果,考慮AHIA為繼發(fā)性,與相關(guān)報道病例相符[7]。再次,患者兩系血細胞減少(Hb、PLT),甘油三酯、鐵蛋白水平升高,多漿膜腔積液,纖維蛋白原降低,肝臟及脾臟增大,骨髓細胞學(xué)結(jié)果見噬血細胞,參照HLH-2004診斷標準[12]及文獻[9,11],符合HPS診斷,根據(jù)實驗室檢查及病情進展快、系統(tǒng)性損害等特點,考慮繼發(fā)于AAV。目前,國內(nèi)外鮮見AAV繼發(fā)HPS的報道,可能原因為這類患者原發(fā)病進展快,較早即出現(xiàn)系統(tǒng)性損害,經(jīng)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細胞毒性藥物或生物制劑等針對原發(fā)病的綜合治療后HPS隨之好轉(zhuǎn),臨床表現(xiàn)不典型。因此仍需要考慮并排除以下情況:(1)繼發(fā)于EB病毒感染;(2)早期淋巴瘤。

本例患者為AAV合并AIHA及HPS的診斷、鑒別診斷和治療提供了一定啟示。首先,AIHA、HPS或許是AAV的早期臨床表現(xiàn)或并發(fā)癥,常較早出現(xiàn)系統(tǒng)受累,并發(fā)癥多、進展快且危重。因此,病史采集、體格檢查、密切觀察病情變化、及時完善相關(guān)檢查、全面評估系統(tǒng)受累情況、保護受累臟器尤其重要。即使首診不能確診為AAV、AIHA和HPS,診治過程中也需要持續(xù)完善相關(guān)檢查。盡早使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑,積極治療和預(yù)防并發(fā)癥,保護臟器功能是關(guān)鍵,有條件者可考慮盡早行血漿置換。其次,本例患者首診發(fā)熱,伴貧血,AIHA癥狀及實驗室檢查并不典型,因此需要加深對貧血的認識,對于發(fā)熱伴中重度貧血患者應(yīng)盡早篩查Coombs試驗、ANCA等,避免漏診。再次,對發(fā)熱伴無法用其他原因解釋的外周血兩系及以上血細胞減少、甘油三脂升高、腎臟損害、肝脾增大的患者應(yīng)盡早篩查ANCA、HPS相關(guān)且具有特異性的指標,有條件者可行肝脾、腎臟、淋巴結(jié)組織病理檢查。綜上,盡早識別及診斷對AAV并發(fā)AHIA和HPS的發(fā)展控制、預(yù)后至關(guān)重要。