成人Bartter綜合征Ⅲ型一例

崔濤 劉鵬飛 鞠海兵 楊亞丹

患者,男,34歲,因“反復(fù)全身乏力15年、全身無力1日”于2021年6月12日就診于中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第920醫(yī)院內(nèi)分泌科?；颊?5年前無明顯誘因出現(xiàn)全身乏力,勞力后加重,外院檢測發(fā)現(xiàn)血鉀低至1.8 mmol/L(3.5～5.5 mmol/L,括號內(nèi)為正常參考值范圍,以下相同),病程中出現(xiàn)3次全身軟癱,經(jīng)補鉀治療癥狀可緩解。入院前1日患者再次出現(xiàn)全身無力、四肢軟癱,血鉀2.2 mmol/L,經(jīng)補鉀治療后癥狀緩解。自患病以來,患者體力下降,夜尿增多。既往史:12年前曾診斷為Gitelman綜合征,長期服用吲哚美辛、氯化鉀、螺內(nèi)酯治療,1年前因出現(xiàn)嚴(yán)重消化道癥狀診斷為胃潰瘍,后停用吲哚美辛;否認(rèn)高血壓病、慢性腹瀉和嘔吐病史;否認(rèn)長期服用利尿劑、瀉藥、糖皮質(zhì)激素、抗抑郁藥物、棉籽酚及甘草類藥物。本例患者系頭胎、頭產(chǎn),足月順產(chǎn),出生體重3.4 kg,生長發(fā)育及智力均正常。婚育史:已婚,育1子,體健。家族史:其父母非近親結(jié)婚,家族中無類似情況。入院體格檢查:神清,T 36.3 ℃、P 99次/min、R 15次/min、BP 102/70 mmHg,體重65 kg、身高173 cm,身材勻稱,發(fā)育正常,無庫欣貌,聽力正常,雙側(cè)甲狀腺未見腫大,四肢肌力2級,肌張力下降。四肢皮膚淺感覺正常,雙側(cè)腱反射減弱,病理征陰性。實驗室檢查結(jié)果:血鉀2.5 mmol/L,血氯96.0 mmol/L(99.0～110.0 mmol/L),血鎂0.40 mmol/L(0.65～1.25 mmol/L),血鈉及血鈣均正常;24 h尿電解質(zhì)結(jié)果:尿氯316.2 mmol/24 h(110.0～250.0 mmol/24 h),尿鈉293.6 mmol/24 h(143.0～260.0 mmol/24 h),尿鈣1.61 mmol/24 h(2.70～7.50 mmol/24 h),尿鉀正常。尿鈣/尿肌酐比值為0.161;動脈血氣:PH 7.46,全血堿剩余3.7 mmol/L(-3～3.0 mmol/L),標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽27.7 mmol/L(22.0～26.0 mmol/L);甲狀腺功能及血皮質(zhì)醇結(jié)果均正常。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)測定結(jié)果(臥位):血漿腎素2.57 ng·ml-1·h-1(0.05～0.79 ng·ml-1·h-1),血管緊張素Ⅱ120.58 pg/ml(28.00～52.00 pg/ml),醛固酮214.12 pg/ml(60.00～147.00 pg/ml)。泌尿系統(tǒng)超聲結(jié)果:雙腎實質(zhì)回聲增強增粗;左腎多發(fā)結(jié)石?；颊叩脱浐喜⒌脱V、低尿鈣、高腎素及高醛固酮血癥,疑診為Gitelman綜合征(GS)或Bartter綜合征(BS)Ⅲ型,建議行基因檢測以確診。患者不同意對其父母基因檢測,在簽署知情同意后為患者及其兒子行BS和GS的致病基因檢測,包括CLCNLKB及SLC12A3。結(jié)果提示患者CLCNLKB基因存在復(fù)合雜合突變,其中一個為第2號外顯子c.97C>T(編碼區(qū)第97號核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶,其兒子也存在該突變),導(dǎo)致氨基酸改變p.R33X(第33個密碼子由編碼精氨酸變成終止密碼子),見圖1A。另一個雜合突變?yōu)榈?號外顯子c.1817delA(編碼區(qū)第1817號核苷酸腺嘌呤缺失,其兒子無該突變),導(dǎo)致p.Glu606fs(第606位密碼子處開始移碼,之后產(chǎn)生一個提前終止的密碼子),見圖1B。兩個變異均為無義突變。生物信息學(xué)蛋白功能預(yù)測軟件預(yù)測兩個變異均為有害。根據(jù)基因測序結(jié)果,患者被確診為BSⅢ型。因患者胃潰瘍,難以耐受吲哚美辛,治療方案調(diào)整為停用吲哚美辛,住院期間予補充氯化鉀和門冬氨酸鉀鎂靜脈滴注,口服螺內(nèi)酯40 mg每次、每日2次后,電解質(zhì)及肌力均恢復(fù)正常,于2021年6月20日出院。出院后囑患者繼續(xù)口服氯化鉀(每次1 g、每日3次)、門冬氨酸鉀鎂片(每次140 mg、每日2次)及螺內(nèi)酯(每次40 mg、每日2次),2周后復(fù)診,血鉀3.4 mmol/L,血鎂0.7 mmol/L?；颊咦孕型Ｓ瞄T冬氨酸鉀鎂后1個月復(fù)診,血鉀2.8 mmol/L,血鎂0.54 mmol/L,再次加用門冬氨酸鉀鎂(每次280 mg、每日3次),血鎂穩(wěn)定后調(diào)整為每次140 mg、每日3次。隨訪1年,患者血鉀穩(wěn)定在3.0～3.5 mmol/L,血鎂穩(wěn)定在0.59～0.70 mmol/L,未再發(fā)生周期性麻痹及低血壓。

圖1 患者及其兒子二代基因測序結(jié)果[A:患者及其兒子均存在c.97C>T(p.R33X)雜合突變;B:僅患者存在c.1817delA(p.Glu606fs)雜合突變;如箭頭所示]

討 論

本例患者以低血鉀、代謝性堿中毒、高腎素、高醛固酮血癥及正常血壓為臨床特征,曾被誤診為GS?；颊逤LCNLKB基因存在復(fù)合雜合突變,其中一個為第2號外顯子c.97C>T,gnomAD收錄該變異的東亞人群頻率為0.000 061,有文獻(xiàn)報道在BS患者中發(fā)現(xiàn)該變異反式位置存在致病或可能致病變異[1],可導(dǎo)致基因功能缺失;另一個雜合突變?yōu)榈?號外顯子c.1817delA,gnomAD普通人群數(shù)據(jù)庫未收錄該變異,為罕見變異。經(jīng)基因檢測最終確診為BSⅢ型。BS和GS同屬低鉀失鹽性腎小管病(SLTs)[2]。長期以來,GS被認(rèn)為是BS的一種亞型,隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展,證實GS是不同于BS的獨立疾病,GS發(fā)病率約為1～10/40 000人[3],而BS的發(fā)病率約為1～1.2/100萬人[4]。根據(jù)致病基因不同BS被分為Ⅰ～Ⅴ型[5]。GS是由編碼腎遠(yuǎn)曲小管(DCT)鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(NCC)的SLC12A3基因突變所致的常染色體隱性遺傳病。由于NCC功能缺陷,鈉氯重吸收障礙而導(dǎo)致低血容量、RAAS激活,常伴低血鎂和低尿鈣。以往認(rèn)為,低血鎂和低尿鈣往往提示GS而非BS。然而,SLTs不同亞型之間存在臨床表型的重疊,單憑低血鎂和低尿鈣難以區(qū)分各亞型,尤其BSⅢ型和GS。BSⅢ型對應(yīng)的臨床表型為經(jīng)典型,為常染色體隱性遺傳病,其分子基礎(chǔ)為編碼CIC-Kb的CLCNKB基因突變致Cl-通道功能缺失,與Cl-相伴的Na+重吸收減少,激活RAAS,從而導(dǎo)致鉀丟失[6]。與GS相似,BSⅢ型發(fā)病較晚,癥狀較輕,有一系列表型異質(zhì)性,可表現(xiàn)為新生兒型BS、經(jīng)典型BS及GS樣綜合征(即臨床表現(xiàn)與GS重疊)。這是由于ClC-Kb和ClC-Ka通道在腎單元的分布不同。DCT只有ClC-Kb協(xié)同NCC完成鈉離子和氯離子的重吸收,而髓袢升支粗段(TAL)基膜側(cè)氯離子通道除ClC-Kb外,還有ClC-Ka。ClC-Kb功能缺陷時,TAL可通過ClC-Ka進(jìn)行代償;而DCT則缺乏這一代償機制[7],從而導(dǎo)致NCC不能完成鈉離子和氯離子的正常重吸收。部分BSⅢ型患者也可出現(xiàn)低血鎂[7]。鎂離子流失的原因仍不完全清楚,其中一個最被接受的假說是DCT中Mg2+重吸收的主要通道TRPM6的表達(dá)改變[8]。目前已有不少文獻(xiàn)報道了表現(xiàn)為GS樣綜合征的BSⅢ型病例[9]。Lee等[10]報告的23例CLCNKB基因突變者中,3例為BS和GS混合表現(xiàn)。Seys等[1]回顧性分析了115例CLCNKB突變患者的基因突變類型和表型之間的相關(guān)性,結(jié)果顯示26%的患者表現(xiàn)為GS樣綜合征。在基于生理學(xué)和藥理學(xué)的SLTs新分類方法中,GS和BSⅢ型均被歸為DCT功能障礙型[11]。本例患者臨床表現(xiàn)為GS樣綜合征,經(jīng)基因檢測確診為BSⅢ型。因此,僅依賴于臨床表現(xiàn)和生化檢驗并不能作出準(zhǔn)確分型診斷,也無法確定腎小管的具體病變部位。

目前,針對BS的治療缺乏基于大量臨床研究的治療共識和指南,現(xiàn)有治療手段主要為糾正水、電解質(zhì)紊亂,以減輕患者癥狀。盡可能補充從腎臟丟失的物質(zhì)是共同的治療方法[5]。非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)被認(rèn)為是治療TAL功能障礙的SLTs最可靠的治療方法之一,其可緩解繼發(fā)性高醛固酮增多癥、代謝性堿中毒、多尿癥、高鈣尿和生長遲緩。吲哚美辛是最常用的NSAIDs,該類藥物已被證實為有效治療BS的藥物之一,最明顯的效果是糾正電解質(zhì)紊亂,對DCT功能障礙者同樣有益[11]。然而,即使使用質(zhì)子泵抑制劑,NSAIDs對腎臟和胃腸道的不良反應(yīng)也不可避免[12]。盡管保鉀利尿劑可以改善患者低鉀性堿中毒,但存在加重低血容量的風(fēng)險,因此該藥的使用仍存在爭議。近年來,GS的專家共識也明確提出,NSAIDs和保鉀利尿劑的使用需謹(jǐn)慎[13]。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),對于DCT功能障礙者,補充足夠的鎂可提高治療的有效性,同時可預(yù)防嚴(yán)重低鉀血癥[14]。國內(nèi)劉冬梅等[15]的研究結(jié)果亦顯示,給予低血鎂的BS患者加用門冬氨酸鉀鎂后癥狀緩解,平均血鉀水平可維持在3.2 mmol/L。本例患者因胃潰瘍停用吲哚美辛,給予補鉀補鎂及口服螺內(nèi)酯后,電解質(zhì)基本可維持在正常范圍的低限水平;治療中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。這提示對于DCT功能障礙者,補鎂是有效的治療方法,而遠(yuǎn)期的獲益仍有待觀察。

綜上,本文通過對1例BSⅢ型患者的臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析,為該疾病的臨床診治提供一定參考。BSⅢ型易被誤診為GS,確診仍有賴于基因檢測?；蛟\斷有助于評估疾病預(yù)后和制定更好的治療策略,鎂離子的補充對該病的治療具有重要意義。