食藥用真菌多糖對肝臟的保護(hù)作用及機(jī)制研究進(jìn)展

高錦運(yùn) 田 怡 肖裕玲 薛建邦 劉欣芊 閆亞敏 黃騰達(dá) 莫美華*

（1. 華南農(nóng)業(yè)大學(xué)食品學(xué)院，廣東 廣州 510642；2. 華南農(nóng)業(yè)大學(xué)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與實(shí)踐訓(xùn)練中心，廣東 廣州 510642）

我國是“肝病大國”，全國超4 億人患肝臟疾病，其中常見的肝臟疾病類型有肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝癌等。多糖廣泛存在于高等植物細(xì)胞膜、動物細(xì)胞膜和微生物細(xì)胞壁中，是生命有機(jī)體不可缺少的重要組成部分，其中真菌多糖有其特有的生物活性，被稱為生理調(diào)節(jié)作用的益生元[1]，具有抗腫瘤[2]、抗病毒[3]、抗炎癥[4]、抗細(xì)菌[5]、抗突變[6]、抗氧化[7-8]、降血脂[9]、降血糖[10]和免疫調(diào)節(jié)[11]等方面的生物活性。真菌多糖在醫(yī)藥和保健方面的應(yīng)用成為目前國內(nèi)外眾多學(xué)科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。

食藥用菌具有很好的保健功效，它的主要成分多糖被發(fā)現(xiàn)在肝臟疾病預(yù)防和治療方面有良好的效果。本文綜述食藥用菌多糖保護(hù)肝臟的作用及其機(jī)制，探討其應(yīng)用前景。

1 食藥用菌多糖對肝損傷的保護(hù)作用

肝損傷是指由機(jī)體自身免疫性因素、遺傳代謝因素或外來的病毒、酒精、藥物等因素導(dǎo)致的肝細(xì)胞發(fā)生的生化和病理改變。不同的病因引起肝損傷的表現(xiàn)形式不同，其中異源物質(zhì)如病毒、酒精、藥物等造成的肝損傷的發(fā)病率呈上升趨勢。氧化應(yīng)激和炎癥刺激是肝損傷的主要病理特征[12]。

氧化應(yīng)激是指當(dāng)細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除處于平衡狀態(tài)時，由于外界刺激人體內(nèi)產(chǎn)生多種有害物質(zhì)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)自由基形成不平衡狀態(tài)，即自由基過度產(chǎn)生，細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)無法清除過多的自由基，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等大分子受到氧化損傷[13]。氧化應(yīng)激會引起肝細(xì)胞膜損傷，使肝細(xì)胞內(nèi)的酶活性發(fā)生改變，導(dǎo)致肝臟功能異常。

食藥用菌多糖作為天然的抗氧化物質(zhì)，可以對氧化應(yīng)激起到一定的保護(hù)作用，從而減緩肝臟細(xì)胞的受損程度。例如，茶樹菇多糖具有較強(qiáng)的抗氧化作用，可以減輕肝組織的氧化應(yīng)激程度[14]；靈芝多糖可以降低肝臟氧化應(yīng)激指標(biāo)的水平，對肝臟產(chǎn)生顯著的保護(hù)作用[15]。

食藥用菌多糖被證實(shí)有非常高的抗氧化活性[16]，能防止組織中活性氧（ROS）引起的氧化損傷。其抗氧化活性與清除自由基、1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）和還原自由基的能力有關(guān)[17]?？赏ㄟ^測定清除超氧陰離子和羥基自由基的能力以及還原力來表征磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白（PEBP）的體外抗氧化能力。過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的自由基代謝混亂，體內(nèi)的抗氧化酶作為細(xì)胞中用來抵抗氧化應(yīng)激的第一道防線。谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等抗氧化酶可以防止活性氧的形成，將活性氧分子轉(zhuǎn)化為無毒化合物，如SOD 能加速超氧陰離子自由基對過氧化氫（H2O2）的清除，消除對生物結(jié)構(gòu)的危害[18]。

通過建立壬基酚誘導(dǎo)小鼠肝脾損傷模型，研究證明杏鮑菇子實(shí)體多糖有良好的超氧陰離子和羥基自由基的清除能力和一定的還原力，可抑制氧化應(yīng)激，保護(hù)肝、脾組織[19]。冬蟲夏草多糖被證明能不同程度降低四氯化碳（CCl4）所致血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）活性和血清總膽紅素（T-BiL）水平，升高肝臟組織中SOD、谷胱甘肽（GSH）的水平，降低肝臟組織中丙二醛（MDA）的含量；可減輕和改善化學(xué)性肝損傷肝組織的病理變化程度和促進(jìn)其結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)[20]。研究還發(fā)現(xiàn)羊肚菌胞內(nèi)多糖能明顯降低血清中的ALT、AST，降低肝臟中MDA 的含量和指數(shù)，提高SOD活性，并能顯著減輕CC14引起的肝小葉灶性壞死，對小鼠肝臟的損傷有保護(hù)作用[21]。

酒精性肝損傷，是由于長期大量或是過度飲酒引起的肝臟損傷性疾病。酒精性肝病如果不能得到及時有效的治療，通常會由最初的酒精性肝細(xì)胞損傷逐漸發(fā)展為酒精性脂肪肝、肝炎、肝纖維化和肝硬化，甚至是肝癌，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。食藥用菌多糖在治療酒精性肝損傷方面有很大的作用。香菇多糖被證實(shí)對酒精性肝損傷具有保護(hù)作用[22]?；贾靖螘r，肝臟會出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重病情。靈芝多糖可以抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)[23]，它通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、降低白細(xì)胞浸潤等途徑，發(fā)揮抗炎作用，有助于改善脂肪肝的病理過程[24]。食藥用菌多糖能夠作用脂肪酸的合成途徑，抑制脂肪酸合成，并能促進(jìn)脂肪酸的氧化和分解，從而改善脂質(zhì)代謝紊亂，減少脂肪的合成和沉積[25]；還可以影響肝臟中糖代謝相關(guān)的酶活性及基因表達(dá)，調(diào)節(jié)血糖水平和胰島素的敏感性，有助于改善脂肪肝患者的糖代謝紊亂[26]。

食藥用菌多糖可以增強(qiáng)肝臟的抗氧化能力，防止肝細(xì)胞受到損傷和死亡，并能促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù)，有助于恢復(fù)肝臟的功能。松茸多糖、靈芝多糖通過增加SOD、CAT 和GSH-Px 的活性，降低酒精暴露小鼠的ROS 和MDA 水平，顯示出強(qiáng)烈的抗氧化作用[27-28]。ROS 是強(qiáng)氧化劑，可以破壞細(xì)胞大分子，如脫氧核糖核酸（DNA）、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，也可以促進(jìn)脂質(zhì)過氧化。MDA 是脂質(zhì)過氧化的終產(chǎn)物，能反映脂質(zhì)過氧化程度，從而反映肝細(xì)胞損傷的程度。酒精可以顯著破壞體內(nèi)抗氧化防御酶的活性。在正常情況下，SOD 可以將超氧化物轉(zhuǎn)化為H2O2，而CAT 可以將H2O2轉(zhuǎn)化為H2O。當(dāng)氧化還原失衡時，抗氧化酶的活性受損。氧化應(yīng)激還可以通過激活核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）信號，上調(diào)參與炎癥反應(yīng)的基因表達(dá)來啟動或放大炎癥[29]。

研究發(fā)現(xiàn)，奶油栓孔菌多糖可有效抑制酒精誘導(dǎo)的肝臟指數(shù)和血清生化指標(biāo)的升高，維持肝臟正常形態(tài)，發(fā)揮保護(hù)肝臟的作用[30]；秀珍菇菌絲體多糖能有效調(diào)節(jié)酒精代謝酶系統(tǒng)的紊亂，其通過介導(dǎo)多信號通路提高機(jī)體抗氧化能力、抑制氧化應(yīng)激及炎癥應(yīng)激損傷、減少脂質(zhì)堆積、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和機(jī)體免疫等發(fā)揮對肝臟的保護(hù)作用[31]；金毛鱗傘子實(shí)體粗多糖[32]和羊肚菌多糖[33]也被證明對酒精誘導(dǎo)的急性肝損傷的肝細(xì)胞有保護(hù)作用，其保護(hù)作用主要通過調(diào)節(jié) Nrf2/NF-κB 信號改善抗氧化和抗炎狀態(tài)實(shí)現(xiàn)。

肝纖維化也是肝臟損傷的主要類型之一，是一種可逆的動態(tài)性創(chuàng)傷修復(fù)反應(yīng)，但嚴(yán)重時可發(fā)展為假小葉、肝結(jié)節(jié)，造成肝硬化等嚴(yán)重后果。肝纖維化常伴隨著氧化應(yīng)激的增加，其形成與慢性炎癥密切相關(guān)。食用菌多糖的抗氧化活性，可以清除自由基，減輕氧化應(yīng)激對肝臟造成的傷害，從而有助于預(yù)防和減緩肝纖維化的進(jìn)程[34]；還可抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，減少炎癥介質(zhì)的釋放，從而降低肝臟的炎癥程度[35]。免疫系統(tǒng)在肝纖維化的發(fā)展中扮演重要角色，食用菌多糖具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用，可以調(diào)控免疫細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子的釋放，從而調(diào)節(jié)肝臟中免疫反應(yīng)的平衡，減輕炎癥和纖維化的程度[36]。

通過建立肝纖維化小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可緩解小鼠的肝纖維化肝損傷，改善免疫功能[29]。靈芝多糖對脂多糖（Lipopolysa charide，簡稱LPS）c 誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用，肝損傷小鼠血清AST、ALT、白細(xì)胞介素（IL）及肝臟中CAT、GSH-Px、SOD 水平具有顯著回調(diào)作用[24]。桑黃多糖也被證明可以改善肝組織纖維化，促進(jìn)肝損傷的修復(fù)[37]。

2 食藥用菌多糖對肝臟的抗炎作用

肝炎是肝臟炎癥的統(tǒng)稱。肝臟細(xì)胞受到損傷后，會引起身體一系列不適癥狀，以及肝功能指標(biāo)的異常。食藥用菌多糖含量高，抗氧化活性強(qiáng)，有助于減輕肝臟炎癥。食藥用菌中的活性成分可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性和分泌功能，影響免疫細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，從而平衡免疫系統(tǒng)功能，減少過度激活引起的炎癥反應(yīng)[38-40]。某些食藥用菌中的活性成分可以影響炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放[41]，可以抑制促炎細(xì)胞因子的合成和增加抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減輕肝臟炎癥。

通過LPS 誘導(dǎo)小鼠發(fā)生炎癥建立小鼠肝腸共患病模型，測定灌喂不同濃度的黑皮雞樅菌糠多糖前后不同組試驗(yàn)小鼠肝臟中炎癥因子含量的研究結(jié)果顯示，灌喂不同濃度黑皮雞樅菌糠多糖的小鼠炎癥因子的含量有明顯的下降趨勢[42]。香菇多糖聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎，治療效果明顯[43]。香菇多糖作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可增強(qiáng)殺T 細(xì)胞活性，提高T 淋巴細(xì)胞活性，刺激免疫活性細(xì)胞成熟、分化和增殖，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫活性。杏鮑菇子實(shí)體多糖能使小鼠體內(nèi)的抗氧化酶CAT、GSH-Px、SOD 均顯著增強(qiáng)，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA 含量下降，減輕壬基酚導(dǎo)致的肝、脾細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)抗炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，緩解肝臟、脾臟炎癥反應(yīng)；組織病理學(xué)觀察表明，小鼠的炎癥程度得到改善，達(dá)到了對機(jī)體的保護(hù)效應(yīng)[19]。

3 食藥用菌多糖對肝臟腫瘤的抑制作用

肝癌是一種高發(fā)病率、高死亡率的惡性腫瘤。食藥用菌多糖已經(jīng)被許多研究證實(shí)具有抗腫瘤的作用，肝纖維化是重要的癌前病變環(huán)境，食藥用菌多糖可以阻止肝纖維化的發(fā)生，抑制膠原的合成和沉積。杏鮑菇多糖[44]可以促進(jìn)肝臟膠原的降解，從而減輕纖維化程度。茶樹菇多糖[45]可以通過調(diào)節(jié)TGF-β 信號，抑制炎癥細(xì)胞活性等多種途徑，發(fā)揮防治肝纖維化的作用。食藥用菌多糖還具有直接抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的作用[46]，可以干擾腫瘤細(xì)胞的生存環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力，從而抑制腫瘤的發(fā)展。食用菌多糖能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）的信號通路，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。細(xì)胞凋亡是正常的細(xì)胞自我調(diào)節(jié)過程，對于清除異常和癌變細(xì)胞起重要作用。血紅栓孔菌菌絲體胞外多糖可以顯著抑制肝癌細(xì)胞Huh7 活性，抑制Huh7 增殖[47]。通過開展肝癌細(xì)胞SK-HEP-1 和Huh-7 體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)探究靈芝多糖對肝癌細(xì)胞作用的研究結(jié)果顯示，靈芝多糖濃度越高，肝癌細(xì)胞存活率越低，靈芝多糖可抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、下調(diào)p-PI3K 和p-Akt 蛋白的表達(dá)水平，表明靈芝多糖可抑制肝癌細(xì)胞的惡性表達(dá)[48]。

4 食藥用菌多糖對肝臟的解毒作用

肝臟是體內(nèi)主要的代謝器官，具有許多關(guān)鍵的解毒酶系統(tǒng)。食藥用菌多糖的抗氧化作用有助于減輕氧化應(yīng)激對肝臟的影響，維護(hù)肝臟的正常解毒功能；并可以提供能量和營養(yǎng)物質(zhì)，維持和促進(jìn)肝臟的代謝功能，增強(qiáng)肝臟解毒能力[49]；還可以維持肝臟中脂質(zhì)代謝的平衡，減少脂肪沉積，有助于恢復(fù)肝臟正常的解毒能力[50]。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)砷中毒時，通過竹蓀多糖[51]的干預(yù)，可以對肝臟中炎癥因子IL-6 和TNF-α 的表達(dá)進(jìn)行抑制，可減輕砷中毒造成的肝損傷。靈芝多糖在一定程度上能促進(jìn)肝臟解毒從而保護(hù)肝臟，其可以通過阻止肝臟組織嚴(yán)重?fù)p傷、燃煤型砷中毒大鼠的肝細(xì)胞凋亡反應(yīng)，減輕肝組織的損傷[52]。研究通過使用香菇多糖干預(yù)構(gòu)建的亞砷酸鈉誘導(dǎo)小鼠肝毒性模型，發(fā)現(xiàn)香菇多糖干預(yù)對砷誘導(dǎo)的肝損傷和肝組織炎癥顯示出明顯拮抗效應(yīng)，減輕了砷誘導(dǎo)的肝毒性，其機(jī)制可能與炎癥信號Th17-IL-17A的抑制有關(guān)[53]。還有研究報道，每日服用姬松茸多糖可以有效促進(jìn)鎘元素排出肝臟，顯著提高受到鎘抑制的主要轉(zhuǎn)氨酶及抗氧化酶活力，降低了MDA 含量，減少炎性細(xì)胞因子和熱休克蛋白的表達(dá)，促進(jìn)肝臟解毒[54]。

5 結(jié)論及展望

食藥用菌多糖對肝臟的保護(hù)作用明顯。首先，可以改善肝臟的損傷。具體機(jī)制可能是通過抗氧化和清除自由基，降低氧化應(yīng)激對肝臟的損傷而保護(hù)肝臟；通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性，提高機(jī)體的免疫力，促進(jìn)肝臟細(xì)胞的修復(fù)。但其具體作用機(jī)制和對肝損傷的影響還需要進(jìn)一步研究和證實(shí)。其次，食藥用菌多糖可以改善肝臟的炎癥。通過抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和促進(jìn)抗炎因子的釋放，從而抑制炎癥的發(fā)生和發(fā)展；并可通過促進(jìn)免疫細(xì)胞的活性和免疫因子的分泌，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，激活自然殺傷細(xì)胞的活性，增加淋巴細(xì)胞的增殖和功能，提高機(jī)體的免疫力，從而對抗炎癥反應(yīng)。另外，食藥用菌多糖可在一定程度上抑制肝臟腫瘤的發(fā)生。食藥用菌多糖通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，促進(jìn)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和清除，從而起到抑制腫瘤生長的作用；并且可以結(jié)合抗氧化作用清除自由基，減輕氧化應(yīng)激對細(xì)胞的損傷，有助于降低腫瘤細(xì)胞的活性和增殖能力。食藥用菌多糖還可以對細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)節(jié)：血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移所必需的過程之一，如靈芝多糖可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生命周期，抑制腫瘤血管生成（血管新生），從而限制腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)和生長，使其進(jìn)入凋亡（細(xì)胞自我死亡）或細(xì)胞周期阻滯，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。食藥用菌多糖可能對肝臟的解毒功能起到一定的干預(yù)作用。某些食用菌多糖可能通過調(diào)節(jié)肝臟的代謝酶活性影響解毒過程，如通過促進(jìn)肝臟內(nèi)特定解毒酶的活性，增強(qiáng)毒物代謝和排泄能力。但食藥用菌多糖不應(yīng)被視為直接的解毒劑，肝臟的解毒過程涉及多種復(fù)雜的酶系統(tǒng)和代謝途徑，不能簡單依靠單一物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。食藥用菌多糖對肝臟的解毒作用還不完全清楚，需要進(jìn)一步的科學(xué)實(shí)驗(yàn)和臨床研究來驗(yàn)證和深入了解其作用機(jī)制和效果。

總之，食藥用菌多糖對肝臟保護(hù)作用的機(jī)制十分復(fù)雜，涉及到多種生物學(xué)過程和信號通路。并且，目前關(guān)于食藥用菌多糖在肝臟保護(hù)方面的研究仍處于早期階段，大部分研究都是基于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)，還需要更多的臨床研究來證實(shí)其有效性和安全性。此外，不同種類的食用菌多糖可能具有不同的保護(hù)作用，選擇適合個人情況的食用菌多糖進(jìn)行食用更為重要。因此，在未來的研究中，需要加強(qiáng)對食藥用菌多糖的深入研究，以揭示其更多的保護(hù)作用和作用機(jī)制，為人類健康提供更多的福祉。

肝臟是人體最重要的器官之一，現(xiàn)代西醫(yī)對肝臟的治療在早期有很好的效果，但長期服藥形成耐藥性是治療肝臟疾病的嚴(yán)重困擾，而且肝硬化、肝癌等疾病后期治療效果不盡如人意。食藥用菌多糖在肝臟保護(hù)方面顯示出一定的潛力，未來或許可以結(jié)合中醫(yī)藥物來配合治療。本文通過對食藥用菌多糖的肝臟保護(hù)作用及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為食藥用菌多糖用于研發(fā)相關(guān)治療肝臟疾病藥物或者開發(fā)保健食品提供一定的理論依據(jù)。