18F-FDG PET/CT聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物診斷非ⅠA期局限性小細(xì)胞肺癌

林 帥,姜雨萌,王 琦,姜雯雯,李超偉,靳 飛,曾 磊,劉翠玉,張海英,房 娜,王艷麗*

(1.青島大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院分子影像科PET/CT中心,2.放射科,3.健康管理中心,山東 青島 266042)

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)是肺內(nèi)最常見神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,約占肺癌的15%～20%[1]。對ⅠA期SCLC多采用根治性肺葉切除術(shù)+輔助化學(xué)治療(化療),對非ⅠA 期局限性[腫瘤局限于一側(cè)胸腔內(nèi)(包括其引流區(qū)域淋巴結(jié),如同側(cè)肺門、縱隔或鎖骨上淋巴結(jié))且可被納入同一放射野內(nèi)[2]]SCLC(limited-stage SCLC, LS-SCLC)的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為同步放射化學(xué)治療(放化療)[3];而對部分Ⅲ期非SCLC(non-SCLC, NSCLC)如T3～4N1和T4N0非肺上溝瘤Ⅰ級,則多采用手術(shù)+輔助化療等[2]。術(shù)前診斷LS-SCLC有助于臨床制定治療方案。本研究觀察以18F-FDG PET/CT聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物診斷無法手術(shù)切除(即非ⅠA 期)LS-SCLC的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年6月—2022年10月青島市中心醫(yī)院87例非ⅠA 期LS-SCLC患者(LS-SCLC組)、137例非ⅠA 期NSCLC(NSCLC組,腺癌98例、鱗癌39例)及48例肺炎性病變患者(炎性組,含24例肺結(jié)核、15例肉芽腫性炎及9例其他炎性病變)。LS-SCLC組男64例、女23例,年齡46～83歲、中位年齡65歲;NSCLC組男106例、女31例,年齡44～80歲、中位年齡65歲;炎性組男34例、女14例,年齡26～78歲、中位年齡62歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①接受18F-FDG PET/CT檢查及其前后2周內(nèi)的肺癌相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物檢測,包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)、胃泌素釋放肽前體(pro-gastrin-releasing peptide, ProGRP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma antigen, SCCA)及細(xì)胞角蛋白19片段(cytokerantin-19-fragment, CYFRA21-1),且此前未接受任何治療;②上述檢查/檢測與病理學(xué)檢查間隔均<2周。排除標(biāo)準(zhǔn):①肺磨玻璃病變;②其他部位惡性腫瘤病史;③嚴(yán)重腎功能不全。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)(KY202105301)。

1.2 儀器與方法 囑患者檢查前禁食4～6 h,控制其空腹血糖在11.1 mmol/L以下。檢查前經(jīng)靜脈注射18F-FDG 5.55～7.40 MBq/kg體質(zhì)量后囑其避光、安靜休息60 min。采用Siemens Biograph 16 PET/CT儀;18F-FDG由美國RDS Ⅲ型回旋加速器及北京派特生物技術(shù)有限公司的PET-FDG-IT-I化學(xué)合成模塊生產(chǎn),放射化學(xué)純度>95%。囑患者仰臥,行頭部及體部PET/CT顯像,范圍為顱頂至股骨中上段;CT參數(shù):管電壓120 kV,管電流50 mA(用于PET/CT融合)或曝光量100 mAs(用于診斷病灶),轉(zhuǎn)速0.5 s/rot,螺距0.75,矩陣512×512,以層厚2 mm標(biāo)準(zhǔn)重建縱隔窗圖像,以層厚1 mm骨性重建肺窗圖像;PET參數(shù):三維模式采集,每個床位2 min,采集6～7個床位。

1.3 圖像評估 由3名具有5年以上工作經(jīng)驗的副主任醫(yī)師以盲法獨(dú)立閱片,意見不一致時經(jīng)討論達(dá)成共識,記錄病灶位置、形態(tài)、最大徑、密度(CT值)、毛刺征、最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax,下文無特殊說明均指原發(fā)灶SUVmax)、長軸與支氣管關(guān)系、受累支氣管阻塞情況、淋巴結(jié)是否融合及淋巴結(jié)SUVmax。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0和MedCalc18.9.1統(tǒng)計分析軟件。以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布的計量資料,采用Kruskal-Wallis秩和檢驗比較組間差異;采用χ2檢驗比較計數(shù)資料。以Bonferroni校正法調(diào)整檢驗水平進(jìn)行組間兩兩比較。將LS-SCLC組與NSCLC組、炎性病變組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)納入多因素logistic回歸分析。采用DeLong檢驗比較不同受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線的曲線下面積(area under the curve, AUC)差異。以P<0.05或P<0.016 7(Bonferroni校正)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 3組患者年齡、NSE、ProGRP、CEA、SCCA及CYFRA21-1差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。LS-SCLC組和NSCLC組年齡大于炎性病變組(P均<0.016 7);LS-SCLC組NSE和ProGRP均高于其他2組(P均<0.016 7);NSCLC組CEA高于炎性病變組(P<0.016 7)、SCCA水平高于LS-SCLC組(P<0.016 7),CYFRA21-1高于另外2組(P均<0.016 7)。見表1。

表1 LS-SCLC、NSCLC及肺炎性病變患者一般資料及腫瘤標(biāo)志物比較

2.218F-FDG PET/CT表現(xiàn) 3組病變最大徑、SUVmax、形態(tài)、毛刺征、長軸與支氣管的關(guān)系、淋巴結(jié)融合以及淋巴結(jié)SUVmax高于原發(fā)灶占比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。LS-SCLC組、NSCLC組病變最大徑和SUVmax均大于炎性病變組(P均<0.016 7);NSCLC組類圓形病變占比高于炎性病變組(P<0.016 7);LS-SCLC組毛刺征比例低于、淋巴結(jié)融合比例高于另外2組(P均<0.016 7);NSCLC組淋巴結(jié)SUVmax高于原發(fā)灶占比低于另外2組(P均<0.016 7)。見表2和圖1～3。

圖1 患者女,71歲,LS-SCLC A.CT圖示左肺下葉不規(guī)則軟組織結(jié)節(jié)最大徑約2.8 cm(箭),未見毛刺征; B、C.PET/CT融合圖示左肺下葉病灶18F-FDG代謝增高,SUVmax為6.2(B,箭),縱隔及左肺門腫大淋巴結(jié)相互融合且代謝增高,SUVmax為12.1(C,箭)

圖2 患者女,70歲,肺腺癌 A.CT圖示右肺上葉軟組織腫塊最大徑約3.3 cm (箭),可見毛刺征; B、C.PET/CT融合圖示右肺上葉病灶18F-FDG代謝增高,SUVmax為16.7(B,箭),右肺門淋巴結(jié)腫大、代謝增高,SUVmax為5.1(C,箭)

圖3 患者女,72歲,肺肉芽腫性炎 A.CT圖示右肺中葉最大徑約4.5 cm的大片狀實變(箭); B、C.PET/CT融合圖示右肺中葉病灶18F-FDG代謝輕度增高,SUVmax為3.4 (B,箭),右肺門淋巴結(jié)腫大,SUVmax為11.0(C,箭)

表2 LS-SCLC、NSCLC及肺內(nèi)炎性病變病灶PET/CT表現(xiàn)比較

2.3 多因素logistic回歸分析 對比分析LS-SCLC組與NSCLC組,發(fā)現(xiàn)毛刺征、NSE>23.5 μg/L、ProGRP>111.8 ng/L、SCCA≤2.5 μg/L及CYFRA21-1≤7.4 μg/L是LS-SCLC的獨(dú)立預(yù)測因子,其聯(lián)合診斷LS-SCLC的敏感度和特異度分別為91.95%和74.45%,AUC為0.91,均高于各單一參數(shù)的AUC(P均<0.05)。對比LS-SCLC組與炎性病變組,SUVmax>8.1、NSE>19.4 μg/L、ProGRP>72.5 ng/L和淋巴結(jié)融合均為LS-SCLC的獨(dú)立預(yù)測因子,其聯(lián)合診斷LS-SCLC的敏感度和特異度分別為91.95%和74.45%,AUC為0.99,均高于各單一參數(shù)的AUC(P均<0.05)。見圖4及表4。

表4 各獨(dú)立預(yù)測因子診斷LS-SCLC的效能

3 討論

早期SCLC多呈類圓形,密度較均勻;隨病情進(jìn)展,腫瘤惡性程度增高,其內(nèi)部生長速度可出現(xiàn)差異,導(dǎo)致形態(tài)不規(guī)則,CT可見“蠕蟲征”或“串珠征”[4]。本研究87例LS-SCLC中,僅16例(16/87,18.39%)可見毛刺征,顯著低于NSCLC組和炎性病變組;28例(32.18%)可見淋巴結(jié)融合,高于其他2組,符合SCLC好發(fā)于支氣管黏膜下并沿黏膜下和血管周圍蔓延、易經(jīng)肺淋巴引流途徑轉(zhuǎn)移的特點[5];48例病變(48/87,55.17%)與支氣管平行,在一定程度上反映了其生物學(xué)行為。

肺鱗癌起源于支氣管上皮,侵襲力較強(qiáng),易致支氣管狹窄[6]。SCLC質(zhì)地柔軟,多以組織間隙侵襲生長為主,雖然晚期亦可破壞支氣管黏膜并向支氣管腔內(nèi)生長而引發(fā)阻塞性改變,但其概率和程度均弱于鱗癌。本研究3組間受累支氣管阻塞狀況未見明顯差異,可能與樣本量較小有關(guān)。

18F-FDG并非腫瘤特異性顯像劑,部分肺炎性病變表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-3與其攝取18F-FDG有關(guān)[7],而NSCLC病灶最大徑與SUVmax呈正相關(guān)[8]。本研究LS-SCLC組、NSCLC組病灶最大徑和SUVmax均大于炎性組。本研究NSCLC組淋巴結(jié)SUVmax高于原發(fā)灶占比低于其他2組。CHOI等[9]發(fā)現(xiàn)SCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶SUVmax高于原發(fā)灶,可能原因在于SCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶直徑常更大、SUVmax亦更高。

SCLC惡性程度高于NSCLC,生長更迅速,SUVmax亦應(yīng)更高,但對此存在爭議。本研究NSCLC組與LS-SCLC組SUVmax差異無統(tǒng)計學(xué)意義。JIANG等[10]對NSCLC進(jìn)一步分組,比較鱗癌、腺癌和SCLC的SUVmax差異,發(fā)現(xiàn)鱗癌SUVmax高于SCLC和腺癌,原因在于鱗癌表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1高于腺癌。SCLC代謝方式較為復(fù)雜,單一SUVmax對于診斷SCLC的價值尚不明確,應(yīng)結(jié)合CT及腫瘤標(biāo)志物等進(jìn)行綜合分析。

NSE為可溶性腦蛋白,其濃度水平與SCLC腫瘤負(fù)荷和治療反應(yīng)相關(guān),是診斷和監(jiān)測SCLC的良好標(biāo)志物。ProGRP較穩(wěn)定,可作為檢測SCLC的可靠腫瘤標(biāo)志物。LIU等[11]發(fā)現(xiàn),聯(lián)合以ProGRP>100 pg/ml與NSE>35 ng/ml鑒別NSCLC與SCLC的準(zhǔn)確率為92.11%。本研究結(jié)果顯示,根據(jù)NSE>23.5 μg/L、ProGRP>111.8 ng/L可用于鑒別LS-SCLC與NSCLC,NSE>19.4 μg/L、ProGRP>72.5 ng/L可鑒別LS-SCLC與肺炎性病變。

鱗狀上皮腫瘤(如肺鱗狀細(xì)胞癌)特異性表達(dá)SCCA。CYFRA21-1廣泛存在于肺上皮細(xì)胞,且NSCLC高表達(dá)CYFRA21-1[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn),CYFRA21-1和SCCA可用于鑒別LS-SCLC與NSCLC。CEA用于診斷肺腺癌的敏感度較高[14]。本研究NSCLC組CEA高于炎性組而與LS-SCLC組無明顯差異。

綜上,18F-FDG PET/CT聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物NSE及ProGRP有助于診斷非ⅠA 期LS-SCLC。本研究的主要不足:①為單中心、回顧性研究,樣本量有限;②缺乏長期隨訪資料;有待后續(xù)加以完善。