補腎健脾固沖方聯(lián)合地屈孕酮片對青春期功能失調性子宮出血的影響

李興華,于瑞蒙,李 芳

(濮陽市中醫(yī)醫(yī)院婦科,河南 濮陽 457000)

功能失調性子宮出血(dysfunctional uterine bleeding,DUB)主要是下丘腦-垂體-卵巢軸神經分泌調節(jié)機制失常引起的子宮異常出血。青春期DUB發(fā)生于青春期,若不及時治療可能出現(xiàn)子宮內膜病變如子宮內膜單純性、復合型、不典型增生及子宮內膜癌等?！懂惓Ｗ訉m出血診斷與治療指南(2022更新版)》[1]指出,地屈孕酮片可用于治療青春期功血。有研究[2]指出,地屈孕酮片可改善青春期功血出血狀況,但單一用藥效果不理想。青春期DUB屬中醫(yī)學“崩漏”范疇,故又稱青春期崩漏。“崩”和“漏下”作為病名分別首見于《黃帝內經》和《金匱要略》。崩與漏有出血量多少及病勢急緩的不同。崩,出血量多而勢急;漏,出血量少而勢緩。故漏為崩之漸,崩為漏之甚。《景岳全書·崩淋經漏不止》云:“崩漏不止,經亂之甚者也。”《景岳全書·婦人規(guī)》云:“調經之要,貴在補脾胃以資血之源,養(yǎng)腎氣以安血之室。”表明脾腎對崩漏治療的重要性?！秶H中醫(yī)臨床實踐指南崩漏(2019-10-11)》[3]中指出,中藥可治療崩漏,可調節(jié)青春期DUB患者的月經量及子宮內膜厚度[4]。2020年3月—2022年6月,筆者采用補腎健脾固沖方聯(lián)合地屈孕酮片治療青春期DUB52例,總結報道如下。

1 一般資料

選擇濮陽市中醫(yī)醫(yī)院婦科收治的青春期DUB患者104例,采用隨機數字表法分為治療組和對照組。治療組52例,年齡12～18歲,平均(13.83±1.96)歲;病程2～19個月,平均(11.27±5.29)月;陰道出血10～21 d,平均(15.17±3.23) d。對照組52例,年齡12～18歲,平均(14.69±2.08)歲;病程2～19個月,平均(10.73±5.37)月;陰道出血10～21 d,平均(14.75±3.61) d。兩組患者一般資料對比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究方案經濮陽市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審核通過(編號202306)。

2 病例選擇標準

2.1 西醫(yī)診斷標準

按照《婦產科學》[5]中相關標準。①臨床癥狀為子宮不規(guī)則出血,表現(xiàn)為月經周期紊亂、經期長短不定、經量不定或增多,甚至大量出血;②盆腔無包塊及壓痛,內、外生殖器官無器質性病變;③血絨毛膜促性腺激素試驗陰性;④基礎體溫呈單相型。

2.2 中醫(yī)辨證標準

按照《中醫(yī)婦科學》[6]中相關標準,符合脾虛證和腎氣虛證相關證候,辨證屬脾腎虧虛證。主癥:①月經周期提前或推后,經期延長;②陰道出血或多或少,淋漓不盡;③血色淡,質清稀;④神疲肢倦,小腹空墜,腰骶酸痛。次癥:①納呆,便溏;②四肢不溫;③面色白或晦暗,眼眶暗。舌脈:舌質淡或淡暗,脈細弱或沉弱。

3 試驗病例標準

3.1 病例納入標準

①符合上述西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證標準者;②年齡12～18歲者;③患者及其家屬自愿入組,并簽署知情同意書者。

3.2 病例排除標準

①因感染、腫瘤、外傷等引起的陰道出血者;②對本研究藥物過敏者;③患有血液系統(tǒng)疾病者;④嚴重心、肝、腎功能不全者;⑤患有精神疾病者;⑥血紅蛋白(hemoglobin,Hb)<70 g/L者;⑦近3個月內使用過激素類藥物者。

4 治療方法

對照組給予后半周期療法。第1周期:地屈孕酮片[由AbbottBiologicals B.V.(荷蘭)生產,產品批號 369830,10 mg/片],10 mg/次,2次/d,持續(xù)服藥至血止后第14天停藥。第2周期:于撤藥性出血第16天口服地屈孕酮片,10 mg/次,2次/d,連用14 d停藥,連續(xù)治療2個周期。治療組在對照組治療基礎上給予補腎健脾固沖方,藥物組成:黃芪20 g,熟地黃、黨參、菟絲子各15 g,山茱萸、炒白術、阿膠(烊化)、海螵蛸(先煎)、荊芥炭、白芍、桑寄生、續(xù)斷、炮姜各10 g,炙甘草6 g。加減:夜寐不安者,加酸棗仁10 g;腎陽虛者,加杜仲9 g;胸悶者,加陳皮、五味子各6 g。1 d 1劑,水煎400 mL,200 mL/次,于早晚飯后溫服,經期停服。

兩組均治療3個周期判定療效。

5 觀測指標及方法

5.1 出血和止血時間

出血時間:從開始治療至出血顯著減少的時間。止血時間:從開始治療至出血停止的時間。

5.2 子宮內膜厚度和月經量

采用DW-PF520型彩色多普勒超聲診斷儀(濟南愛來寶儀器設備有限公司產品)測定子宮內膜厚度。采用月經失血圖(pictorial blood loss assessment chart,PBAC)[7]評估月經量,血染面積<整張衛(wèi)生巾的1/3計1分,血染面積為整張衛(wèi)生巾>1/3～3/5計5分,血染面積為整張衛(wèi)生巾計20分。

5.3 中醫(yī)證候評分

按照《中醫(yī)婦科臨床診療指南》[8],主癥中陰道出血、神疲肢倦、腰骶酸痛按癥狀無、輕癥、中癥、重癥分別計0、2、4、6分;次癥中四肢不溫按癥狀無、輕癥、中癥、重癥計0、1、2、3分。分值越高表示癥狀越嚴重。

5.4 實驗室指標

抽取晨起空腹肘靜脈血。采用WD-PT5000型血細胞分析儀(吉林省維爾醫(yī)療器械有限公司)測定Hb水平,采用C2000-A型全自動凝血分析儀(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司)測定凝血酶時間(thrombin time,TT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT);采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清血管內皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF A)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)水平。

5.5 不良反應

治療期間觀察兩組發(fā)生的皮膚過敏、胃腸道不適情況對比。

6 統(tǒng)計學方法

7 結 果

7.1 兩組出血和止血時間對比

治療后,治療組出血時間和止血時間均短于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組青春期DUB患者出血時間和止血時間對比

7.2 兩組治療前后子宮內膜厚度和月經量對比

與同組治療前對比,兩組治療后子宮內膜厚度變薄,PBAC評分降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療后,治療組子宮內膜厚度較對照組薄,PBAC評分較低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組青春期DUB患者治療前后子宮內膜厚度、PBAC評分對比

7.3 兩組治療前后中醫(yī)證候評分對比

與同組治療前對比,兩組治療后陰道出血、神疲肢倦、腰骶酸痛、四肢不溫評分均降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療后,治療組各項評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 兩組青春期DUB患者治療前后中醫(yī)證候評分對比 分,

7.4 兩組治療前后Hb、TT和PT對比

與同組治療前對比,兩組治療后Hb水平較治療前均升高,TT、PT均較治療前延長,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療后,治療組Hb水平高于對照組,TT、PT長于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組青春期DUB患者治療前后Hb、TT和PT對比

7.5 兩組治療前后血清相關因子水平對比

與同組治療前對比,兩組治療后VEGFA、bFGF水平較治療前均升高,Ang-2水平較治療前均降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療后,治療組VEGFA、bFGF水平高于對照組,Ang-2水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 兩組青春期DUB患者治療前后血清相關因子水平對比

7.6 兩組不良反應對比

對照組皮膚過敏1例,胃腸道不適2例,不良反應率為5.77%(3/52);治療組胃腸道不適1例,不良反應率1.92%(1/52)。經Fisher確切概率法檢驗,兩組不良反應率對比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

8 討 論

青春期DUB主要癥狀為子宮的不規(guī)則出血,出血期間一般無腹痛,但因經期時間長,經量較多可導致失血性貧血,出現(xiàn)精神不集中、頭暈、免疫力降低等,甚至危及生命[9]。臨床治療該病的主要原則為出血期止血并糾正貧血,血止后調整月經周期以預防子宮內膜增生和DUB復發(fā)。地屈孕酮片可調節(jié)出血情況,但止血作用較慢[10]。

《傅青主女科》載“經本于腎”“經水出諸腎”,指出崩漏病本在腎,病位在沖任,變化在氣血,表現(xiàn)為經血的藏瀉無度。清代馮兆張《馮氏錦囊秘錄·崩漏門》曰:“故崩漏為患,因脾胃虛損,不能統(tǒng)血運行?！逼⑻摬荒芙y(tǒng)血,故崩中漏下。中醫(yī)學認為,崩漏的發(fā)病與脾腎關系密切,脾腎虧虛是形成崩漏的根本原因。青春期少女腎氣初盛,天癸始泌,沖任尚虛,若因先天稟賦不足,或后天失養(yǎng),或過度傷神勞形則更易致腎之陰陽失調,氣血逆亂,封藏不固而成崩漏;且挑食、節(jié)食等致使脾胃受損,無以化源,脾氣下陷,統(tǒng)攝無權,故發(fā)病多為腎虛不固、脾虛失約、沖任失守以致經血不得歸經。《景岳全書·婦人規(guī)》云:“調經之要,貴在補脾胃以資血之源,養(yǎng)腎氣以安血之室。”故筆者從脾腎著手,在傅青主《傅青主女科》中的固本止崩湯、張錫純《醫(yī)學衷中參西錄·治女科方》中的壽胎丸及《醫(yī)學衷中參西錄》中的固沖湯等經典方基礎上,結合臨床相關經驗,針對青春期DUB提出健脾補腎、益氣養(yǎng)血、固沖止血的治療原則,擬定補腎健脾固沖方。該方中黃芪健脾補氣為君藥。熟地黃補腎養(yǎng)血;黨參健脾益氣,養(yǎng)血;菟絲子補脾益腎。以上共為臣藥。山茱萸補腎益肝,收斂止血;炒白術補氣,健脾燥濕;阿膠滋陰補血;海螵蛸、荊芥炭收斂止血;白芍滋陰養(yǎng)血;桑寄生強腎,補肝,益血;續(xù)斷補腎止血;炮姜溫經止血。以上共為佐藥。炙甘草調和諸藥,為使藥。諸藥合用,共奏健脾補腎、益氣養(yǎng)血、固沖止血之效。有研究顯示,炮姜中的姜酮、6-姜酚等成分具有止血作用[11]。海螵蛸的主要化學成分為碳酸鈣,而鈣離子一方面作為凝血過程中的凝血因子Ⅳ能激活其他凝血因子,激活凝血酶原,促使纖維蛋白的加速析出,發(fā)揮止血作用;另一方面,鈣離子能激活并加速血小板聚集,促進凝血[12]。荊芥炭水煎液可激活多種凝血因子,并對纖溶活性具有抑制作用,促進凝血,改善出血情況,調節(jié)止血效果[13-14]。黨參中的黨參多糖具有改善造血功能的作用[15];阿膠能夠減少活化部分凝血酶原時間,對骨髓巨核細胞生成產生刺激,進而提升體內的血小板水平[16];黃芪中的黃芪皂苷可抑制血小板的聚集,從而調節(jié)凝血效果[17]。本研究結果顯示,治療后,治療組出血時間、止血時間短于對照組,子宮內膜厚度、PBAC及陰道出血、神疲肢倦、腰骶酸痛、四肢不溫評分低于對照組,表明補腎健脾固沖方可改善青春期DUB的臨床癥狀。兩組治療后Hb水平較治療前升高,TT、PT較治療縮短,表明補腎健脾固沖方可改善青春期DUB患者的Hb含量及凝血功能。

Ang-2既是重要的血管生成因子,又是子宮內膜微環(huán)境的主要調控因子。bFGF主要存在于子宮內膜,可促進成纖維細胞生長,并可促進內皮細胞有絲分裂和趨化,有助于促進血管內皮細胞生長。VEGFA是血管生成中唯一對內皮細胞有特異性的因子,通過自分泌、旁分泌來促進血管擴張,增強血管通透性,促進內皮細胞增殖和遷延等,進而誘導新生血管生成。熟地黃可作用于性腺軸,保護生殖、內分泌系統(tǒng)[18];菟絲子含有黃酮類物質,能起到類雌激素樣作用,可模擬或雙向調節(jié)內分泌,促進子宮內膜代謝[19];黃芪有興奮子宮作用,能提高血漿鈣含量,促進平滑肌收縮以促進凝血塊排出,內膜剝脫,利于血管生成,從而調節(jié)血清相關因子水平[20];炮姜可保護腸道黏膜,維持腸道菌群平衡,減輕腸道不適[21];黨參可保護胃黏膜,降低胃部不適感[22];白芍中的白芍總苷可調節(jié)免疫細胞、調控細胞因子和有關化學物質,影響環(huán)磷腺苷相關信號通路和蛋白表達,發(fā)揮抗炎作用,避免皮膚過敏[23-24]。本研究結果顯示,治療后治療組VEGFA、bFGF水平高于對照組,Ang-2水平低于對照組,表明補腎健脾固沖方可調節(jié)血清相關因子水平。

綜上所述,補腎健脾固沖方可調節(jié)青春期DUB中醫(yī)證候評分,改善臨床效果,調節(jié)血紅蛋白含量及凝血功能,調控血清相關因子水平,副作用小,有良好安全性,療效優(yōu)于單純地屈孕酮片。