溫陽(yáng)活血解毒方泡洗治療晚期惡性腫瘤化療后陽(yáng)虛瘀毒型手足綜合征38例*

李天傳,陳云鶯,張劭琴

[福建醫(yī)科大學(xué)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)院(福建省腫瘤醫(yī)院),福建 福州 350014]

手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)是化療后晚期惡性腫瘤常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。嚴(yán)重的手足綜合征會(huì)影響患者的生活質(zhì)量,甚至因此調(diào)整藥物劑量或停藥觀察從而影響抗腫瘤療效[1]。導(dǎo)致手足綜合征的常見(jiàn)化療藥物有卡培他濱片、多柔比星脂質(zhì)體、阿糖胞苷及多西他賽[2]。中醫(yī)藥防治抗腫瘤藥物所致手足綜合征有較好的療效,且無(wú)明顯副作用。2018年12月—2022年12月,筆者采用溫陽(yáng)活血解毒方泡洗治療晚期惡性腫瘤化療后陽(yáng)虛瘀毒型手足綜合征38例,總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇福建醫(yī)科大學(xué)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)院收治的38例惡性腫瘤化療后手足綜合征患者。男20例,女18例;年齡25～78歲,平均(48.16±3.52)歲;手足綜合征病程7～21 d,平均(14.31±2.27) d;(美國(guó))國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)的分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行HFS的分級(jí)[3],Ⅰ級(jí)者9例,Ⅱ級(jí)者17例,Ⅲ級(jí)者12例;鼻咽癌1例,食道鱗癌5例,食管胃交界處腺癌5例,胃體腺癌4例,胃竇腺癌2例,胃印戒細(xì)胞癌3例,乳腺癌5例,結(jié)腸癌6例,直腸癌2例,胰腺癌3例,胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2例;治療方案為單用卡培他濱片者6例,聯(lián)合奧沙利鉑者8例,聯(lián)合吉西他濱者3例,聯(lián)合紫杉醇者5例,聯(lián)合多西紫杉醇者4例,聯(lián)合貝伐珠單抗者3例,聯(lián)合伊立替康4例,聯(lián)合呋喹替尼2例,聯(lián)合阿帕替尼1例,聯(lián)合替莫唑胺2例。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照NCI的分級(jí)系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)[3]。Ⅰ級(jí):輕微皮膚改變或皮炎,伴感覺(jué)異常(麻木感、針刺感、燒灼感),不影響日?；顒?dòng)。Ⅱ級(jí):皮膚表面完整,伴有疼痛,輕度影響日常活動(dòng)。Ⅲ級(jí):潰瘍性皮炎或皮膚改變(脫屑、水泡、出血、水腫),伴有劇烈疼痛,嚴(yán)重影響日常生活。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]及參考文獻(xiàn)[5-7]擬定陽(yáng)虛瘀毒型“血痹”“瘡瘍”診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥:①手足皮膚色素沉著,顏色晦暗、青紫、發(fā)黑,邊界不清,指/趾甲增厚;②手指、足底出現(xiàn)暗紅色斑疹,呈粟米粒大小散狀分布,嚴(yán)重者在手掌、手背及足背部融合成邊界不清的斑片狀暗紅色斑疹,或伴糜爛。次癥:①四肢不溫、肢端怕冷;②手足疼痛、麻木,遇寒加重,逐漸影響走路、拿物等正常生活。舌脈:舌質(zhì)淡或有瘀斑,脈弦細(xì)或沉細(xì)。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②年齡25～78歲者;③卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status,KPS)評(píng)分[8]≥70分者;④無(wú)精神疾病,能夠理解該研究涉及量表含義者;⑤能自行或配合填寫量表,自愿參加并簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①手足部有其他皮膚病者;②有藥物接觸過(guò)敏史者;③智力障礙或其他因素不能配合完成量表者;④正在參與其他臨床研究者;⑤正在接受激素、抗生素、維生素治療者。

4 治療方法

所有患者給予溫陽(yáng)活血解毒方泡洗,藥物組成:生黃芪30 g,桂枝15 g,淫羊藿15 g,透骨草30 g,老鸛草20 g,紫草15 g,黃柏15 g。上述中藥以1 200 mL冷水浸泡30 min,大火煮開(kāi)后改小火煎20 min,取藥汁800 mL。共煎兩次,取汁1 600 mL。待藥液溫度降為37～40 ℃時(shí)泡洗雙手及雙足,每次30 min,1 d 2次。連續(xù)治療2周。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

5.1 中醫(yī)證候積分

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]關(guān)于中醫(yī)證候積分的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。包括指/趾皮膚色素沉著、暗紅色斑疹,四肢末梢不溫,手足疼痛、麻木、潰瘍水腫。無(wú)癥狀計(jì)0分,輕度計(jì)1分,中度計(jì)2分,重度計(jì)3分。積分越低表示癥狀越輕。

5.2 手足皮膚反應(yīng)和生活質(zhì)量量表積分

采用手足皮膚反應(yīng)和生活質(zhì)量量表(hand-foot skin reaction and quality of life, HF-QOL)進(jìn)行評(píng)分[9-10]。包括18個(gè)條目,每個(gè)條目按手足皮膚反應(yīng)影響日?；顒?dòng)(活動(dòng)能力、社交心理、日常生活)程度分為完全不、很少、有時(shí)、經(jīng)常、總是5個(gè)維度,分別記為0、1、2、3、4分,每個(gè)條目分?jǐn)?shù)相加即為總分。分?jǐn)?shù)越高表示病情越重。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]中相關(guān)內(nèi)容。明顯改善:治療后較治療前中醫(yī)證候積分下降>2/3。部分改善:治療后較治療前中醫(yī)證候積分下降1/3～2/3。無(wú)效:治療后較治療前中醫(yī)證候積分下降<1/3。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 療效結(jié)果

38例患者中明顯改善6例,部分改善25例,無(wú)效7例,有效率為81.58%。

8.2 治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比

患者治療后指/趾皮膚色素沉著、暗紅色斑疹、四肢末梢不溫,手足疼痛、麻木、潰瘍水腫較治療前減輕,中醫(yī)證候總積分下降(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 38例晚期惡性腫瘤化療后陽(yáng)虛瘀毒型手足綜合征患者治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比 分,

8.3 治療前后HF-QOL積分對(duì)比

治療后,HF-QOL積分較治療前降低(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 38例晚期惡性腫瘤化療后陽(yáng)虛瘀毒型手足綜合征患者治療前后HF-QOL積分對(duì)比 分,

9 討 論

中醫(yī)古籍無(wú)手足綜合征記載,根據(jù)臨床表現(xiàn)可將其歸于“血痹”“瘡瘍”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》記載:“血凝于膚者,為痹。”《金匱要略》曰:“血痹病從何得之?師曰:‘夫尊榮人骨弱肌膚盛,重因疲勞汗出,加被微風(fēng),遂得之?！盵11]指出血痹是正氣不足,外邪侵襲,阻滯皮膚經(jīng)絡(luò),氣血閉阻不通導(dǎo)致。情志不暢、飲食不慎、起居無(wú)節(jié)等原因?qū)е履[瘤患者臟腑陰陽(yáng)失調(diào)、正氣虧虛、痰瘀毒積聚于內(nèi),又化療藥物大多為寒毒之性,攻伐機(jī)體,損傷脾胃陽(yáng)氣。脾主四肢,四肢皆稟氣于胃,若不得至經(jīng),必困于脾,中焦脾胃陽(yáng)虛而不能溫煦、溫通所主四肢,陽(yáng)氣不能達(dá)于四肢末端,導(dǎo)致四末不溫;筋脈失于溫煦,不榮則痛,見(jiàn)手足肢節(jié)疼痛;陽(yáng)虛寒凝,氣血運(yùn)行不暢,瘀血阻絡(luò),見(jiàn)手足皮膚色素沉著;經(jīng)脈失養(yǎng),手足麻木;瘀毒發(fā)于表,見(jiàn)疹色暗紅;血瘀水停,血不利則為水,水濕溢于肌膚成水腫、水皰;濕、瘀、毒相互搏結(jié)脈絡(luò),日久則破潰、出血。故手足綜合征其病位在手、足,病性為本虛標(biāo)實(shí),病機(jī)為陽(yáng)虛瘀毒[11]?；陉?yáng)虛瘀毒的病機(jī),本研究給予溫陽(yáng)活血解毒方泡洗治療。方中生黃芪味辛、甘,性溫,功擅補(bǔ)氣溫中、除濕血痹,逐風(fēng)止痛,善走肌表,鼓舞衛(wèi)氣以暢血行。現(xiàn)代研究[12]認(rèn)為黃芪有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、清除氧自由基、修復(fù)表皮的功效。桂枝味辛,性溫,可補(bǔ)中益氣,溫經(jīng)通陽(yáng),活血通經(jīng),利關(guān)節(jié)。桂枝所含揮發(fā)油主要成分為桂皮醛,具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用。黃芪配伍桂枝益氣而振奮衛(wèi)陽(yáng),固表而不留邪,補(bǔ)氣通陽(yáng),溫經(jīng)通痹,可改善腫瘤患者陽(yáng)虛寒凝狀態(tài)。以上兩味共為君藥。淫羊藿味辛、甘,性溫,有補(bǔ)腎壯陽(yáng)、祛風(fēng)除濕之效,可治療手足痹痛、麻木拘攣、四肢不仁,協(xié)助君藥補(bǔ)陽(yáng)通絡(luò),為臣藥。老鸛草與透骨草性溫味苦,具有祛風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)、活血止痛的作用,能通達(dá)四肢陽(yáng)氣。老鸛草所含老鸛草素具有抗炎、抗氧化、止痛、抗腫瘤功效,所含水溶性鞣質(zhì)柯里拉京具有良好的透皮性[13-14]。兩者配伍可加強(qiáng)通絡(luò)止痛功效以治療手足皮膚麻木腫痛。紫草味甘、咸,性寒,涼血活血,解毒消斑,外用可促進(jìn)手足皮膚潰瘍面愈合,減輕脫屑、出血、滲出等癥狀,配老鸛草可以活血解毒,收斂生肌。黃柏苦性,有清熱燥濕、解毒療瘡之功效,外用可抗菌消炎,消腫祛腐,減輕皮膚表面炎性滲出,與紫草相配可并防溫?zé)崴幪^(guò)。諸藥相配,共奏益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)、解毒止痛之效,可減輕晚期惡性腫瘤化療所致手足綜合征的臨床癥狀。此外,中藥泡洗可直達(dá)病所,正如清代名醫(yī)徐靈胎所云:“若病有定所,在皮膚、筋骨之間,可用外治法,使藥物從毛孔入,通達(dá)經(jīng)絡(luò),較服藥尤有力。”

本研究顯示,采用溫陽(yáng)活血解毒方泡洗治療晚期惡性腫瘤化療后陽(yáng)虛瘀毒型手足綜合征,患者的中醫(yī)證候積分、HF-QOL積分較治療前改善(P<0.01)。后續(xù)需進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床研究,以推廣其臨床使用。