中醫(yī)學(xué)對(duì)卵巢癌核心病機(jī)的認(rèn)識(shí)及臨證應(yīng)用概述

張 龍 田建輝 姚嘉良 楊 蘊(yùn) 陳子琦 程 璽

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院,上海,200071; 2 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,上海,200032)

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的3大惡性腫瘤之一。近20年以來(lái)中國(guó)女性卵巢癌發(fā)病率和死亡率總體呈上升趨勢(shì),與歐洲、北美等發(fā)達(dá)地區(qū)卵巢癌發(fā)病率、死亡率每年下降1%～2%不同,形勢(shì)更為嚴(yán)峻[1-2]。

盡管惡性腫瘤的前期篩查診斷和綜合防治舉措早已提上日程,但卵巢癌因解剖部位特殊、現(xiàn)有技術(shù)局囿等因素導(dǎo)致篩查困難,且早期多無(wú)明顯臨床癥狀,往往容易被忽視,發(fā)現(xiàn)時(shí)已至中晚期,生存期因病情進(jìn)展而減少。雖然尚無(wú)全國(guó)水平的相關(guān)數(shù)據(jù),但一項(xiàng)中國(guó)香港地區(qū)的回顧性研究結(jié)果顯示,卵巢癌5年相對(duì)生存率由Ⅰ期的90.2%降至Ⅳ期16.1%[3-4]。目前手術(shù)聯(lián)合含鉑藥物化療仍是卵巢癌患者前期標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但70%～80%的卵巢癌患者會(huì)出現(xiàn)鉑耐藥及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移問(wèn)題,且過(guò)程中易出現(xiàn)多系統(tǒng)并發(fā)癥,增加了疾病的復(fù)雜性,使卵巢癌臨床綜合療效難以實(shí)現(xiàn)突破性進(jìn)展[5-6]。

中醫(yī)學(xué)是一座偉大的寶庫(kù),千百年來(lái)中醫(yī)藥在婦科經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)等方面作出卓越貢獻(xiàn)。近年來(lái)越來(lái)越多的研究證據(jù)表明,中醫(yī)藥干預(yù)可貫穿卵巢癌治療全過(guò)程,在減毒增效、逆轉(zhuǎn)耐藥、預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮多重抗癌作用,卵巢癌患者因此生存獲益。尋古溯源,以中醫(yī)視角解讀卵巢癌病因病機(jī),探索卵巢癌發(fā)病機(jī)制,并就中醫(yī)藥在卵巢癌治療中的臨證應(yīng)用予以論述。

1 中醫(yī)古籍探源

中醫(yī)古籍中雖無(wú)明確“卵巢癌”病名記載,但據(jù)其病候特征現(xiàn)代醫(yī)家多將其歸屬于“腸蕈”“石瘕”“積聚”“腹痛”等范疇?！鹅`樞·水脹》言“其始生也,大如雞卵,稍以益大,至其成,如懷子之狀”。且書(shū)中本節(jié)論述了腸蕈始成乃“寒氣客于腸外,癖而內(nèi)著”,“石瘕”始生乃“惡血當(dāng)瀉不瀉,衃以留止”,指出腹部結(jié)塊的形成與寒邪入侵、瘀血留滯等因素密切相關(guān),這被認(rèn)為是對(duì)卵巢癌病因病機(jī)的最早闡釋[7]。清代何夢(mèng)瑤《醫(yī)碥》載:“或食,或痰,或血積滯成塊……可見(jiàn)外感內(nèi)傷,皆足以郁滯其氣血痰液,以成積聚,而在婦人尤甚?！敝赋鰵鉁⑻的?、血瘀、濕聚等是促進(jìn)卵巢癌發(fā)生的病理因素。巢元方《諸病源候論》載:“若積引歲月,人即柴瘦,腹轉(zhuǎn)大?！泵枋隽寺殉舶┖笃诤喜⒏顾陌Y狀,患者呈現(xiàn)出以慢性消耗性為特征的惡病質(zhì)狀態(tài)。而葛洪《肘后備急方》則出現(xiàn)“腹中有物如應(yīng),痛如刺,晝夜平”等卵巢癌持續(xù)性腹痛癥狀的記載,并言其病“不治之百日死”,強(qiáng)調(diào)了積證病情急、預(yù)后差的特點(diǎn)?！鹅`樞·百病始生》有關(guān)“于腸胃之外,募原之間”的傳舍理論論述,也給后世卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移研究啟迪與指導(dǎo)意義。

中醫(yī)古籍文獻(xiàn)除了對(duì)卵巢癌病因病機(jī)、臨床癥狀、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行相應(yīng)記載外,也給中醫(yī)藥辨治卵巢癌提供了寶貴的可供研習(xí)的治則治法規(guī)范。《素問(wèn)·至真要大論》言:“勞者溫之,結(jié)者散之,留者攻之……損者溫之……適事為故?！泵鞔钪需鳌夺t(yī)宗必讀》在《黃帝內(nèi)經(jīng)》的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步將攻補(bǔ)兩法與積聚初中末三階段有機(jī)結(jié)合,對(duì)現(xiàn)代腫瘤學(xué)治療具有積極的指導(dǎo)意義。而陳氏婦科奠基人陳筱寶先生診治婦科雜病時(shí)以調(diào)理為主,總結(jié)出青春期、中年期、老年期三階段重腎、重肝、重脾的不同,是對(duì)中醫(yī)古籍中“以平為期,適事為故”思辨觀的進(jìn)一步延伸[8]。吾師田建輝教授則在《黃帝內(nèi)經(jīng)》所載“形神并調(diào)”“雜合以治”等傳統(tǒng)理念的基礎(chǔ)上,提倡“調(diào)神治癌”“通以治癌”,有效提高了卵巢癌患者的生命質(zhì)量[9-10]。

2 卵巢癌發(fā)病病機(jī)論

2.1 “七七”腎衰論 《素問(wèn)經(jīng)注節(jié)解》云:“人之盛衰,皆本源于腎?！薄毒霸廊珪?shū)》載“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病”“五臟之傷,窮及必腎”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎為“五臟陰陽(yáng)之本”,腎陽(yáng)主司氣化,溫煦胞宮;腎陰濡養(yǎng)臟腑,化生天癸?！鞍}者,系于腎”,卵巢癌病位在胞宮,屬腎所主,且其好發(fā)于女性圍絕經(jīng)期,此時(shí)女子“任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通”即《素問(wèn)·上古天真論》所述“七七”之年[11]。

中醫(yī)“腎氣-天癸-沖任-胞宮”的過(guò)程與西醫(yī)學(xué)“丘腦-垂體-卵巢-子宮”體系在生理功能上相對(duì)應(yīng),腎中精氣盛衰直接影響女性生殖功能,是人體生長(zhǎng)壯老過(guò)程的直接體現(xiàn),亦是卵巢癌發(fā)病的病理基礎(chǔ)[12]。林麗珠認(rèn)為卵巢癌患者多已過(guò)七七之年,此階段患者腎氣虛衰,沖任失調(diào),天癸欲竭,在出現(xiàn)絕經(jīng)后陰道不規(guī)則流血癥狀的同時(shí),可伴有五心煩熱、潮熱盜汗、時(shí)有耳鳴、失眠多夢(mèng)及腰膝酸軟等表現(xiàn),主張?jiān)凇罢{(diào)理沖任、攻消癌毒”的基礎(chǔ)上,注重采用龜甲、牛膝、二至丸(女貞子、墨旱蓮)之品以滋肝腎之陰[13]。韓鳳娟和王小玉[14]發(fā)現(xiàn)卵巢癌發(fā)病與虛寒因素密切相關(guān),將其與“天癸-腎陽(yáng)-命門(mén)”學(xué)說(shuō)相聯(lián)系,認(rèn)為中老年女性腎陽(yáng)虧虛,氣化失司,難以溫煦胞宮,氣血津液凝結(jié)不行聚于下腹,發(fā)為癥瘕,并主張通過(guò)溫煦腎陽(yáng),調(diào)和胞宮氣血,增加機(jī)體本源動(dòng)力,從而降低卵巢癌發(fā)病率。沈影等[15]指出“腎陽(yáng)虛衰、血瘀于胞”是卵巢癌發(fā)病的核心病機(jī),且以復(fù)方理沖生髓飲為代表,從抑制SKOV3卵巢癌細(xì)胞增殖遷移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)的表達(dá)、改善卵巢癌化療患者的免疫功能狀態(tài)等微觀因子層面進(jìn)一步佐證其有效機(jī)制[16]。

2.2 情志致瘤論 《黃帝內(nèi)經(jīng)》系統(tǒng)性地提出“五志說(shuō)”“九氣論”是對(duì)情志致病的最早闡釋[17]。《靈樞·百病始生》載:“內(nèi)傷于憂怒,則氣上逆……而積皆成也。”《儒門(mén)事親》言:“積之始成也,或因暴怒喜悲思恐之氣?！睆?qiáng)調(diào)情志失調(diào)可通過(guò)妨礙氣機(jī)致瘤?，F(xiàn)代研究顯示抑郁、焦慮等情志因素可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞干性,增加?jì)D科腫瘤的發(fā)病率與死亡風(fēng)險(xiǎn)[18]。人體下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)在精神心理應(yīng)激持續(xù)作用下,過(guò)度釋放糖皮質(zhì)和兒茶酚胺類(lèi)激素,通過(guò)促炎癥網(wǎng)絡(luò)惡化、機(jī)體抗腫瘤免疫下調(diào)、腫瘤血管生成增加等途徑,促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[19]。卵巢作為一個(gè)內(nèi)分泌器官,受神經(jīng)內(nèi)分泌激素調(diào)控,長(zhǎng)期慢性應(yīng)激與卵巢癌形成密切相關(guān)。

吾師田建輝教授則指出卵巢癌患者精神情志狀態(tài)是形體功能、疾病變化的外化表現(xiàn),注重傳承《黃帝內(nèi)經(jīng)》“形與神俱”的原點(diǎn)創(chuàng)新思維,將中醫(yī)“調(diào)神治癌”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心理-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)相聯(lián)系并積極應(yīng)用于臨床,有效地提高婦科癌癥的防控效率[10,20]。國(guó)醫(yī)大師徐經(jīng)世指出卵巢癌核心病機(jī)在“正虛邪伏”,綜合考慮女子“以肝為先天”的生理特點(diǎn)及絕經(jīng)前后身心變化,主張卵巢癌從肝論治,循肝經(jīng)散伏邪,疏肝陽(yáng)以養(yǎng)陰,用藥宜清散[21]。楊宇飛基于“情志致病”,指出憂思怒3種情志損傷肝脾,漸積成癌,強(qiáng)調(diào)卵巢癌治療當(dāng)以疏肝健脾法為基本大法[22]。黃煌認(rèn)為卵巢癌患者易出現(xiàn)情緒低落、胸脅苦滿、尿少浮腫等表現(xiàn),符合柴苓湯現(xiàn)代方證特點(diǎn),故主張以柴苓湯疏肝解郁、化氣行水,在改善患者情緒狀態(tài)的同時(shí),亦可降低皮質(zhì)激素的不良反應(yīng),調(diào)節(jié)機(jī)體水負(fù)荷狀態(tài)[23]。何若蘋(píng)治療卵巢癌善用柴胡、玫瑰花、佛手、青皮、川楝子、廣木香等疏肝藥物,調(diào)暢氣機(jī)以解郁[24]。《女科經(jīng)綸》言:“婦人百病皆自心生。”亦有學(xué)者從心主神明角度,用合歡皮、酸棗仁、夜交藤等寧心安神藥物辨治卵巢癌[25]。

2.3 體質(zhì)可調(diào)論 中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)根據(jù)不同個(gè)體特征將人群分為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、陰虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、血瘀質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、特稟質(zhì)9種體質(zhì),通過(guò)調(diào)理或干預(yù)某種偏頗體質(zhì),調(diào)整機(jī)體津液、氣血、陰陽(yáng)的狀態(tài),或可降低對(duì)某些疾病的易感性[26]。研究已證實(shí)不良的飲食習(xí)慣、生活方式所致特定的偏頗體質(zhì)使女性罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。

《金匱要略》指出:“婦人之病,因虛積冷結(jié)氣,為諸經(jīng)水?dāng)嘟^,至有歷年,血寒積結(jié)胞門(mén)……瘀血在少腹不去”。臨床數(shù)據(jù)顯示寒、虛、瘀是卵巢癌患者常見(jiàn)的偏頗體質(zhì),基于此,盧雯平主張卵巢癌辨治應(yīng)在扶正固本的基礎(chǔ)上破血消瘀、溫中行氣,調(diào)整偏頗體質(zhì)[28]?！皞跐裾?下先受之”,唐爽等[29]則指出“寒濕”等陰邪通過(guò)陰道黏膜長(zhǎng)期侵襲胞宮是卵巢癌發(fā)生的內(nèi)環(huán)境基礎(chǔ),主張?jiān)跍仃?yáng)散寒的同時(shí),以早期除濕、中期化瘀、后期消癥的三期辨治,改善患者“寒濕”之態(tài)。陳思思等[30]認(rèn)為先天稟賦差異加之后天脾土運(yùn)化水濕不足,津液代謝輸布障礙是卵巢癌發(fā)生發(fā)展及后期耐藥的主要原因,并指出氣虛、氣郁、陽(yáng)虛、痰濕、濕熱、血瘀體質(zhì)的人群都受“內(nèi)濕”這個(gè)病理因素影響,主張從濕論治卵巢癌?，F(xiàn)有研究表明外濕大鼠模型外周血CD8+細(xì)胞數(shù)量升高、CD4+細(xì)胞數(shù)量降低而濕阻中焦大鼠模型中,Na+-K+-ATP酶活性及D-木糖含量均明顯降低,顯示濕邪可導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂和代謝異常[31-32]?？傊?正確判斷患者易感體質(zhì),積極調(diào)整體質(zhì)偏頗并維持機(jī)體“陰平陽(yáng)秘”之態(tài),對(duì)卵巢癌防治具有重要臨床價(jià)值及前景。

2.4 腹膜轉(zhuǎn)移三焦論 早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)期已有“虛邪之中人……留而不去,傳舍于腸胃之外,募原之間……息而成積”癌毒傳舍相關(guān)論述。而后張仲景《金匱要略》“見(jiàn)肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾”,葉天士《溫?zé)嵴摗贰跋劝参词苄爸?恐其陷入易易耳”等觀點(diǎn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了未病先防、已病防變防傳的重要性。而數(shù)據(jù)顯示75%卵巢癌患者確診時(shí)已伴有腹膜轉(zhuǎn)移,即使進(jìn)行西醫(yī)分期手術(shù)、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、腹腔熱灌注化療等治療后,3年內(nèi)仍然極易出現(xiàn)腹膜腔及大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移[33-34]。腹膜轉(zhuǎn)移-腸梗阻-死亡是卵巢癌患者主要轉(zhuǎn)歸途徑[35]。

有學(xué)者指出中醫(yī)學(xué)三焦包括膜原和腠理,宏觀上是以腹膜為主包括網(wǎng)膜、油膜、筋膜在內(nèi)的機(jī)體膜樣組織,微觀上則以細(xì)胞膜-細(xì)胞間隙為基礎(chǔ)形態(tài),司三焦氣化和水液代謝,與惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[36-37]。唐心浩等[38]認(rèn)為“三焦-膜原-腠理通道”為腫瘤轉(zhuǎn)移的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ),而滯氣、瘀痰、瘀血三瘀阻滯三焦是其核心病機(jī)。盧雯平[39]則指出卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移嗜性取決于中醫(yī)學(xué)“三焦膜腠”的通道屬性,而這種屬性與卵巢癌以免疫抑制和炎癥反應(yīng)為特征的靶器官微環(huán)境密切相關(guān),且其團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)采用益氣活血解毒方藥以暢通三焦氣機(jī)對(duì)上皮性卵巢癌轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的明顯改善作用[40]。朱瀟雨等[37]則發(fā)現(xiàn)機(jī)體陽(yáng)虛在腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用,并主張通過(guò)“通利三焦,陽(yáng)氣暢流邪難存”“溫補(bǔ)腎陽(yáng),三焦氣盛不受邪”的方式降低腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率?，F(xiàn)代藥理研究亦顯示木香、香附、梔子等歸屬三焦經(jīng)的中藥提取物對(duì)卵巢癌、肝癌、腸癌等高腹腔轉(zhuǎn)移率腫瘤殺傷作用較強(qiáng)[41-43]。

2.5 其他 有學(xué)者認(rèn)為卵巢癌“稽留日久而漸成,有癥狀時(shí)已成惡候頑疾”的特點(diǎn)與中醫(yī)伏邪致病理論相符,指出卵巢癌易發(fā)生腹腔及肝、腦、骨、肺等遠(yuǎn)處侵襲轉(zhuǎn)移是“邪之所客有行伏”“邪氣如煙之漸熏,水之漸積”的具體體現(xiàn),具有潛藏隱匿、自我積聚、動(dòng)態(tài)時(shí)空的伏邪特性,主張通過(guò)伏邪理論指導(dǎo)卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移的防治[44]。有關(guān)研究指出卵巢癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及化療耐藥等發(fā)展過(guò)程與CD44表達(dá)上調(diào)密切相關(guān),而其在廣義上與中醫(yī)“伏痰致瘤”具有某種一致性[44-45]。

楊霖等[46-47]認(rèn)為卵巢癌發(fā)病后纏綿難愈則“必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)”,指出經(jīng)絡(luò)尤其是沖、任、督、帶脈等奇經(jīng)八脈與藏象之間的聯(lián)系是卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移的主要途徑。金銀珠等[48]則以《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》中“陽(yáng)化氣,陰成形”理論為出發(fā)點(diǎn),指出卵巢腫塊雖病在局部是“陰聚成形”的病理產(chǎn)物,卻是人體周身“陽(yáng)化為氣”功能阻滯的必然結(jié)果。張夏玲等[49]在傳承國(guó)醫(yī)大師周仲瑛“癌毒”學(xué)術(shù)思想的基礎(chǔ)上,總結(jié)卵巢癌核心病機(jī)為“濕濁瘀毒,肝腎兩虛”,認(rèn)為肝腎兩虛為卵巢癌發(fā)病之本,濕濁瘀毒為病機(jī)關(guān)鍵。當(dāng)然,因卵巢癌患者臨床常有合并腹水等表現(xiàn),亦有學(xué)者將卵巢癌歸屬于《金匱要略》水氣病范疇,認(rèn)為“水病則累血”“血不利則為水”,將卵巢癌核心病機(jī)概括為肝脾腎三臟功能失調(diào),氣血水互結(jié)于腹中所致,而脾氣虛、肝血虛、腎陽(yáng)虛是卵巢癌形成的關(guān)鍵因素[46,50]。

3 中醫(yī)藥在卵巢癌治療中的應(yīng)用概況

3.1 圍手術(shù)期——扶正助恢復(fù) 《醫(yī)宗必讀》言:“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之?！甭殉舶┌l(fā)病是邪正交爭(zhēng)、正不勝邪的最終結(jié)果,臨床治療當(dāng)以扶正祛邪貫穿始終。手術(shù)乃針刀之弊,極易耗傷人體氣血陰陽(yáng),患者容易元?dú)獯髠?扶正尤為重要。徐經(jīng)世教授亦指出邪毒留伏、正氣大虛為卵巢癌術(shù)后基本病機(jī)[21]。

齊聰教授認(rèn)為術(shù)前應(yīng)根據(jù)卵巢癌患者肝、脾、腎兼證的不同,在采用蛇舌草、半枝蓮、藤梨根等抗癌中藥的同時(shí)予以逍遙丸、補(bǔ)中益氣丸、六味地黃丸等“扶正祛邪調(diào)陰陽(yáng)”,有利于提高患者手術(shù)耐受性,減少手術(shù)并發(fā)癥和后遺癥[51]。針對(duì)術(shù)后患者多有納差、腹脹、便秘等腸胃功能失調(diào)的癥狀,當(dāng)以半夏瀉心湯、二陳平胃散、保和丸等“升清降濁理脾胃”以促進(jìn)患者機(jī)體恢復(fù),為后續(xù)治療贏得最佳時(shí)機(jī)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“四時(shí)百病,胃氣為本。”《衛(wèi)生寶鑒》載:“養(yǎng)正積自除……令真氣實(shí),胃氣強(qiáng),積自消矣。”吳小妹[52]以補(bǔ)氣養(yǎng)血的八珍湯為基礎(chǔ)方聯(lián)合中醫(yī)護(hù)理治療卵巢癌腹腔鏡減滅術(shù)后患者,積極促進(jìn)患者胃腸功能恢復(fù)。劉華和桂聯(lián)花[53]采用“通下、消痞、除滿”的小承氣湯治療卵巢癌術(shù)后腹痛腹脹等“腑氣不通”證候,有效促進(jìn)患者術(shù)后胃腸蠕動(dòng)、改善不適癥狀。歐玲[54]采取經(jīng)方桃核承氣湯、大黃牡丹湯及厚樸三物湯三方合用,以活血通“閉”解決卵巢癌患者術(shù)后傷口疼痛及肛門(mén)排氣緩慢問(wèn)題。朱廣輝和李杰[55]則指出惡性腫瘤術(shù)后主要矛盾在“遺邪內(nèi)伏”與“氣血耗傷”之間,前期以扶正為主,調(diào)和臟腑氣血;后期以攻邪為重,乘勝抗癌抑瘤。

3.2 化療期——減毒增療效 目前手術(shù)聯(lián)合含鉑藥物化療仍是卵巢癌患者前期標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但化療藥物多為“熱毒”之邪,藥性峻烈,易耗氣傷津傷血,加之卵巢切除,機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌激素等分泌失常,致氣機(jī)紊亂,陰陽(yáng)失衡,常伴發(fā)惡心嘔吐、手足麻木、惡性腹水、骨髓抑制、免疫抑制及鉑耐藥等系列問(wèn)題,中醫(yī)藥協(xié)同治療可減毒增效,顯著提高卵巢癌患者生命質(zhì)量。

葉桂《溫?zé)嵴摗费?“留得一分津液,便有一分生機(jī)。”吳良村教授在卵巢癌化療期間首重益氣養(yǎng)陰生津,選用麥冬、石斛、天花粉、太子參等甘涼濡潤(rùn)之品顧護(hù)后天之本[56]。呂靜等[57]發(fā)現(xiàn)健脾和胃補(bǔ)腎方聯(lián)合帕洛諾司瓊能有效控制卵巢癌化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)。李東華等[58]將卵巢癌TP化療方案引起的手足麻木、感覺(jué)異常等周?chē)窠?jīng)病變歸屬于中醫(yī)“血痹”范疇,臨證以黃芪桂枝五物湯加減行氣血、通經(jīng)絡(luò),有效保護(hù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、防治神經(jīng)毒性病變。徐林等[59]用溫陽(yáng)利水方聯(lián)合艾灸治療卵巢癌腹腔積液,在有效減少患者腹腔積液量的同時(shí),提高了患者外周血中CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比值,降低化療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率。方瑩等[60]研究發(fā)現(xiàn)在化療基礎(chǔ)上輔以溫陽(yáng)益氣健脾湯,患者血清腫瘤標(biāo)志物糖類(lèi)抗原125(Carbohydrate Antigen 125,CA125)、人附睪蛋白4(Human Epididymis Protein 4,HE4)水平及消化道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率均較對(duì)照組明顯降低。張建麗和崔偉[61]研究證明益氣抗癌方可有效減輕化療引起的骨髓抑制、降低Tim-3、淋巴細(xì)胞活化基因3(Lymphocyte Activation Gene-3,LAG-3)及程序性死亡受體-1(Programmed Death-1,PD-1)等與腫瘤免疫逃逸密切相關(guān)的免疫檢查點(diǎn),延長(zhǎng)卵巢癌患者生存期。許秀靈[62]以益氣湯聯(lián)合參芪扶正注射液治療卵巢癌化療期患者,有效增加化療藥物的敏感性,減輕白細(xì)胞及血小板降低等不良反應(yīng)。王春梅和薛曉鷗[63]等研究發(fā)現(xiàn)滋陰填精方可通過(guò)降低耐藥相關(guān)蛋白谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶π(Glutathione S-Transferase π,GST-π)及LRP表達(dá)逆轉(zhuǎn)卵巢癌順鉑耐藥性。相關(guān)研究顯示淫羊藿、燈盞花、莪術(shù)等中草藥的提取物有逆轉(zhuǎn)卵巢癌細(xì)胞耐藥,增加化療敏感性的作用[64-66]。

3.3 維持治療期—截?cái)嗖?shì),提高生命質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期 數(shù)據(jù)顯示約70%晚期卵巢癌患者經(jīng)手術(shù)聯(lián)合化療達(dá)到完全緩解后3年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[67]。盡管以貝伐珠單抗為主的抗血管生成藥物和奧拉帕利、魯卡帕利、尼拉帕利等多腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose)Polymerase,PARP]抑制劑在卵巢癌維持治療中發(fā)揮著重要作用,但患者5年生存率仍不足40%[68]。卵巢癌化療結(jié)束后3～5年內(nèi)中醫(yī)藥治療成為不可或缺的干預(yù)措施,以減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,提高生命質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期。

一項(xiàng)卵巢癌預(yù)后影響因素分析顯示,患者生存期與服中藥時(shí)間呈正相關(guān),生存期≥3年與生存期<3年的卵巢癌患者相比累計(jì)服用中藥時(shí)間更長(zhǎng),提示中藥維持治療是延長(zhǎng)患者生存期的有利因素[69]。王瑞杰和齊聰[51]將驗(yàn)方增免抑瘤顆粒劑用于治療卵巢癌緩解期患者,可有效提高機(jī)體免疫功能,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,實(shí)現(xiàn)帶瘤生存。陳小鳳等[70]從補(bǔ)腎健脾著手對(duì)癥取穴,以卵巢三針結(jié)合胃五針、陰陵泉三針、腎四針輔以中醫(yī)藥防治生化復(fù)發(fā)性卵巢癌臨床療效顯著。盧雯平臨證采用山慈菇、半枝蓮、蒲公英、白花蛇舌草等具有抑瘤作用的中草藥抗癌消癥,同時(shí)結(jié)合卵巢癌易發(fā)生腹膜、盆腔、肺肝骨腦等器官轉(zhuǎn)移的特點(diǎn),加以夏枯草、浙貝母、皂角刺、海藻等軟堅(jiān)散結(jié)藥物,以達(dá)“既病防變、已病防傳”預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的效果[28]。吳曉晴等[68]則指出中醫(yī)藥在維持治療期可緩解PARP抑制劑及抗血管生成藥物相關(guān)不良反應(yīng)的作用,如轉(zhuǎn)氨酶升高,肝功能損傷采用茵陳、梔子、垂盆草等清熱化濕、疏肝利膽;藥物相關(guān)性高血壓采用夏枯草、菊花、天麻等平肝陽(yáng)、息內(nèi)風(fēng);骨髓抑制采用當(dāng)歸補(bǔ)血湯、十全大補(bǔ)湯等運(yùn)化中焦、補(bǔ)益氣血。樸炳奎總結(jié)在卵巢癌維持治療期有針對(duì)性地交替聯(lián)用康力欣膠囊、西黃解毒膠囊、參一膠囊、消癌平分散片、軟堅(jiān)消瘤片等中成藥可有效改善不良癥狀、延緩腫瘤進(jìn)展,培固正氣以“先安未受邪之地”[71]。吾師田建輝教授則尤其關(guān)注卵巢癌患者精神情志的變化,注重“調(diào)神”,擅用甘麥大棗湯、酸棗仁湯、小柴胡湯、龍膽瀉肝湯、交泰丸等經(jīng)方加減顧護(hù)心脾、補(bǔ)益肝腎,緩解卵巢患者抑郁、焦慮、失眠等不良情緒,顯著提高患者生命質(zhì)量,增強(qiáng)其抗癌信心[72]。

4 討論

傳承精華,守正創(chuàng)新是國(guó)家對(duì)中醫(yī)藥發(fā)展提出的新時(shí)代要求。近年來(lái),隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和中西醫(yī)治療理念的進(jìn)一步融合,中醫(yī)理論在認(rèn)知卵巢癌中的優(yōu)勢(shì)得到不斷挖掘?！捌咂摺蹦I衰論、情志致瘤論、體質(zhì)可調(diào)論、腹膜轉(zhuǎn)移三焦論等理論是在整體觀念的指導(dǎo)下,把握人體內(nèi)在功能狀態(tài)及與外在環(huán)境的相適性,注重機(jī)體動(dòng)態(tài)變化及個(gè)體差異辨證論治的具體體現(xiàn)?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)在傳承中醫(yī)藥學(xué)術(shù)精華的同時(shí),積極結(jié)合現(xiàn)代腫瘤學(xué)遺傳、內(nèi)分泌、代謝、免疫、激素等微觀因子揭示卵巢癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制,客觀上架起了中西醫(yī)結(jié)合的橋梁。

隨著外科手術(shù)、化療、維持治療、中醫(yī)藥治療等治療方式普及化、規(guī)范化、常態(tài)化,卵巢癌患者綜合療效得以提高,然而臨床治療中仍存在一定的局限性:1)現(xiàn)有治療策略以消減腫瘤負(fù)荷為目的,多針對(duì)有形瘤體進(jìn)行干預(yù),往往忽視卵巢癌患者精神心理因素,調(diào)“神”在卵巢癌臨床治療中的重要作用仍需進(jìn)一步重視?！罢{(diào)神治癌”理論體系的構(gòu)建與運(yùn)用,或是突破當(dāng)前卵巢癌臨床預(yù)后瓶頸的關(guān)鍵一步;2)近年來(lái),盡管中藥湯劑、中藥注射液、中成藥在治療卵巢癌方面得到廣泛應(yīng)用,在卵巢癌圍手術(shù)前、化療期、后續(xù)維持治療期皆彰顯其獨(dú)特優(yōu)勢(shì),但卵巢癌中醫(yī)辨證分型尚缺乏統(tǒng)一的最佳方案,中醫(yī)藥治療卵巢癌的診療指南、療效評(píng)價(jià)體系亦有待進(jìn)一步健全完善;3)卵巢癌診療需注重防治結(jié)合,積極結(jié)合中醫(yī)“治未病”思想及體質(zhì)學(xué)說(shuō),形成未病先防、既病防變、術(shù)后防復(fù)的具有中醫(yī)特色的卵巢癌綜合防治方案,是中醫(yī)治療卵巢癌需要攻克的重點(diǎn)方向。

中醫(yī)藥干預(yù)可貫穿卵巢癌治療全過(guò)程,廣泛運(yùn)用于卵巢癌預(yù)防、治療、鞏固各個(gè)階段,具有多靶點(diǎn)、多途徑、多層次的特點(diǎn)。其以獨(dú)有的藥物及用藥特點(diǎn)在卵巢癌的治療中發(fā)揮著積極的減毒增效、逆轉(zhuǎn)耐藥、預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等作用,具體機(jī)制有待各位同道進(jìn)一步探索挖掘,以期推進(jìn)中西醫(yī)在理論研究和臨床實(shí)踐上防治卵巢癌的深層次結(jié)合,實(shí)現(xiàn)卵巢癌綜合治療療效的提高,使患者生存獲益。

利益沖突聲明:無(wú)。