彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療新藥格菲妥單抗Δ

鄭 麗 ，張凱華 ，孫雪林 （1.中國航天科工集團(tuán)七三一醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100074；.中國航天科工集團(tuán)七三一醫(yī)院胸外科，北京 100074；3.北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730）

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一種來源于成熟B細(xì)胞的異質(zhì)性、侵襲性腫瘤，屬于常見的非霍奇金淋巴瘤的一個(gè)亞類，占所有非霍奇金淋巴瘤的35%～40%[1]，且發(fā)病率逐年增長[2]。DLBCL 在臨床特征、形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、免疫表型和遺傳學(xué)等方面均表現(xiàn)出異質(zhì)性[3]，其現(xiàn)階段臨床治療以化學(xué)治療為主。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約60%的DLBCL 患者采用標(biāo)準(zhǔn)化療，然而其中30%～40%的患者會在治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展為難治性DLBCL[4]。因此，探索治療復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的新藥和新型治療方案尤為重要。2023年6月15日，美國FDA 批準(zhǔn)抗分化抗原（cluster of differentiation，CD）3/CD20雙特異性單克隆抗體格菲妥單抗（glofitamab，商品名Columvi）上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性DLBCL。該藥對復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者表現(xiàn)出深度、持久的緩解效果。為方便醫(yī)務(wù)工作者和患者更好地了解該藥物，本文就其藥理作用、藥動學(xué)特征、臨床療效、安全性、藥物相互作用及用法用量等方面進(jìn)行簡要概述，以期為臨床用藥提供參考。

1 藥理作用

格菲妥單抗是一種具有免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）類結(jié)構(gòu)的2∶1 型抗CD3/CD20 雙特異性抗體，包括1個(gè)CD3結(jié)合結(jié)構(gòu)域和2個(gè)CD20結(jié)合結(jié)構(gòu)域。其結(jié)構(gòu)一側(cè)的Fab 臂是CD20 結(jié)合位點(diǎn)，另一側(cè)則由一個(gè)抗CD20 的Fab 臂和一個(gè)抗CD3 的Fab 臂頭尾相接，這種結(jié)構(gòu)增加了CD20 的結(jié)合價(jià)，并促進(jìn)了表達(dá)CD20的B細(xì)胞和表達(dá)CD3的T細(xì)胞間緊密免疫突觸的形成，進(jìn)而導(dǎo)致T細(xì)胞的活化和增殖，并激活T細(xì)胞釋放腫瘤細(xì)胞殺傷蛋白，最終通過促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)B細(xì)胞的裂解而發(fā)揮治療DLBCL的作用[5]。臨床前研究顯示，相較于1∶1 型藥物（一側(cè)Fab 臂為CD20 結(jié)合位點(diǎn)，另一側(cè)為CD3 結(jié)合位點(diǎn)），格菲妥單抗體外腫瘤細(xì)胞的殺傷水平提高了約40倍；其特殊的結(jié)構(gòu)特征使得該藥對既往或同時(shí)服用靶向CD20 單克隆抗體藥物的患者依然有效，同時(shí)有利于仍需繼續(xù)服用靶向CD20單克隆抗體藥物的復(fù)發(fā)性腫瘤患者[6]。亦有研究表明，格菲妥單抗除了能誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)固有T細(xì)胞群的擴(kuò)增外，還能促進(jìn)外周血中T細(xì)胞的增殖[7]。另外，格菲妥單抗在DLBCL模型小鼠中也表現(xiàn)出了明顯的體內(nèi)抗腫瘤活性[8]。

2 藥動學(xué)特征

在0.005～30 mg劑量范圍內(nèi)，格菲妥單抗達(dá)峰濃度（Cmax）可隨穩(wěn)態(tài)藥-時(shí)曲線下面積（AUC）成比例增加。靜脈輸注結(jié)束時(shí)，可達(dá)最大血藥濃度，隨后藥-時(shí)曲線呈雙指數(shù)下降。群體藥動學(xué)模型評估結(jié)果表明，格菲妥單抗的中心分布容積為3.33 L，外周分布容積為2.18 L，終末半衰期為7.6 d，清除率為0.617 L/d[8]。盡管其具體的清除途徑尚未明確，但作為一種抗體，格菲妥單抗大概率是通過分解代謝途徑代謝為小肽后被機(jī)體清除。

研究指出，患者年齡（21～90 歲）、體重（31～148 kg）、性別、輕中度腎功能不全[肌酐清除率（creatinine clearance rate，CLcr）30～90 mL/min]和輕度肝功能損害（總膽紅素為1～1.5倍正常值上限或谷草轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限）對格菲妥單抗的藥動學(xué)參數(shù)無明顯影響，而種族、民族、嚴(yán)重腎功能損害（CLcr 15～30 mL/min）、終末期腎?。–Lcr＜15 mL/min）或中重度肝功能損害（總膽紅素超過1.5 倍正常值上限）對格菲妥單抗藥動學(xué)參數(shù)的影響尚不清楚[8]。

3 臨床療效

一項(xiàng)開放、多中心、多隊(duì)列的Ⅰ/Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)NP30179（NCT03075696）結(jié)果表明，在復(fù)發(fā)或難治性DLBCL 患者中，格菲妥單抗單藥治療的療程長短與患者應(yīng)答率相關(guān)[9]。該Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入的患者年齡均在18歲及以上，且均為既往接受過二線或二線以上治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展為難治性DLBCL的患者（155例），其中60%的患者既往至少接受過3 次標(biāo)準(zhǔn)化療。該研究結(jié)果表明，在中位隨訪時(shí)間12.6 個(gè)月時(shí)，這些患者的完全緩解率達(dá)39%（60 例），達(dá)到完全緩解的中位時(shí)間為42 d；既往接受過嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫治療（chimeric antigen receptor T cell immunotherapy，CAR-T）的患者（52例）和未接受過CAR-T的患者（103例）的治療效果基本一致，兩組分別有35%和42%的患者達(dá)到完全應(yīng)答（P＞0.05）；復(fù)發(fā)DLBCL 患者（23 例）的完全緩解率達(dá)70%，而難治性DLBCL 患者（132 例）的完全緩解率為34%[9]。該試驗(yàn)中，納入患者客觀緩解的中位持續(xù)時(shí)間為18.4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為4.9 個(gè)月，中位總生存期（overall survival，OS）為11.5 個(gè)月；在其中一組包含了108 例患者的關(guān)鍵隊(duì)列中，有35%的患者在中位隨訪9.0 個(gè)月時(shí)獲得完全緩解[9]。

一項(xiàng)格菲妥單抗用于中國30 例復(fù)發(fā)或難治性DLBCL 患者的Ⅰ期臨床研究（NCT04657302）結(jié)果表明，在中位隨訪時(shí)間10 個(gè)月時(shí)，患者的完全緩解率達(dá)52%，達(dá)到完全緩解的中位時(shí)間為43 d，客觀緩解率為63%，中位PFS為8個(gè)月，中位OS為11個(gè)月[10]。

一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期劑量遞增和擴(kuò)展研究（NCT03533283）的初步結(jié)果顯示，格菲妥單抗聯(lián)合托珠單抗在復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者中顯示出良好的療效。該研究共納入59例患者，在3.7個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)，有51%的患者獲得完全緩解，客觀緩解率達(dá)80%[11]。

在一項(xiàng)多中心劑量探索Ⅰb 期試驗(yàn)NP40126（NCT03467373）中，難治性DLBCL 的患者在聯(lián)用格菲妥單抗和利妥昔單抗的基礎(chǔ)上再聯(lián)合環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松化療（R-CHOP方案），同樣也獲得了較高的反應(yīng)率。該研究共納入56 例患者，其中46 例患者完成了療效評估，結(jié)果顯示，在中位隨訪時(shí)間5.6個(gè)月時(shí)，患者的完全緩解率達(dá)76.1%，客觀緩解率為93.5%[12]。

除上述研究外，現(xiàn)階段已經(jīng)注冊的格菲妥單抗用于復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的臨床試驗(yàn)見表1。

表1 現(xiàn)階段已注冊的格菲妥單抗用于復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的臨床試驗(yàn)

4 安全性

NP30179研究匯總了使用格菲妥單抗的154例復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的患者的安全性數(shù)據(jù)。上述患者的中位治療周期為5個(gè)周期（105 d），且有30%的患者接受了全治療周期（12個(gè)周期，252 d）。結(jié)果顯示，在接受格菲妥單抗治療的患者中，有48%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)生率≥2%的不良反應(yīng)包括3級和4級細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）、新型冠狀病毒感染、膿毒癥、腫瘤復(fù)發(fā)。其中，5%的患者出現(xiàn)了致死性不良反應(yīng)，分別為新型冠狀病毒感染（3.4%）、膿毒癥（1.4%）、譫妄（0.6%）；7%的患者因感染、譫妄、中性粒細(xì)胞減少和嚴(yán)重的CRS導(dǎo)致永久停用格菲妥單抗；19%的患者因中性粒細(xì)胞減少和血小板減少等不良反應(yīng)中斷治療[8]。

該研究統(tǒng)計(jì)顯示，格菲妥單抗常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）包括輕/中度CRS、肌肉骨骼疼痛、皮疹和疲勞。常見的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（發(fā)生率≥20%）有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、磷酸鹽水平降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、尿酸升高、纖維蛋白原降低等；發(fā)生率＜10%的臨床相關(guān)不良反應(yīng)包括輸液相關(guān)反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變、肺炎、精神狀態(tài)改變、嘔吐、腫瘤溶解綜合征、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、上呼吸道感染、敗血癥、帶狀皰疹感染、消化道出血、震顫和脊髓炎等[8]。

輕/中度CRS 包括發(fā)熱（占所有CRS 患者的99%）、心動過速（27%）和低血壓（24%），該不良反應(yīng)的發(fā)生與格菲妥單抗前3 次給藥有關(guān)，一般出現(xiàn)在用藥的前2 個(gè)周期[9]。38%的患者使用格菲妥單抗后會繼發(fā)感染，其中3 級及以上的感染發(fā)生率達(dá)15%，較常見的感染為新型冠狀病毒感染/新型冠狀病毒肺炎（發(fā)生率為9%，其中3級及以上發(fā)生率為6%）和敗血癥（發(fā)生率為4%，均為3級及以上）[7]。NCT03075696研究中，發(fā)生感染相關(guān)死亡7例，分別死于新型冠狀病毒感染/新型冠狀病毒肺炎（5例）和膿毒癥（2例）[9]。

5 藥物相互作用

格菲妥單抗可引起細(xì)胞因子釋放，因而可能會抑制細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）的活性，導(dǎo)致CYP底物暴露增加。因此，當(dāng)格菲妥單抗與某些濃度稍有變化即可引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的CYP底物聯(lián)用時(shí)，臨床應(yīng)密切監(jiān)測這些CYP底物的毒性或血藥濃度[8]。

6 用法用量及特殊人群用藥

格菲妥單抗藥品說明書推薦療程為12個(gè)周期，每個(gè)周期21 d，靜脈輸注。在第1個(gè)周期第1天，應(yīng)靜脈滴注奧妥珠單抗50 mg/h，再以50 mg/h 的速度遞增，最高可至400 mg/h。預(yù)處理完成后，于第1 個(gè)周期第8 天開始按照表2的輸注方案給予格菲妥單抗[8]。

表2 格菲妥單抗的給藥方案

鑒于格菲妥單抗的作用機(jī)制，其可能會對胎兒造成傷害，亦可能會在乳汁中分泌，但目前未見有與該藥相關(guān)的動物生殖和發(fā)育毒性研究，也未見該藥是否存在于人乳中的相關(guān)數(shù)據(jù)。因此，建議臨床應(yīng)關(guān)注該藥對胎兒的潛在影響，同時(shí)建議哺乳期女性在使用本品治療期間和末次使用本品后1個(gè)月內(nèi)禁止母乳喂養(yǎng)[8]。

由于目前暫無兒童用藥數(shù)據(jù)，因此不建議兒童使用本品。65歲及以上老年人用藥的有效性與65歲以下人群無明顯差異，可按推薦劑量用藥[8]。

7 結(jié)語

目前，來自154例復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者使用本品的安全性數(shù)據(jù)提示，格菲妥單抗的常見不良反應(yīng)為輕/中度CRS、肌肉骨骼疼痛、皮疹、疲勞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、磷酸鹽水平降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、尿酸升高和纖維蛋白原降低，臨床使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測上述不良反應(yīng)。值得注意的是，采用奧妥珠單抗預(yù)處理之后，再使用格菲妥單抗劑量遞增的方法，很少患者會因不耐受而停藥。與CAR-T 相比，該藥的CRS 和神經(jīng)毒性發(fā)生率顯著降低[13-14]。但其上市后的有效性和安全性仍有待進(jìn)一步評價(jià)。格菲妥單抗明顯提高了復(fù)發(fā)或難治性DLBCL 患者的完全緩解率和客觀緩解率，臨床有效性得到肯定。

此外，格菲妥單抗作為一種新型雙特異性單克隆抗體，其雙重靶向作用可激活T細(xì)胞釋放腫瘤細(xì)胞殺傷蛋白，并使T 細(xì)胞增殖、靠近B 細(xì)胞，導(dǎo)致癌變B 細(xì)胞快速分解，從而達(dá)到治療DLBCL的目的[15]。因T細(xì)胞耗竭狀態(tài)與格菲妥單抗耐藥具有正相關(guān)性，通過激活相同的作用靶點(diǎn)（如4-1BB）而促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和活化將有望進(jìn)一步提高該藥的臨床療效[16]?；谠撗芯克悸?，格菲妥單抗與4-1BB 配體特異性抗體RO7227166 的聯(lián)合使用為臨床治療難治性B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤提供了新方向，相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究（NCT04077723）正在進(jìn)行中。