國產(chǎn)帕利哌酮緩釋片治療穩(wěn)定期精神分裂癥的療效與安全性

李秀英 ，陳 瑩 ，陳 宏 #（1.山東省戴莊醫(yī)院藥學部，山東 濟寧 7051；.山東省戴莊醫(yī)院精神科，山東濟寧 7051）

精神分裂癥是一種嚴重的慢性遷延性精神障礙，臨床主要表現(xiàn)為陽性癥狀、陰性癥狀和認知障礙等。世界范圍內精神分裂癥的終生患病率為0.30%～0.66%[1]，在我國約為781/10萬[2]，其高致殘率、高復發(fā)率使得該病成為全球疾病負擔較重的精神疾病之一。藥物治療是精神分裂癥的首選治療方案，患者多需長期服藥治療，因此患者服藥依從性成為精神分裂癥治療有效和預防復發(fā)的決定性因素[3]。藥物療效、安全性、價格等都是患者服藥依從性的重要影響因素[4]。帕利哌酮是美國強生公司研發(fā)的第二代抗精神病藥物，于2006年12月在美國獲批上市。2008年9月，強生公司旗下西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的帕利哌酮緩釋片在我國上市[5]。2021年，由江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司首仿的帕利哌酮緩釋片被批準用于臨床，其價格較原研藥低廉。但國產(chǎn)與原研帕利哌酮緩釋片在臨床療效和安全性方面是否存在差異尚未可知。本文旨在探討國產(chǎn)帕利哌酮緩釋片替代原研藥治療穩(wěn)定期精神分裂癥的療效和安全性，旨在為精神分裂癥的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與退出標準

1.1.1 納入標準

本研究納入標準包括：（1）符合《國際疾病與相關健康問題統(tǒng)計分類第10版》精神分裂癥診斷標準；（2）年齡18～60歲；（3）入組前單一使用原研帕利哌酮緩釋片（商品名為芮達，規(guī)格為3 mg/片或6 mg/片，西安楊森制藥有限公司，注冊證號為HJ20160552），每日1 次，口服治療2個月及以上，近1個月未調整藥物劑量，病情基本穩(wěn)定；（4）陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分≤70 分；（5）患者本人及法定監(jiān)護人對本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究方案和知情同意書獲得山東省戴莊醫(yī)院倫理委員會審核批準（倫理號：2021-倫理-31-01）。

1.1.2 排除標準

本研究排除標準包括：（1）伴有嚴重軀體疾病或精神活性物質濫用者；（2）對利培酮或帕利哌酮過敏者；（3）妊娠、哺乳期或近期有懷孕意愿的女性；（4）存在嚴重自傷、自殺風險的患者。

1.1.3 退出標準

本研究退出標準包括：（1）違反本研究方案者；（2）出現(xiàn)嚴重不良反應者；（3）連續(xù)中斷3 d未服藥者；（4）失訪者。

1.2 研究對象

本研究為開放性臨床研究設計，收集2021年6月至2022年6月于山東省戴莊醫(yī)院門診就診或住院的患者且符合上述標準的患者65例，按照隨機數(shù)字表法分成國產(chǎn)組（33 例）和原研組（32 例）。國產(chǎn)組男性患者18 例，女性患者15 例；門診患者20 例，住院患者13 例；年齡（34.58±5.76）歲；病程（1.86±0.96）年；受教育年限（12.37±3.58）年；入組時原研帕利哌酮緩釋片的日劑量為（6.58±2.34）mg。原研組男性患者16例，女性患者16例；門診患者20 例，住院患者12 例；年齡（33.39±4.97）歲；病程（1.73±0.94）年；受教育年限（11.86±3.39）年；入組時原研帕利哌酮緩釋片的日劑量為（6.79±2.46）mg。兩組患者的性別、年齡、病程、受教育年限和入組時原研帕利哌酮緩釋片的日劑量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

入組后，國產(chǎn)組患者換用相同劑量的國產(chǎn)帕利哌酮緩釋片（商品名為艾蘭達，規(guī)格為3 mg/片或6 mg/片，江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批準文號為H20203266）繼續(xù)治療2個月，原研組患者繼續(xù)按原劑量使用原研帕利哌酮緩釋片治療2 個月，兩組患者均為每日1 次口服用藥。

1.4 療效和不良反應評價

所有患者均在入組時和入組治療1 周末、1 個月末和2 個月末（治療結束）進行PANSS 評分，以判定療效；同時進行治療伴發(fā)癥狀量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評分，以評定不良反應，并計算治療結束時兩組患者的不良反應發(fā)生率。

1.5 檢查指標

所有患者均在入組時和入組治療1 周末、1 個月末和2個月末早晨7：00空腹抽取肘靜脈血，檢測入組時和治療結束時的空腹血糖、血脂指標[甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、極低密度脂蛋白（verylow-density lipoprotein，VLDL）]、血清泌乳素水平，并行心電圖檢查，以及檢測入組時和入組治療1周末、1個月末和2個月末的帕利哌酮血藥濃度，計算帕利哌酮血藥濃度（ng/mL）與劑量（mg/d）的比值（C/D值）。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者退出情況

研究期間，國產(chǎn)組有1例門診患者自行停藥，1例門診患者失訪，共31 例患者完成試驗；原研組有2 例門診患者自行停藥，共30例患者完成試驗。

2.2 兩組患者PANSS評分比較

兩組患者在入組時及入組治療1周末、1個月末和2個月末的PANSS 評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而各組患者入組治療1 個月末和2 個月末的PANSS 評分與同組入組時比較均顯著降低（P＜0.01）。結果見表1。

表1 兩組患者PANSS評分比較（±s，分）

表1 兩組患者PANSS評分比較（±s，分）

a：與同組入組時比較，P＜0.01。

組別國產(chǎn)組原研組入組治療2個月末54.26±2.31a 54.57±2.47a-0.504 0.616 n 31 30 t P入組時62.45±3.42 63.10±3.21-0.763 0.449入組治療1周末61.38±3.26 61.96±2.44-0.783 0.437入組治療1個月末57.55±2.98a 57.57±2.81a-0.025 0.980

2.3 兩組患者TESS評分和不良反應比較

兩組患者入組治療前后均未出現(xiàn)腎功能異常，其在入組時及入組治療1 周末、1 個月末和2 個月末的TESS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；各組患者在入組治療1 周末、1 個月末和2 個月末的TESS 評分與同組入組時比較，差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表2。

表2 兩組患者TESS評分比較（±s，分）

表2 兩組患者TESS評分比較（±s，分）

組別國產(chǎn)組原研組n 31 30 t P入組時6.13±3.27 6.17±3.24-0.045 0.964入組治療1周末5.90±3.13 6.13±2.98-0.294 0.770入組治療1個月末5.94±2.95 5.80±2.87 0.182 0.857入組治療2個月末5.77±2.86 5.73±2.80 0.056 0.955

治療結束時，國產(chǎn)組患者的不良反應發(fā)生率為25.81%（8/31），其中月經(jīng)紊亂3 例，泌乳2 例，嗜睡2 例，頭疼頭暈、靜坐不能、竇性心動過速各1例（部分患者可能同時出現(xiàn)2種不良反應）；原研組患者的不良反應發(fā)生率為30.00%（9/30），其中月經(jīng)紊亂2例，泌乳3例，嗜睡2例，頭疼頭暈、竇性心動過速、口干便秘各1例（部分患者可能同時出現(xiàn)2種不良反應）。兩組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.13，P＞0.05）。

2.4 兩組患者空腹血糖、血脂指標、血清泌乳素水平和心電圖比較

兩組患者在入組時及治療結束時的空腹血糖、血脂指標及血清泌乳素水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；各組患者治療結束時的空腹血糖、血脂指標及血清泌乳素水平與同組入組時比較，差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表3。兩組患者在入組時和治療結束時的心電圖均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

表3 兩組患者空腹血糖、血脂指標及血清泌乳素水平比較（±s）

表3 兩組患者空腹血糖、血脂指標及血清泌乳素水平比較（±s）

項目空腹血糖/（mmol/L）t P TG/（mmol/L）TC/（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL/（mmol/L）VLDL/（mmol/L）血清泌乳素/（μIU/mL）檢測時間入組時治療結束時入組時治療結束時入組時治療結束時入組時治療結束時入組時治療結束時入組時治療結束時入組時治療結束時國產(chǎn)組（n＝31）4.95±0.52 5.09±0.47 1.55±0.63 1.63±0.58 3.99±0.79 4.15±0.64 2.68±0.45 2.75±0.37 1.39±0.24 1.37±0.17 0.75±0.47 0.79±0.37 1 425.18±530.44 1 480.54±473.78原研組（n＝30）4.82±0.57 4.99±0.49 1.59±0.64 1.62±0.51 4.22±0.73 4.33±0.59 2.64±0.40 2.74±0.32 1.44±0.24 1.42±0.20 0.82±0.43 0.84±0.36 1 434.71±523.91 1 491.05±453.41 0.906 0.917-0.239 0.017-1.181-1.149 0.430 0.167-0.718-0.910-0.569-0.534-0.071-0.088 0.369 0.407 0.812 0.986 0.242 0.255 0.669 0.868 0.476 0.367 0.572 0.596 0.944 0.930

2.5 兩組患者C/D值比較

兩組患者在入組時及入組治療1周末、1個月末和2個月末的C/D值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；各組患者入組治療1周末、1個月末和2個月末的C/D值與同組入組時比較，差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表4。

表4 兩組患者C/D值比較[±s，ng·d/（mg·mL）]

表4 兩組患者C/D值比較[±s，ng·d/（mg·mL）]

組別國產(chǎn)組原研組n 31 30 t P入組時5.37±1.26 5.44±2.41-0.137 0.892入組治療1周末5.48±0.97 5.50±2.07-0.039 0.969入組治療1個月末5.48±0.92 5.49±1.96-0.039 0.969入組治療2個月末5.51±0.98 5.45±1.79 0.158 0.875

3 討論

帕利哌酮緩釋片是一種新型非典型抗精神病藥物，采用滲透性控釋口服給藥技術，可實現(xiàn)藥物在腸道內的穩(wěn)定、持久釋放，同時可維持平穩(wěn)的血藥濃度并減少相關不良反應的發(fā)生，且該藥每天只需服用1 次，用藥方便，提高了患者的依從性[6]。帕利哌酮緩釋片的主要成分是利培酮的活性代謝產(chǎn)物--9-羥利培酮，對多巴胺D2受體和5-羥色胺2A 受體有較強的阻斷作用，可治療精神分裂癥患者的陽性癥狀，同時改善其認知和情感障礙[7]，已被證實對精神分裂癥急性期和維持期均有較好療效[8]；此外，因具有起效迅速、藥物持續(xù)釋放和安全性優(yōu)良等特點，帕利哌酮成為了首個被美國FDA批準用于精神分裂癥治療的藥物。有研究將精神分裂癥患者使用的利培酮、奧氮平替換為帕利哌酮后發(fā)現(xiàn)，患者的認知和社會功能均得到不同程度的改善[9-10]。

本研究將連續(xù)使用（≥2個月）原研帕利哌酮緩釋片治療的穩(wěn)定期精神分裂癥患者分成兩組，一組繼續(xù)使用原研藥原劑量治療2個月，另一組換用國產(chǎn)藥品同劑量繼續(xù)治療2個月，比較兩者的臨床療效和安全性。結果發(fā)現(xiàn)，兩組患者在入組時及入組治療1周末、1個月末和2個月末的PANSS評分，以及在入組時和入組治療結束時的空腹血糖、血脂指標、血清泌乳素水平比較差異均無統(tǒng)計學意義，且各組患者在入組治療1 個月末和2 個月末的PANSS 評分均顯著低于同組入組時。這說明國產(chǎn)帕利哌酮緩釋片與原研藥治療穩(wěn)定期精神分裂癥患者的臨床療效相當。

本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者入組時及入組治療各時間點的C/D值比較差異均無統(tǒng)計學意義。這提示患者換藥后的血藥濃度未發(fā)生明顯波動。治療結束時，國產(chǎn)組和原研組患者的C/D值分別為（5.51±0.98）和（5.45±1.79）ng·d/（mg·mL），均高于國內報道的（2.76±1.13）ng·d/（mg·mL）[11]，這可能與選擇的治療時期不同有關；但本研究所得平均C/D值仍在2017年神經(jīng)精神藥理學與藥物精神病學協(xié)會相關指南推薦的參考值范圍[2.06～5.90 ng·d/（mg·mL）]內[12]。

在安全性方面，兩組患者入組時及入組治療1周末、1 個月末和2 個月末的TESS 評分比較差異均無統(tǒng)計學意義，且心電圖均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，提示國產(chǎn)帕利哌酮緩釋片與原研藥的安全性相當。有研究證實，患者在接受帕利哌酮治療初期可能存在困倦乏力、頭昏頭痛、視物模糊、口干便秘、鼻塞、心動過速等常見不良反應，但一般程度較輕，多在規(guī)律服藥2～4周后耐受、緩解，而長期應用帕利哌酮觀察到的主要不良反應是錐體外系反應（包括急性肌張力障礙、靜坐不能、類帕金森綜合征、遲發(fā)性運動障礙）、體重增加及血清泌乳素增加[13]。本研究結果顯示，在入組治療期間國產(chǎn)組和原研組均有患者出現(xiàn)頭疼頭暈、口干便秘或心動過速的不良反應，但發(fā)生率較低，原因可能是不同患者對藥物不良反應的耐受性不同。本研究中發(fā)生靜坐不能例數(shù)較少，可能與樣本量小或觀察周期短有關。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者入組時及治療結束時的血清泌乳素均明顯高于正常值（59～619 μIU/mL）。血清泌乳素水平升高的可能與其能阻斷多巴胺D2受體活性有關，且帕利哌酮可直接作用于結節(jié)-漏斗部位，這可能也是患者血清泌乳素水平升高的原因之一[6]。因此，臨床應用帕利哌酮時監(jiān)測患者血清泌乳素水平是很有必要的。

綜上所述，國產(chǎn)帕利哌酮緩釋片可直接替代原研藥治療穩(wěn)定期的精神分裂癥，二者的臨床療效和安全性相當。但因本研究樣本量有限，故所得結論有待多中心、大樣本研究予以驗證。另外，本研究的觀察時間較短，缺乏長期隨訪，后續(xù)可進一步延長研究周期，開展不同性別的分層研究，以及針對急性期患者的對照研究，為臨床精神分裂癥的治療提供更多的參考依據(jù)。