不同腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑用于重癥急性胰腺炎的療效及胃腸道耐受性研究Δ

陳 旭 ，鄧 毅 ，李 強(qiáng) ，吳 迪 （.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院/成都市婦女兒童中心醫(yī)院藥學(xué)部，成都 673；.江蘇省人民醫(yī)院胰腺中心，南京 009；3.江蘇省人民醫(yī)院藥學(xué)部，南京 009）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是多種病因?qū)е乱让府惓＜せ睿鴮?duì)胰腺組織自身及周?chē)鞴佼a(chǎn)生消化作用，并伴有持續(xù)器官功能衰竭的急腹癥[1]。SAP的典型癥狀為急性發(fā)作的持續(xù)性上腹部劇烈疼痛，并伴有腹脹、惡心、嘔吐，具有病死率高、預(yù)后不良、并發(fā)癥多的特點(diǎn)，病死率高達(dá)13%～35%[2]。由于SAP患者機(jī)體長(zhǎng)期處于高分解代謝狀態(tài)，使得其胃腸吸收功能受到影響，所吸收的營(yíng)養(yǎng)無(wú)法滿(mǎn)足機(jī)體需求，患者極易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良和胃腸功能受損。對(duì)SAP 患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療不僅可為機(jī)體提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還能維持其腸道功能，保護(hù)腸黏膜屏障，減輕疾病對(duì)胃腸道的損害[3]。有研究表明，營(yíng)養(yǎng)支持治療是降低SAP 病死率的有效治療手段之一[4]。國(guó)內(nèi)外指南均推薦，無(wú)特殊情況下，臨床應(yīng)盡早對(duì)SAP 患者進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（enteral nutrition，EN）支持治療[1-4]。然而，EN 制劑的選擇存在一定爭(zhēng)議[5]。要素型EN 制劑中，短肽類(lèi)EN 制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“SP”）在臨床較為常用，但其滲透壓較高，易導(dǎo)致高滲性腹瀉的發(fā)生。整蛋白型EN制劑分為含有或不含有膳食纖維的EN 制劑，對(duì)于SAP 患者，關(guān)于是否使用膳食纖維，學(xué)者也有不同觀(guān)點(diǎn)：有學(xué)者認(rèn)為膳食纖維有利于腸道蠕動(dòng)，可改善SAP 患者的腸道功能，而另有學(xué)者認(rèn)為膳食纖維在酵解過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生氣體，可加重SAP患者的腹脹癥狀[6]。研究指出，選擇適宜的EN制劑有助于改善患者的營(yíng)養(yǎng)水平，提高療效，降低并發(fā)癥的發(fā)生率[7]。為此，本研究比較了SP、含膳食纖維的整蛋白EN制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“TPF-DM”）和不含膳食纖維的整蛋白EN 制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“TP-MCT”）對(duì)SAP 患者療效、胃腸道耐受性和預(yù)后的影響，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性收集2022年1月1日-2023年6月30日于江蘇省人民醫(yī)院胰腺中心住院治療的SAP 患者的臨床資料。按EN 制劑種類(lèi)的不同分為SP 組、TP-MCT 組和TPF-DM組。本研究方案經(jīng)江蘇省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫審號(hào)為2023-SR-281。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）診斷為急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP），具體標(biāo)準(zhǔn)為--上腹部持續(xù)疼痛，血清淀粉酶和或脂肪酶濃度高于正常值上限3倍，腹部影像學(xué)檢查符合AP影像學(xué)改變；符合上述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2 項(xiàng)即可診斷為AP。（2）嚴(yán)重程度分級(jí)按修訂版Atlanta分級(jí)--AP伴有持續(xù)（＞48 h）的器官功能障礙，可診斷為SAP[1]。（3）年齡18～90 歲。（4）營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）評(píng)分≥3分；（5）連續(xù)使用EN制劑≥7 d。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）有明確的EN 制劑禁忌者；（2）嚴(yán)重并發(fā)癥（如休克、昏迷、意識(shí)不清）者；（3）未成年者、妊娠期婦女、臨終患者；（4）數(shù)據(jù)缺失者。

本研究的數(shù)據(jù)采集終止標(biāo)準(zhǔn)為：（1）突發(fā)病情變化而中斷營(yíng)養(yǎng)支持治療者；（2）恢復(fù)經(jīng)口飲食或口服其他營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑者；（3）轉(zhuǎn)院、轉(zhuǎn)科或出院者。

1.3 研究方法

3組患者均給予常規(guī)液體治療和鎮(zhèn)痛、抗感染、維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療，SP 組、TP-MCT 組、TPF-DM組患者分別接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（SP）、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（TP-MCT）、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（TPF-DM）支持治療。所有患者的EN 能量目標(biāo)量均為25～30 kcal/kg（1 kcal＝4.19 kJ）[4]，均參照《腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)臨床藥學(xué)共識(shí)（2017）》以鼻飼連續(xù)24 h 泵注：開(kāi)始的第1～3 天以低劑量、低泵注速度給藥（第1 天用量為目標(biāo)量的1/4，患者腸道逐步適應(yīng)后，第2天用量增加至目標(biāo)量的1/2，第3～4天增加至目標(biāo)量）；若患者耐受，可再逐漸增加劑量和泵注速度；若患者不耐受，則降低泵注速度或停止泵注。臨床藥師對(duì)患者治療全程進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)動(dòng)態(tài)評(píng)估，并協(xié)助醫(yī)師根據(jù)患者病情變化和營(yíng)養(yǎng)評(píng)估結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥劑量。當(dāng)患者恢復(fù)經(jīng)口飲食時(shí)，停用EN制劑。

本研究所用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（SP）（國(guó)藥準(zhǔn)字H20010285，規(guī)格500 mL）、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（TP-MCT）（國(guó)藥準(zhǔn)字H20093283，規(guī)格1 kcal/mL）、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（TPF-DM）（國(guó)藥準(zhǔn)字H20103536，規(guī)格0.75 kcal/mL）均購(gòu)自紐迪希亞制藥（無(wú)錫）有限公司。

1.4 考察指標(biāo)

收集3 組患者用藥前和用藥7 d 后的血液營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)[白蛋白（albumin，ALB）、總蛋白（total protein，TP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、球蛋白（globulin，GLB）]和炎癥指標(biāo)[白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（percentage of neutrophils，N%）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）]，并匯總其臨床結(jié)局指標(biāo)[入住重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）時(shí)間、住院時(shí)長(zhǎng)、恢復(fù)經(jīng)口飲食時(shí)長(zhǎng)、病情未好轉(zhuǎn)率、死亡率]和胃腸道耐受性（以患者用藥后的胃腸道不良反應(yīng)為指標(biāo)評(píng)價(jià)EN制劑的耐受性）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料的多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料則采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組患者的一般資料

本研究共納入118 例患者，其中SP 組41 例、TPMCT組40例、TPF-DM組37例。3組患者的性別、年齡、體重、體重指數(shù)（body mass index，BMI）等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 3組患者用藥前后血液營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較

用藥前，3組患者的血液營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥后，3組患者的ALB、TP水平均顯著高于同組用藥前（P＜0.05）；3 組患者用藥后ALB、TP 水平比較以及3 組用藥前后Hb、GLB 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 3組患者用藥前后血液營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（±s，g/L）

表2 3組患者用藥前后血液營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（±s，g/L）

a：與同組用藥前比較，P＜0.05。

組別SP組TP-MCT組TPF-DM組n ALB TP Hb GLB用藥后30.60±7.35 34.84±7.16 31.34±9.29 41 40 37用藥前32.80±3.88 32.53±4.18 32.67±5.23用藥后36.82±4.55a 36.16±4.66a 35.61±3.98a用藥前61.95±9.04 61.65±8.17 60.08±6.96用藥后68.10±9.30a 69.08±8.86a 65.85±8.49a用藥前92.93±20.28 99.20±16.11 100.92±18.38用藥后96.10±15.30 96.00±19.14 97.81±15.20用藥前27.65±6.30 30.42±9.55 27.41±7.79

2.3 3組患者用藥前后炎癥指標(biāo)比較

用藥前，3組患者的炎癥指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥后，3 組患者的CRP 水平和N%、TP-MCT 組患者的PCT 水平以及SP 組患者的IL-6 水平均顯著低于同組用藥前（P＜0.05）。用藥后，TP-MCT組患者的PCT水平顯著低于同期SP組和TPF-DM組（P＜0.05）；SP 組患者的IL-6 水平顯著低于同期TP-MCT 組和TPF-DM 組（P＜0.05）。用藥后，3 組患者的CRP 水平、N%以及用藥前后的WBC 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 3組患者用藥前后炎癥指標(biāo)比較（±s）

表3 3組患者用藥前后炎癥指標(biāo)比較（±s）

a：與同組用藥前比較，P＜0.05；b：與TP-MCT組比較，P＜0.05；c：與SP組比較，P＜0.05。

組別SP組TP-MCT組TPF-DM組n PCT/（ng/L）用藥前1.18±1.14 1.26±0.96 1.34±1.12用藥后0.30±0.74a 1.00±0.07c 0.99±0.60c用藥后0.84±0.35b 0.54±0.43a 0.90±0.53b CRP/（mg/L）用藥前81.89±51.06 71.39±43.30 79.67±46.01用藥后26.90±19.21a 33.73±25.74a 30.55±23.94a N%用藥前80.98±8.51 77.13±14.89 78.01±12.93用藥后72.20±12.66a 70.56±11.26a 69.13±13.78a WBC/（×109 L-1）用藥前11.82±9.30 9.93±4.17 11.25±9.61用藥后12.05±13.22 8.23±4.07 10.16±13.67 41 40 37 IL-6/（ng/mL）用藥前1.30±1.47 1.24±2.24 1.05±0.93

2.4 3組患者的臨床結(jié)局指標(biāo)比較

3組患者的住院時(shí)長(zhǎng)、入住ICU時(shí)長(zhǎng)、恢復(fù)經(jīng)口飲食時(shí)長(zhǎng)、病情未好轉(zhuǎn)率和病死率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 3組患者的臨床結(jié)局指標(biāo)比較

2.5 3組患者的胃腸道耐受性比較

本研究以患者用藥后的胃腸道不良反應(yīng)為指標(biāo)評(píng)價(jià)EN 制劑的耐受性。EN 相關(guān)的主要不良反應(yīng)為胃腸道不適，其中腹瀉發(fā)生率最高，為17.80%。TP-MCT 組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率最低（32.50%），且顯著低于SP 組（46.34%）和TPF-DM 組（48.65%）（P＜0.05）；而SP組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率與TPF-DM組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表5。所有發(fā)生不良反應(yīng)的患者均經(jīng)積極處理后好轉(zhuǎn)。

表5 3組患者的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

SAP患者的機(jī)體常處于高分解代謝狀態(tài)，由于蛋白分解、糖原異生和脂肪動(dòng)員能力增強(qiáng)，使患者發(fā)生代謝紊亂、低蛋白血癥和負(fù)氮平衡，從而導(dǎo)致嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良。因此，提高患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)SAP的治療和預(yù)后具有重要意義。有研究表明，EN 為SAP 患者提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)，還能維持腸道功能，修復(fù)腸黏膜屏障，降低炎癥反應(yīng)，減少內(nèi)毒素和細(xì)菌易位的發(fā)生，與腸外營(yíng)養(yǎng)相比，能顯著降低患者感染率、多器官功能衰竭發(fā)生率和死亡率，縮短住院時(shí)間[8]。

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（SP）屬于要素型EN 制劑，因無(wú)需經(jīng)過(guò)復(fù)雜的消化分解即可吸收，適用于胃腸功能較差的患者[9]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（TPF-DM）、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（TP-MCT）均為非要素型EN 制劑，其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整，但對(duì)患者消化吸收功能的要求較高。其中，前者所含碳水化合物為木薯淀粉和果糖，能降低患者空腹血糖和餐后血糖水平，增加周?chē)M織胰島素的敏感性，減少患者葡萄糖負(fù)荷，故常用于糖尿病患者和糖耐量異常人群[7]；后者則富含有利于脂肪代謝吸收的中鏈脂肪酸，適用于脂肪吸收不良、代謝紊亂及肝功能異?；颊遊10]。

本研究結(jié)果顯示，用藥后3 組患者的ALB 和TP 均顯著高于同組用藥前，3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明3種EN制劑均能改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，但不同種類(lèi)的EN制劑對(duì)SAP 患者的營(yíng)養(yǎng)改善無(wú)明顯差異。用藥后3 組患者的CRP 水平和N%、TP-MCT 組患者的PCT 水平、SP 組患者的IL-6 水平均顯著低于同組用藥前，表明SP和TP-MCT 較TPF-DM 更有利于降低患者的炎癥水平。SAP患者常伴有微循環(huán)障礙和腸道灌流不足的情況，這會(huì)導(dǎo)致患者腸細(xì)胞損傷，消化吸收功能有一定程度減弱。SP不需要經(jīng)過(guò)胰酶消化可直接被吸收利用，因而能減少對(duì)胰腺的刺激，減少炎癥的發(fā)生。Tiengou等[11]的研究結(jié)果顯示，SAP 患者使用要素型EN 制劑時(shí)炎癥水平更低。TP-MCT 和TPF-DM 均為非要素型整蛋白EN 制劑，但TP-MCT 的抗炎作用比TPF-DM 更強(qiáng)，可能是由于TP-MCT中脂肪的主要來(lái)源為中鏈脂肪酸，而中鏈脂肪酸能夠抵抗過(guò)氧化物反應(yīng)，從而降低患者炎癥水平。此外，TP-MCT 中支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比例更高，支鏈脂肪酸可通過(guò)抑制脂多糖細(xì)胞膜表面Toll 樣受體4，阻礙脂多糖激活核因子κB 炎癥通道，從而抑制炎癥因子的表達(dá)，降低炎癥水平[12]。

在臨床實(shí)踐中，EN 制劑常因胃腸道不耐受而中斷使用。由于胃腸道不耐受的臨床癥狀并無(wú)顯著特異性，故尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)方法[13]。本研究基于SCCM/ASPEN營(yíng)養(yǎng)指南和國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)[14-15]，以患者用藥后的胃腸道不良反應(yīng)為指標(biāo)評(píng)價(jià)EN制劑的耐受性，結(jié)果顯示，患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率為42.37%，其中腹瀉的發(fā)生率最高（17.80%），但TP-MCT 組患者的腹瀉發(fā)生率較低（10.00%）。TP-MCT 組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于SP組和TPF-DM組，與Simo等[16]的研究結(jié)果相似。SAP 患者在使用EN 制劑后發(fā)生腹瀉的可能誘因較多，就制劑本身而言，其高滲透壓可導(dǎo)致腸腔內(nèi)滲透壓升高，阻礙水、電解質(zhì)吸收，從而引起腹瀉[17]。本研究中，雖TPF-DM 的滲透壓較低，但較TP-MCT 更易引起腹瀉，這可能與臨床使用時(shí)常增加泵注速度和用量以滿(mǎn)足能量供給，從而致腹瀉發(fā)生有關(guān)。此外，EN制劑中的脂肪成分也是誘發(fā)腹瀉的另一原因，TP-MCT、TPF-DM、SP 中脂肪含量分別為30.0%、38.3%、9.8%，高脂肪含量的EN制劑更易引發(fā)腹瀉[18]。雖有研究表明膳食纖維可顯著改善胃腸功能，并可治療EN相關(guān)性腹瀉[19]，但含膳食纖維的EN 制劑在酵解過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生二氧化碳、氫氣以及硫化氫等氣體，可加重SAP患者的腹脹癥狀[6]，因此含纖維素的EN 制劑可能不利于SAP 的治療。此外，喂養(yǎng)方式、速度、用量等因素也可引起胃腸道不耐受[15]。

綜上所述，不同EN 制劑均能不同程度地改善SAP患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)并降低炎癥反應(yīng)，其中腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（SP）和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（TP-MCT）的療效較顯著，且后者的胃腸道耐受性較好。臨床使用EN 制劑時(shí)，應(yīng)為患者制定個(gè)體化用藥方案，并根據(jù)病情變化進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥方案的動(dòng)態(tài)調(diào)整。